Болест на Алцхаймер

Деменцията е общ термин, който се отнася до намаляване на когнитивните способности, достатъчно тежки, за да увредят ежедневните дейности. Болестта на Алцхаймер е най-разпространеният тип деменция, засягаща най-малко две трети от случаите на деменция при възрастните хора.

Болестта на Алцхаймер е невродегенеративно състояние, което причинява постепенно намаляване на поведенческите и когнитивните способности като памет, разбиране, език, внимание, разсъждения и преценка. В САЩ това е шестата водеща причина за смъртност. Ранното начало е рядко и се среща при по-малко от 10% от пациентите с болестта на Алцхаймер. Няма лечение за болестта на Алцхаймер, въпреки че има налични лечения, които могат да облекчат специфичните симптоми.

Симптомите на болестта на Алцхаймер варират в зависимост от стадия на заболяването. В зависимост от тежестта на когнитивното увреждане, болестта на Алцхаймер се категоризира като предклинична или пресимптоматична, лека или деменция. 

Увреждането на изпълнителното функциониране може да варира от незначително до тежко в ранните етапи. След това има езиков проблем и загуба на визуопространствени способности. Апатията, социалната изолация, дезинхибирането, възбудата, психозата и скитането са преобладаващи невропсихиатрични симптоми в средните до късните фази. 

Болестта на Алцхаймер е заболяване, което винаги прогресира. Човек, диагностициран с болестта на Алцхаймер на 65-годишна възраст, има средна продължителност на живота от 4 до 8 години. Болестта на Алцхаймер може да засегне хората в продължение на 20 години след появата на първите симптоми. При болестта на Алцхаймер пневмонията е най-разпространената причина за смъртност.

Болест на Алцхаймер Епидемиология

Болестта на Алцхаймер може да бъде разделена на фамилен тип и спорадичен тип и ранно начало (преди 65-годишна възраст) и късно начало (след 65-годишна възраст). 6-месечното разпространение на болестта на Алцхаймер в общата популация се оценява на 5,5 % до 9 %.  

В Съединените щати около 4,5 милиона души на възраст 65 и повече години имат клинична болест на Алцхаймер. След 65-годишна възраст честотата се удвоява на всеки 5 години. Специфичната за възрастта заболеваемост нараства значително от по-малко от 1% годишно преди 65-годишна възраст до 6% годишно след навършване на 85-годишна възраст. Процентът на разпространение се увеличава от 10% на 65-годишна възраст до 40% след 85-годишна възраст. Жените имат малко по-голяма честота на болестта на Алцхаймер, значително над 85-годишна възраст.

Болест на Алцхаймер Патофизиология

Натрупването на анормални невритни плаки и неврофибриларни заплитания е отличителен белег на болестта на Алцхаймер.

Плаките са малки лезии с ядро от извънклетъчен амилоид бета-пептид, заобиколен от по-големи аксонални терминали, които са сферични. Трансмембранен протеин, известен като амилоиден прекурсорен протеин, е източник на бета-амилоиден пептид (APP). Протеазите, известни като алфа, бета и гама-секретаза, разграждат бета-амилоидния пептид от протеина APP. 

APP обикновено се разцепва от алфа-секретаза или бета-секретаза и получените малки фрагменти не са вредни за невроните. Въпреки това, разцепването от бета-секретаза, последвано от гама-секретаза, произвежда 42 аминокиселинни пептиди (бета-амилоид 42). Агрегацията на амилоид, причинена от повишаване на нивата на бета-амилоид 42, насърчава увреждането на невроните. Бета-амилоид 42 подобрява производството на фибриларен амилоиден протеин при нормална разбивка на APP. Генът APP се намира в хромозома 21, която е свързана с болестта на Алцхаймер в семействата.

При болестта на Алцхаймер амилоидът се отлага около менингеалните и мозъчните артерии, както и сивото вещество. Мултифокалните отлагания на сиво вещество се консолидират, за да произведат милиарни структури, известни като плаки. Въпреки това, сканирането на мозъка разкри амилоидни плаки при някои хора без деменция, докато мозъчните сканирания не разкриха плаки при други с деменция.

Тау протеинът образува фибриларни интрацитоплазмени агрегати в невроните, наречени неврофибриларни заплитания. Основната работа на тау протеина е да поддържа стабилни аксоналните микротубули. Микротубулите са жизненоважни за вътреклетъчния транспорт и се движат по невронните аксони. Тау протеинът е отговорен за поддържането на микротубулите заедно. Хиперфосфорилирането на тау се случва при болестта на Алцхаймер поради извънклетъчно натрупване на бета-амилоид, което води до развитие на тау агрегат.

