Kostní sarkom

Přehled

Nejčastějším primárním dětským karcinomem kostí je osteosarkom, který vzniká z primitivních kostotvorných (osteoidů generujících) mezenchymálních buněk. Může být klasifikována jako primární (bez základní kostní patologie) nebo sekundární (základní patologie, která prošla maligní degenerací/konverzí), což představuje přibližně 20% všech primárních kostních nádorů.

Osteosarkom se projevuje vysoce heterogenním způsobem, což umožňuje jeho rozdělení do různých podskupin na základě stupně diferenciace, umístění v kosti a histologického rozptylu. Zobrazovací vzhled, demografie a biologická aktivita těchto sarkomů jsou široce variabilní ve srovnání s jinými kostními nádory.

Možnosti léčby a přežití se v posledních letech dramaticky zlepšily díky neúnavnému úsilí několika lékařských, chirurgických a vědeckých specialistů. 

Epidemiologie kostního sarkomu

Věkové rozložení osteosarkomu je bimodální. Počáteční vrchol nastává ve věku od 10 do 14 let, což se shoduje s nárůstem puberty. Tento podtyp představuje velkou většinu primárních osteosarkomů. Míra výskytu osteosarkomu u dětí ve věku od 0 do 14 let je čtyři případy na milion osob, bez ohledu na etnický původ nebo pohlaví. U dětí ve věku od 0 do 19 let se tato míra vyšplhá na pět případů na milion osob ročně.

Další znatelný vrchol nastává u jedinců starších 65 let, kdy výskyt osteosarkomu je pravděpodobnější jako sekundární malignita způsobená maligní degenerací Pagetovy choroby, místy infarktu kostí a tak dále. Věk pacienta byl pozorován spojit s přežitím; Starší lidé mají nejnižší míru přežití. Úmrtnost na osteosarkom neustále klesá tempem asi 1,3 % ročně. Bez ohledu na pohlaví je celková míra přežití po 5 letech přibližně 68 %.

Osteosarkom je sedmou nejčastější juvenilní malignitou, která představuje přibližně 2,4 % všech dětských nádorů. Nejčastějším nádorovým onemocněním je leukémie (30 %), následuje malignita centrálního nervového systému (22,3 %), neuroblastom (7,3 %), Wilmsův nádor (5,6 %), non-Hodgkinův lymfom (4,5 %), rabdomyosarkom (3,1 %) a retinoblastom (2,8 %).

S incidencí 6,8 případů na milion osob jsou černoši etnickou skupinou, která je nejvíce postižena osteosarkomem. Hispánci jsou na druhém místě s incidencí 6,5 případů na milion lidí. Tato rakovina postihuje bílé lidi ve výši 4,6 případů na milion osob ročně.

Výskyt osteosarkomu byl dříve hlášen jako vyšší u mužů než u žen, s 5,4 případy na milion mužů a 4 případy na milion žen.

Patofyziologické a radiologické rysy osteosarkomu

Osteosarkomy jsou častější v místech růstu kostí, pravděpodobně proto, že proliferace způsobuje, že osteoblastické buňky v tomto místě s větší pravděpodobností získají mutace, které by mohly vést k buněčné transformaci (gen RB a gen p53 jsou běžně zapojeny).

Nádor může být umístěn na konci dlouhé kosti (obvykle v metafýze). Obvykle postihuje proximální konec holenní kosti nebo humeru nebo distální konec stehenní kosti. V 60% případů osteosarkom postihuje oblast kolem kolena, 15% u kyčle, 10% u ramene a 8% v čelisti. Vzhledem k nádorovým bodlinám kalcifikované kosti vyzařující v pravém úhlu se nádor jeví jako pevný, tvrdý a nepravidelný ("jedle", "můra-požráný" nebo "slunce-burst" pohled na rentgenovou kontrolu). Tyto pravé úhly se kombinují a vytvářejí Codmanův trojúhelník, který je typický, ale ne diagnostický osteosarkom. Okolní tkáně byly napadeny.

Přítomnost osteoidu (tvorba kostí) v nádoru je charakteristickým mikroskopickým znakem osteosarkomu. Nádorové buňky jsou velmi pleomorfní (anaplastické), s mnoha neobvyklými mitózami. Tyto buňky vytvářejí osteoidní – nádorovou kost, která je charakterizována nepravidelnými trabekulami (amorfními, eozinofilními/růžovými) s kalcifikací jádra nebo bez ní (hematoxylinofilní/modrá, granulární).

Osteoidní matrice obsahuje nádorové buňky. Nádor lze charakterizovat na základě charakteristik nádorových buněk (ať už se podobají kostním buňkám, buňkám chrupavky nebo fibroblastovým buňkám). Vícejaderné velké buňky podobné osteoklastům lze pozorovat u osteosarkomů. 

Jaké jsou příčiny kostního sarkomu?

Několik výzkumných organizací zkoumá rakovinné kmenové buňky a jejich schopnost produkovat nádory, stejně jako geny a proteiny, které indukují odlišné fenotypy:

• Radioterapie nesouvisejících stavů může být vzácnou příčinou.
• Malý nadpočetný markerový chromozom nebo obří tyčinkový chromozom je přítomen v nádorových buňkách nízkého stupně OS, včetně centrálního OS nízkého stupně a paraosteálního OS, nesou různé potenciálně pro-rakovinné geny a předpokládá se, že přispívají k rozvoji těchto OS.
• Familiární případy, kdy delece chromozomu 13q14 inaktivuje gen retinoblastomu, jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku osteosarkomu.
• Kostní dysplazie, včetně Pagetovy choroby kostí, fibrózní dysplazie, enchondromatózy a dědičných mnohočetných exostóz, zvyšují riziko osteosarkomu.
• Li–Fraumeniho syndrom (zárodečná mutace TP53) je predisponujícím faktorem pro rozvoj osteosarkomu.
• Rothmundův–Thomsonův syndrom (tj. autosomálně recesivní asociace vrozených kostních vad, dysplazie vlasů a kůže, hypogonadismus a šedý zákal) je spojen se zvýšeným rizikem tohoto onemocnění.
• Velké dávky Sr-90, přezdívané kostní hledač, zvyšují riziko rakoviny kostí a leukémie u zvířat a předpokládá se, že tak činí u lidí.

Neexistuje přesvědčivá souvislost mezi fluoridací vody a rakovinou nebo úmrtími na rakovinu, a to jak obecně, tak zejména u rakoviny kostí a osteosarkomu. Série studií ukázala, že obsah fluoridu ve vodě nemá žádný vztah k osteosarkomu. Názory na souvislost mezi expozicí fluoridu a osteosarkomem pocházejí z výzkumu amerického Národního toxikologického programu z roku 1990, který našel neprůkazné důkazy o spojení mezi fluoridem a osteosarkomem u mužů.

Ve skutečnosti je fluorid přirozeně přítomen ve vodních zdrojích, ale mnoho komunit se rozhodlo přidat další fluorid do bodu, kdy může minimalizovat zubní kaz. Fluorid je také proslulý svým potenciálem stimulovat tvorbu nových kostí. Další studie však naznačuje, že fluoridovaná voda nepředstavuje žádné riziko osteosarkomu u lidí. Většina výzkumu zahrnovala sledování počtu případů pacientů s osteosarkomem v určitých lokalitách s různou koncentrací fluoridu v pitné vodě.

V důsledku toho se medián koncentrací fluoridu ve vzorcích kostí pacientů s osteosarkomem a u nádorových kontrol podstatně neliší. Ukázalo se, že koncentrace fluoridu v kostech, stejně jako expozice fluoridu u pacientů s osteosarkomem, se neliší od zdravých osob. 

Známky a příznaky kostního sarkomu

Příznaky osteosarkomu mohou být přetrvávající po dlouhou dobu, možná týdny nebo měsíce, než pacienti vyhledají lékařskou pomoc. Nejčastějším příznakem je bolest kostí, která se zhoršuje cvičením. Rodiče jsou často znepokojeni, že jejich dítě má vymknutý kotník, vyvinul artritidu nebo zažívá růstové bolesti. Historie traumatického muskuloskeletálního poranění může nebo nemusí být přítomna.

S výjimkou telangiektatické varianty osteosarkomu, která je spojena s patologickými zlomeninami, nejsou patologické zlomeniny běžným rysem osteosarkomu. V důsledku nepohodlí můžete chodit s kulháním. V závislosti na velikosti a umístění nádoru může nebo nemusí být zaznamenán otok nebo hrudka. Systémové příznaky, jako jsou ty, které se vyskytují u lymfomu (horečka, noční pocení atd.), jsou poměrně neobvyklé.