Тау агрегатите генерират неврофибриларни заплитания, които са усукани сдвоени спирални нишки. Те започват в хипокампуса и се разпространяват в останалата част от мозъчната кора. Заплитанията имат по-жизненоважна връзка с болестта на Алцхаймер, отколкото плаките.

Грануловакуоларната дегенерация на хипокампалните пирамидални клетки е друга характеристика на болестта на Алцхаймер. Ролята на съдовия принос в невродегенеративния процес на болестта на Алцхаймер не е напълно изяснена. Субкортикалните инфаркти повишават шанса за деменция четирикратно. Мозъчно-съдовата болест също преувеличава тежестта на деменцията и скоростта, с която тя прогресира.

Болестта на Алцхаймер Причини

Както генетичните, така и екологичните рискови фактори влияят върху болестта на Алцхаймер. Най-критичният рисков фактор е възрастта; на 65, вероятността за развитие на болестта на Алцхаймер е приблизително 3%, нараствайки до повече от 30% от 85. Появата при хора под 65-годишна възраст е по-малко известна, въпреки че оценките предполагат, че тази възрастова група представлява около 3% от всички случаи. Въпреки че общият брой нараства със застаряването на населението, специфичната за възрастта заболеваемост намалява в някои страни.

Болестта на Алцхаймер се категоризира въз основа на това кога се проявява и дали е наследствена. Болестта на Алцхаймер с ранно начало се появява преди 65-годишна възраст, но болестта на Алцхаймер с късно начало представлява повече от 95% и изглежда след 65-годишна възраст. Менделовото (обикновено доминиращо) наследяване характеризира фамилната болест на Алцхаймер, докато спорадичната болест на Алцхаймер няма проста фамилна връзка. Поради генетични мутации, почти всички случаи на ранно начало на болестта на Алцхаймер са фамилни, докато по-голямата част от болестта на Алцхаймер с късно начало се дължи на спорадични причини. 

До 80% от хората със синдром на Даун развиват деменция до 65-годишна възраст. Синдромът на Даун се причинява от тризомия на хромозома 21, която съдържа гена APP, и наличието на три копия на този ген е достатъчно, за да повиши нивата на А. Въпреки това, по-големият шанс за получаване на състоянието може да бъде свързан отчасти с трипликацията на други гени на хромозома 21.

Спорадичната болест на Алцхаймер често се причинява от комбинация от генетични и екологични рискови фактори, най-разпространените от които са церебрална хипоперфузия и възпаление. Травмата, сепсисът и възпалението, свързано с инфекцията, са свързани както с краткосрочно, така и с дългосрочно когнитивно увреждане. Травматичните мозъчни увреждания и костните фрактури при възрастните хора са свързани с повишен риск от деменция. 

Съдовите заболявания и деменцията имат близки отношения. Сърдечно-съдовите заболявания, като хипертония и инфаркт, и мозъчно-съдовата болест, като исхемия, са свързани с повишен риск от болестта на Алцхаймер. Лошата диета, затлъстяването, високият холестерол и заседналият начин на живот са рискови фактори за развитие на съдови заболявания и деменция. Лошата диета и високите нива на холестерол могат да причинят метаболитни нарушения както системно, така и в мозъка, както и промени в нивата на кислорода. Освен това, диабет тип 2 почти удвоява честотата на деменция. 

Болест на Алцхаймер Генетична

Болестта на Алцхаймер е автозомно доминантно състояние с почти пълна пенетрация. Мутациите в три гена са свързани с автозомно-доминантния тип на заболяването: AAP генът на хромозома 21, Presenilin 1 (PSEN1) на хромозома 14 и Presenilin 2 (PSEN2) на хромозома 1. Повишеното производство и агрегация на бета-амилоидния пептид може да е резултат от APP мутации. PSEN1 и PSEN2 мутациите причиняват натрупване на бета-амилоиди чрез намеса в обработката на гама-секретазата. По-голямата част от ранната болест на Алцхаймер се причинява от мутации в тези три гена, които представляват около 5% до 10% от всички случаи.

Клинични прояви на болестта на Алцхаймер

Първоначалните симптоми често се приписват погрешно на възрастта или стреса. Обширните невропсихологични тестове могат да идентифицират скромни когнитивни увреждания до осем години преди човек да отговаря на клиничните критерии за диагностициране на болестта на Алцхаймер. Тези ранни признаци могат да повлияят дори на най-сложните ежедневни задачи. Най-очевидният дефицит е краткосрочната загуба на паметта, която се проявява като трудности при припомнянето на предварително научени знания и неуспех да се научи нов материал.