Respirační příznaky jsou neobvyklé, ale pokud se vyskytnou, naznačují závažné postižení plic. Další příznaky jsou neobvyklé, protože metastázy na jiných místech jsou mimořádně neobvyklé.

Nálezy fyzikálního vyšetření jsou obvykle zaměřeny na umístění primárního nádoru a mohou zahrnovat:

• Hmatatelná hmota může být jemná a teplá s nebo bez nadložní pulzace nebo modřiny, i když tyto příznaky jsou nespecifické.
• Společné zapojení se sníženým rozsahem pohybu.
• Lokální nebo regionální lymfadenopatie (neobvyklé).
• Respirační nálezy s metastatickými formami.

Jak je osteosarkom diagnostikován?

Pokyny National Comprehensive Cancer Network pro počáteční hodnocení osteosarkomu z roku 2020 (verze 1.2020):

Klinická anamnéza a fyzikální vyšetření

Laboratorní analýza hladin laktátdehydrogenázy (LDH) a alkalické fosfatázy (ALP):

V prvním zpracování jsou hodnoceny biochemické markery, jako je alkalická fosfatáza v séru (ALP) a laktátdehydrogenázy (LDH), protože poskytují důkazy pro diagnózu a prognózu. Vzhledem ke zvýšené osteoblastické aktivitě spojené s osteosarkomem budou hladiny ALP zvýšené. Extrémně vysoké hladiny byly spojeny s velkou nádorovou zátěží a jsou často považovány za špatnou prognostickou indikaci. Je také důležité posoudit hladiny biomarkerů později v léčebném procesu, protože hladiny mohou klesnout s úspěšnou léčbou nebo stoupat s reziduálním onemocněním nebo relapsem.

Diagnostické zobrazení primárního místa nádoru:

• Rentgenové snímky: Zatímco MRI je zlatým standardem pro diagnostiku osteosarkomu, rentgenové snímky jsou obvykle první studií získanou, když se během fyzické prohlídky objeví možná kostní hmota. Konvenční rentgenový snímek osteosarkomu může vykazovat následující rysy: destrukci medulární a kortikální kosti, permeativní nebo můrou prožranou kůru, konfiguraci "Sunburst" (v důsledku agresivní periostitis), konfiguraci "Codmanova trojúhelníku" (v důsledku elevace periostu od kosti), špatně definovanou "načechranou" nebo "oblačnou" kostní lézi, hmotu měkkých tkání, kalcifikaci osteoidu.

• Zobrazování magnetickou rezonancí: po identifikaci podezřelé léze na rentgenovém snímku může být pro další charakterizaci nezbytné MRI. MRI je nepostradatelným nástrojem pro definování rozsahu nádoru uvnitř a vně kosti. Celá postižená kost, stejně jako jeden kloub nad a jeden kloub pod nádorem, by měla být zahrnuta do studie, aby nedošlo k vynechání lézí "přeskočení". 

MRI může přesně a přesně vymezit stupeň nádoru v sousedních měkkých tkáních, postižení kloubů, zda nádor prochází fýzou, blízkost nejbližšího neurovaskulárního svazku. Téměř každý aspekt léčby je hodnocen pomocí MRI, od předoperačního hodnocení resekce šetřící končetiny až po stupeň chemoterapeutické odpovědi ve formě nádorové nekrózy, smrštění a zlepšené kapsulace. Tradiční sekvence získané MRI osteosarkomu mohou prokázat následující:

Vážené obrázky T1

1. Neosifikovaná složka měkkých tkání: střední intenzita signálu
2. Osteoidní komponenty: nízká intenzita signálu
3. Peritmorální edém: střední intenzita signálu
4. Rozptýlená ložiska krvácení: variabilní intenzita signálu založená na chronicitě

Vážené obrázky T2

1. Neosifikovaná složka měkkých tkání: vysoká intenzita signálu
2. Osteoidní komponenty: nízká intenzita signálu
3. Peritmorální edém: vysoká intenzita signálu

• Počítačová tomografie (CT): CT se obecně používá k pomoci při plánování biopsie a stagingu onemocnění. Pokud není kostní léze, o kterou se jedná, primárně lytická, CT nemusí významně přispět k přímému hodnocení nádoru po radiografii a MRI. Malé množství mineralizovaného materiálu může být nedetekovatelné na prostém filmu a MRI v případě lytických lézí. CT hrudníku je na druhé straně způsob volby pro hodnocení metastáz.

Jaderné zobrazování:

• Pozitronová emisní tomografie: PET zobrazování je typ zobrazování nukleární medicíny, který detekuje vysoce metabolické léze. Je to životně důležitý nástroj pro hodnocení velikosti nádoru a screening jemných abnormalit, pokud je při prvním diagnostickém zobrazení identifikována podezřelá hmota. PET je užitečný později v terapeutickém kurzu pro detekci recidivy.

• Radionuklidové kostní skenování: Technecium 99 methylendifosfonát (Tc99 MDP) kostní sken je účinná a snadno dostupná zobrazovací metoda pro detekci kostních metastáz. Jedná se o levnější, ale méně specifickou alternativu k PET zobrazování.

Biopsie osteosarkomu:

Biopsie je nutná, když fyzikální vyšetření, laboratorní analýza a diagnostické zobrazování zjistí existenci léze kompatibilní s osteosarkomem. Aby se minimalizovala recidiva v důsledku pravděpodobného očkování tohoto traktu rakovinnými buňkami, musí konečná chirurgická léčba zahrnovat vyříznutí biopsie, která by měla být tetována pro snadnou identifikaci. Chirurg, který provádí biopsii, by měl být v ideálním případě stejná osoba, která provádí resekci, aby byla obeznámena s průběhem a rozsahem biopsie.

Vzhledem k vysoké míře přesnosti byl otevřený přístup k biopsii tradičně považován za nejlepší alternativu. V posledních letech však výzkum zjistil, že otevřená technika je spojena se zvýšeným rizikem problémů, jako je infekce, špatné hojení ran a očkování nádorových buněk v místě.

Výsledkem je, že biopsie jádra do značné míry nahradila konvenční otevřenou techniku, a to nejen kvůli sníženému nebezpečí kontaminace chirurgického lůžka nádorovými buňkami, ale také kvůli levnějším nákladům a kratší době zotavení. To je zvláště důležité pro pacienty, kteří mají možnost operací šetřících končetiny, při kterých by mělo být co nejbezpečněji ušetřeno co nejvíce lokální tkáně.

Důležité je, že nedávný výzkum ukázal, že aspirace tenkou jehlou je pro biopsii neúčinná, protože neposkytuje dostatek vzorku tkáně pro spolehlivou diagnózu. Po biopsii by patologové měli studovat vzorky tkáně v čerstvém nebo zmrazeném formátu pro přesvědčivou diagnózu, klasifikaci a histologickou subtypizaci, což vše ovlivní přístup k lékařské a chirurgické léčbě. 

Léčba osteosarkomu

Léčbou volby osteosarkomu je totální radikální chirurgická en bloc excize nádoru. Ačkoli přibližně 90% pacientů může podstoupit operaci záchrany končetin, problémy, jako je infekce, uvolnění protézy a nesjednocení nebo lokální recidiva nádoru, mohou vyžadovat další operaci nebo amputaci.

Mifamurtid se podává pacientovi po chirurgickém zákroku k odstranění nádoru a používá se s chemoterapií ke zničení všech zbytkových rakovinných buněk, což snižuje pravděpodobnost recidivy. Navíc, když byl nádor odstraněn, je možná rotaceplastika.

Pacienti s osteosarkomem těží z odborných znalostí lékařského onkologa a ortopedického onkologa, kteří mají zkušenosti s léčbou sarkomů. Současným standardem péče je neoadjuvantní chemoterapie (chemoterapie podávaná před operací), po níž následuje chirurgická resekce. Podíl nekrózy nádorových buněk (buněčné smrti) nalezené v nádoru po operaci indikuje prognózu a také informuje onkologa o tom, zda by měl být po operaci změněn režim chemoterapie.

Pokud je to možné, ortopedická operace končetin (nebo amputace v některých případech) je kombinována s kombinací vysokých dávek methotrexátu se záchranou leukovorinu, intraarteriální cisplatinou, adriamycinem, ifosfamidem s mesnou, BCD (bleomycin, cyklofosfamid, daktinomycin), etoposid a muramyl tripeptid. Rotační plastika je možnost. Pokud je rychlost nekrózy nízká, může být ifosfamid podáván jako adjuvantní terapie.