Фините проблеми с изпълнителните умения като внимание, планиране, гъвкавост и абстрактно мислене, както и дефицити в семантичната памет (памет за значения и концептуални отношения), могат потенциално да бъдат симптоми на болестта на Алцхаймер в ранните етапи. На този етап може да се наблюдава апатия и отчаяние, като апатията остава най-устойчивият симптом по време на заболяването. 

Предклиничният стадий на заболяването е известен също като леко когнитивно увреждане. Това често се определя като преходен период между нормалното стареене и деменцията. Леко когнитивно увреждане може да се появи с няколко симптома. Когато загубата на паметта е най-изявена, тя се нарича амнестично леко когнитивно увреждане и обикновено се счита за продромален стадий на болестта на Алцхаймер. Амнестичната лека когнитивна недостатъчност е повече от 90% вероятно свързана с болестта на Алцхаймер.

Колко етапа за болестта на Алцхаймер?

Болестта на Алцхаймер прогресира в три етапа, с прогресивен когнитивен и функционален модел на увреждане. Ранни или леки, средни или умерени, късни или тежки са трите етапа. Известно е, че заболяването засяга хипокампуса, който е свързан с паметта и е отговорен за първоначалните симптоми на увреждане на паметта. Степента на увреждане на паметта се увеличава с напредването на болестта.

Ранен етап:

Прогресивното влошаване на ученето и паметта при пациенти с болестта на Алцхаймер най-накрая води до окончателна диагноза. По-често срещани от проблемите с паметта са нарушенията на езика, изпълнителната функция, възприятието (агнозия) и изпълнението на движението (апраксия). Болестта на Алцхаймер засяга не всички умения за памет по един и същи начин. По-старите спомени за живота на човек (епизодична памет), научени факти (семантична памет) и имплицитна памет (знанията на тялото за това как да изпълнява задачи, като хранене с вилица или пиене от чаша) се влияят по-малко от по-новите факти или спомени.

Езиковите проблеми се характеризират предимно с намаляване на речника и намалено владеене на думите, което води до общо обедняване на говоримия и писмения език. На този етап пациентът с болестта на Алцхаймер обикновено е способен да артикулира правилно основните мисли. 

Специфични трудности при координацията на движението и планирането (апраксия) могат да присъстват при изпълнение на фини двигателни задачи като писане, скициране или обличане, въпреки че те често са незабелязани. Хората с болестта на Алцхаймер често могат да продължат да извършват много дейности поотделно, тъй като състоянието се развива, въпреки че те могат да изискват помощ или надзор с най-когнитивно взискателните дейности.

Среден етап:

Прогресивното влошаване най-накрая възпрепятства независимостта, като пациентите не могат да изпълняват повечето ежедневни задачи. Проблемите с речта възникват поради трудности при задържането на езика, което води до чести неправилни замествания на думи (парафазии). Способностите за четене и писане също се влошават. С течение на времето и болестта на Алцхаймер се влошава, сложните двигателни последователности стават по-малко координирани, което увеличава риска от падане. Проблемите с паметта се засилват през този етап и човекът може да не успее да разпознае близки роднини. Дългосрочната памет, която преди това е била непокътната, започва да се влошава.

Промените в поведението и невропсихиатрията стават все по-чести. Скитането, раздразнението и емоционалната лабилност са често срещани симптоми, които могат да доведат до ридания, епизоди на непреднамерена агресивност или съпротива срещу грижа при залез слънце е друга възможност. 

Около 30% от хората с болестта на Алцхаймер имат илюзорни погрешни идентификации и други налудни симптоми. Субектите губят от поглед развитието на заболяването и ограниченията си (анозогнозия). Може да възникне уринарна инконтиненция. Тези симптоми причиняват стрес за семействата и болногледачите, който може да бъде облекчен чрез прехвърляне на индивида от домашни грижи в друго заведение за дългосрочни грижи.

Заключителен етап:

Пациентът е изцяло зависим от болногледачите по време на този етап, наречен късен етап или тежък стадий. Езикът е ограничен до основни изречения или дори единични думи, което в крайна сметка води до пълна афазия. Хората често могат да разберат и отвърнат на емоционалните сигнали, въпреки загубата на способности за говорим език. Въпреки че агресията може да продължи, прекомерната апатия и умора са по-разпространени симптоми. 

Хората, които имат болестта на Алцхаймер, в крайна сметка няма да могат да изпълняват дори най-фундаменталните задължения самостоятелно; Тяхната мускулна маса и движение ще намалеят до точката, в която те ще бъдат приковани на легло и няма да могат да се хранят. Причината за смъртността често е външен проблем, като инфекция с язва под налягане или пневмония, а не самата болест.