Navzdory účinnosti léčby osteosarkomu má jednu z nejnižších měr přežití u dětí. Nejlépe zdokumentovaná 10letá míra přežití je 92%; Použitá léčba je intenzivní intraarteriální režim, který přizpůsobuje terapii na základě arteriografické odpovědi. V některých studiích se tříleté přežití bez příhod pohybuje od 50 do 75 procent, zatímco pětileté přežití se pohybuje od 60 do 85 procent. Celkem 65–70 % pacientů léčených před pěti lety žije dodnes. Jedná se o typické míry přežití, které se podstatně liší v závislosti na individuální míře nekrózy.

Filgrastim a pegfilgrastim zlepšují hladiny bílých krvinek a neutrofilů. Anémie může být léčena krevní transfuzí a epoetinem alfa. Výpočetní studie panelu buněčných linií osteosarkomu odhalila nové společné a specifické léčebné cíle (proteomické a genetické) u osteosarkomu, zatímco fenotypy odhalily větší význam pro nádorové mikroprostředí. 

Prognóza osteosarkomu

Prognóza je rozdělena do tří skupin:

Stadium I: osteosarkom je vzácný a zahrnuje parosteální osteosarkom nebo centrální osteosarkom nízkého stupně. Má vynikající prognózu (>90%) s širokou resekcí.

Etapa II: Prognóza je určena umístěním nádoru (proximální tibie, stehenní kost, pánev atd.), velikostí nádorové hmoty a stupněm nekrózy způsobené neoadjuvantní chemoterapií. Další patologické charakteristiky, jako je stupeň p-glykoproteinu, zda je nádor cxcr4-pozitivní nebo Her2-pozitivní, jsou také důležité, protože jsou spojeny se vzdálenými plicními metastázami.

Pacienti s metastazujícím osteosarkomem mají lepší prognózu, pokud mají delší dobu do metastáz (více než 12 měsíců až 4 měsíce), méně metastáz a jsou resekovatelné. Je vhodnější mít méně metastáz než delší latenci metastáz. Ti, kteří byli léčeni delší dobu (více než 24 měsíců) a mají méně uzlů (dva nebo méně), mají nejlepší prognózu, s dvouletou mírou přežití po metastázách 50%, pětiletou mírou přežití 40% a 10letou mírou přežití 20%. Prognóza je horší, pokud jsou metastázy lokální i regionální.

Fáze III: Resekovatelnost hlavního nádoru a plicních uzlů, stupeň nekrózy základního nádoru a možná počet metastáz určují prognózu osteosarkomu s plicními metastázami. Celková míra přežití je kolem 30%.

Neznámý počet úmrtí na rakovinu u juvenilů je způsoben maligními novotvary kostí a kloubů. Úmrtnost na osteosarkom klesá tempem zhruba 1,3% každý rok.

Závěr

Maligní kostní nádory jsou charakterizovány buď jako primární (vznikající z abnormálních buněk kostí nebo chrupavek) nebo sekundární (vyplývající z normálních buněk kostí nebo chrupavek) (kostní metastázy jiných nádorů). Rakovinné buňky v těchto nádorech se podobají časným typům kostních buněk, které obvykle pomáhají při tvorbě nové kostní tkáně, ale kostní tkáň v osteosarkomu je slabší než v normálních kostech. 

Většina osteosarkomů se vyskytuje u dětí, dospívajících a mladých dospělých. Ačkoli teenageři jsou nejčastěji postiženou věkovou skupinou, osteosarkom se může objevit v jakémkoli věku.

Osteosarkomy jsou nejčastějšími primárními kostními nádory. Tento nádor se liší z hlediska primárního umístění, radiologických rysů a věku pacienta, při kterém často vzniká. Bolest, která se zesiluje v noci nebo při fyzickém cvičení, je častá a je obvykle doprovázena edémem.

Chemoterapie, radiační léčba, a / nebo konečná chirurgická excize může být nezbytné v závislosti na typu a stádiu nádoru. Kostní nádory se mohou také vyvinout v důsledku metastáz z jiných primárních malignit. Metastázy se nejčastěji vyskytují v páteři a pánvi a jsou obvykle způsobeny rakovinou plic, prsu nebo prostaty.

Léčba se zaměřuje na základní rakovinu, stejně jako na léčbu bolesti a prevenci zlomenin v důsledku metastáz.