Диагноза за болестта на Алцхаймер

Най-важното за диагностициране включва цялостна история и физически преглед. Също така е от решаващо значение да се получи анамнеза от семейството на пациента и болногледачите, тъй като някои пациенти може да не са наясно със състоянието си. За да се разграничи от други разновидности на деменция, е от решаващо значение да се идентифицират началото и ранните симптоми. От съществено значение е да се придобие точна оценка на функционалните умения като основни и индивидуални ежедневни задачи.

Необходим е цялостен физически преглед, включително пълен неврологичен преглед и оценка на психическото състояние, за да се оцени стадия на заболяването и да се изключат други разстройства. В повечето случаи задълбоченият клиничен преглед може да доведе до разумна диагностична точност. 

За да се изключат други нарушения, е необходима задълбочена неврологична оценка. Неврологичният преглед често е нормален при болестта на Алцхаймер.   Пациентите с болестта на Паркинсон, деменция с тела на Леви и TBI със или без деменция имат аносмия. Пациентите с тежка болест на Алцхаймер не проявяват латерализирани симптоми. 

В крайна сметка те стават неми, не успяват да отговорят на устни искания, остават затворени в леглото и често се подхлъзват в постоянно вегетативно състояние. Изследването на психичното състояние трябва да оцени концентрацията, вниманието, скорошната и отдалечена памет, езика, визуалното пространствено функциониране, практиката и изпълнителното функциониране.

Други диагностични инструменти могат да помогнат в процеса на диагностициране, като например:

• Рутинни лабораторни изследвания: Пълната кръвна картина (CBC), пълният метаболитен панел (CMP), тироид-стимулиращият хормон (TSH), B12 обикновено се проверяват, за да се изключат други причини.
• Мозъчен CT: Може да покаже церебрална атрофия и разширена трета камера. 
• Анализ на цереброспиналната течност (CSF): Може да покаже ниски нива на бета-амилоид и повишени тау протеини, които са полезни при диагностицирането на предклиничния етап. 
• Електроенцефалография (ЕЕГ): Обикновено показва генерализирано забавяне без фокусни характеристики. Тя е диагностично полезна, но все още неспецифична. 
• Обемен ЯМР: Използва се за количествено определяне на обемните мозъчни промени правилно и разкрива свиване в медиалния темпорален лоб при болестта на Алцхаймер. Въпреки това, тъй като свиването на хипокампуса също е свързано с нормално възрастово увреждане на паметта, ефикасността на обемния ЯМР за ранна диагностика на болестта на Алцхаймер е съмнителна. Обемният ЯМР все още не е показан като ценен инструмент при диагностицирането на болестта на Алцхаймер.
• Генетично изследване: Обикновено не се препоръчва за болестта на Алцхаймер. Понякога се използва в семейства с рядко ранно начало на болестта на Алцхаймер.

Лечение на болестта на Алцхаймер

Болестта на Алцхаймер няма известно лечение. Налице е само симптоматична терапия. Две категории лекарства са одобрени за лечение на болестта на Алцхаймер: инхибитори на холинестеразата и частични антагонисти на N-метил D-аспартат (NMDA).

Инхибитори на холинестеразата:

Инхибиторите на холинестеразата действат чрез повишаване на количеството ацетилхолин в организма, който е невротрансмитер, използван от нервните клетки за комуникация помежду си и е от съществено значение за ученето, паметта и когнитивното функциониране. Три лекарства в тази категория са одобрени от FDA за лечение на болестта на Алцхаймер: донепезил, ривастигмин и галантамин.

Донепезил е ефективен при всички стадии на болестта на Алцхаймер. Галантамин и ривастигмин са лицензирани за употреба при лечение на деменция. Донепезил и галантамин са инхибитори на ацетилхолинестеразата, които действат бързо и са обратими. Ривастигмин е бавен, обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата и бутирилхолинестеразата. Поради дозата си веднъж дневно, донепезил често е предпочитан пред останалите. Галантаминът идва под формата на хапче два пъти дневно или капсула с удължено освобождаване веднъж дневно. Не е подходящ при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност или тежко чернодробно увреждане. 

Най-честите странични ефекти на тези лекарства са стомашно-чревни прояви. Нарушенията на съня са по-разпространени при донепезил. Поради повишения вагусов тонус, могат да се развият брадикардия, проблеми със сърдечната проводимост и синкоп и тези лекарства са противопоказани при хора с тежки аномалии на сърдечната проводимост.

Частичен N-метил D-аспартат (NMDA): мемантин

Мемантин инхибира NMDA рецепторите и намалява натрупването на калций в клетката. FDA го одобри за лечение на умерена до тежка болест на Алцхаймер. Честите нежелани реакции включват замаяност, болки в тялото, главоболие и запек. Може да се комбинира с инхибитори на холинестеразата.

Също така е необходимо да се лекува тревожност, депресия и психоза, които са често срещани в средните до късните стадии на болестта на Алцхаймер. Поради тяхното антихолинергично действие, трицикличните антидепресанти трябва да се избягват. Антипсихотиците се използват само за остра възбуда, ако пациентът или болногледачът е изчерпал всички други възможности. Въпреки това, техните ограничени предимства трябва да бъдат балансирани спрямо лекия риск от инсулт и смъртност.

Диференциална диагноза на Алцхаймеровата деменция 

Диференциалната диагноза на деменцията на Алцхаймер включва псевдодеменция, деменция на тялото на Леви, съдова деменция и фронтотемпорална лобарна дегенерация. Други нарушения, които трябва да се вземат предвид и да се изключат, когато се оценява болестта на Алцхаймер, включват свързано с възрастта увреждане на паметта, злоупотреба с алкохол или наркотици, дефицит на витамин В12, пациенти на диализа, проблеми с щитовидната жлеза и полифармация.

• Деменция на тялото на Леви: Приблизително 15% от случаите на деменция могат да бъдат приписани на деменция на Lewy Body. Кортикалните тела на Леви са хистологичните аномалии, открити при тези пациенти. Пациентите с деменция на Lewy Body имат основни клинични характеристики (колебливо познание, зрителни халюцинации, един или повече симптоми на Паркинсон с начало след развитие на когнитивен спад), предполагащи клинични характеристики (REM нарушение на поведението на съня и тежка антипсихотична чувствителност).

• Фронтотемпорална деменция: Той представлява 5% до 10% от всички случаи на деменция, със средна възраст на началото от 53 години и е по-чест при мъжете, отколкото при жените. Фронтотемпоралната деменция се класифицира в два вида: поведенчески вариации и езикови варианти. Дезинхибирането, апатията, загубата на състрадание, стереотипните или обсесивни действия, хипероралността и намаляването на социалното познание и изпълнителните способности са необходими за възможна диагноза на поведенческия вариант. Езиковият вариант има спад в езиковите способности. В допълнение към тези симптоми, доказателство за генетична мутация или засягане на фронталния и темпоралния лоб на CT / MRI е необходимо за вероятна диагноза. 

• Диализна деменция: Диализната деменция е неврологична последица от дългосрочната диализа. Тя може да бъде свързана със съдови проблеми (пациентите на диализа са по-склонни да получат инсулт), метаболитни проблеми или самата диализа. Някога се е свързвал с алуминиева токсичност. Това обаче вече не е така поради замяната на съдържащите алуминий вещества. 

Прогноза за болестта на Алцхаймер

Болестта на Алцхаймер почти винаги е прогресивна. Човек, диагностициран с болестта на Алцхаймер на 65-годишна възраст, има средна продължителност на живота от 4 до 8 години. Някои хора с болестта на Алцхаймер могат да живеят до 20 години след появата на първите симптоми. Пневмонията е водеща причина за смъртност при болестта на Алцхаймер.

Извод

Болестта на Алцхаймер е най-честата причина за деменция и хронично невродегенеративно разстройство. Въпреки че са открити някои причинно-следствени генни дефекти (напр. мутации на протеинови мутации на амилоиден прекурсор) и рискови фактори (напр. възраст), действителният процес, който причинява болестта на Алцхаймер, остава неясен. 

Основните хистологични отличителни белези на болестта на Алцхаймер са сенилните плаки, образувани от извънклетъчното отлагане на бета-амилоиден протеин в сивото вещество на мозъка и неврофибриларните заплитания, причинени от вътреклетъчното натрупване на тау протеин. 

Най-разпространеният признак на болестта на Алцхаймер е краткосрочната загуба на паметта. По време на хода на заболяването са засегнати няколко когнитивни умения, като контрол на вниманието, разсъждения, ориентация и език. Хората с болестта на Алцхаймер обикновено могат да поддържат социална фасада с развитието на състоянието. 

Клиничният преглед се използва за поставяне на диагнозата, въпреки че понякога се използват и невропсихологична оценка, анализ на цереброспиналната течност (CSF) и изображения. В момента няма лечебно лечение. Инхибиторите на холинестеразата и антагонистите на N-метил-D-аспартат (NMDA) могат да се използват за лечение на симптоми. Развитието на болестта на Алцхаймер е изключително променливо. Средният период на преживяемост след поставяне на диагнозата варира между 3 и 10 години.