Alzheimerova choroba

Demence je obecný termín, který se týká snížení kognitivních schopností, které jsou natolik závažné, že narušují každodenní aktivity. Alzheimerova choroba je nejrozšířenějším typem demence, která postihuje nejméně dvě třetiny případů demence u starších lidí.

Alzheimerova choroba je neurodegenerativní stav, který způsobuje postupný pokles behaviorálních a kognitivních schopností, jako je paměť, porozumění, jazyk, pozornost, uvažování a úsudek. Ve Spojených státech je to šestá nejčastější příčina úmrtnosti. Časný nástup je vzácný a vyskytuje se u méně než 10% pacientů s Alzheimerovou chorobou. Neexistuje žádný lék na Alzheimerovu chorobu, i když existují léčebné postupy, které mohou zmírnit specifické příznaky.

Příznaky Alzheimerovy choroby se liší v závislosti na stádiu onemocnění. V závislosti na závažnosti kognitivních poruch je Alzheimerova choroba kategorizována jako preklinická nebo presymptomatická, mírná nebo demence.

Výkonná funkční porucha se může v počátečních stádiích pohybovat od mírného až po závažnou. Pak je tu jazykový problém a ztráta visuoprostorových schopností. Apatie, sociální izolace, disinhibice, agitovanost, psychóza a putování jsou převládající neuropsychiatrické příznaky ve střední až pozdní fázi.

Alzheimerova choroba je onemocnění, které vždy postupuje. Osoba s diagnózou Alzheimerovy choroby ve věku 65 let má průměrnou délku života 4 až 8 let. Alzheimerova choroba může postihnout lidi po dobu 20 let po objevení prvních příznaků. U Alzheimerovy choroby je pneumonie nejčastější příčinou úmrtnosti.

Alzheimerova choroba Epidemiologie

Alzheimerova choroba může být rozdělena na rodinný typ a sporadický typ a časný nástup (před dosažením věku 65 let) a pozdní nástup (po dosažení věku 65 let). Prevalence Alzheimerovy choroby v 6 měsících v běžné populaci se odhaduje na 5,5 % až 9 %.

Ve Spojených státech má přibližně 4,5 milionu osob ve věku 65 a více let klinickou Alzheimerovu chorobu. Po dosažení věku 65 let se výskyt každých 5 let zdvojnásobuje. Věkově specifická incidence výrazně stoupá z méně než 1% ročně před dosažením věku 65 let na 6% ročně po dosažení věku 85 let. Míra prevalence se zvyšuje z 10% ve věku 65 let na 40% po dosažení věku 85 let. Ženy mají poněkud vyšší incidenci Alzheimerovy choroby, výrazně přesahující věk 85 let.

Alzheimerova choroba Patofyziologie

Nahromadění aberantních neuritických plaků a neurofibrilárních spleti je charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby.

Plaky jsou drobné léze s jádrem extracelulárního amyloidního beta-peptidu obklopené většími axonálními terminály, které jsou sférické. Transmembránový protein známý jako amyloidní prekurzorový protein je zdrojem beta-amyloidního peptidu (APP). Proteázy známé jako alfa, beta a gama-sekretáza rozbíjejí beta-amyloidní peptid z proteinu APP.

APP je obvykle štěpen alfa-sekretázou nebo beta-sekretázou a výsledné malé fragmenty nejsou škodlivé pro neurony. Štěpení beta-sekretázou následované gama-sekretázou však produkuje 42 aminokyselinových peptidů (beta-amyloid 42). Agregace amyloidu způsobená zvýšením hladin beta-amyloidu 42 podporuje poškození neuronů. Beta-amyloid 42 zvyšuje produkci fibrilárního amyloidního proteinu oproti normálnímu rozpadu APP. Gen APP se nachází na chromozomu 21, který je spojen s Alzheimerovou chorobou v rodinách.

U Alzheimerovy choroby se amyloid ukládá kolem meningeálních a mozkových tepen, stejně jako šedé hmoty. Multifokální ložiska šedé hmoty se konsolidují a vytvářejí miliární struktury známé jako plaky. Skenování mozku však odhalilo amyloidní plaky u některých lidí bez demence, zatímco skenování mozku neodhalilo žádné plaky u jiných s demencí.

Tau protein tvoří fibrilární intracytoplazmatické agregáty v neuronech nazývané neurofibrilární spleti. Hlavním úkolem tau proteinu je udržovat axonální mikrotubuly stabilní. Mikrotubuly jsou životně důležité pro intracelulární transport a probíhají podél neuronálních axonů. Tau protein je zodpovědný za udržování mikrotubulů pohromadě. Hyperfosforylace tau se vyskytuje u Alzheimerovy choroby v důsledku extracelulární akumulace beta-amyloidu, což vede k rozvoji tau agregátu.

Tau agregáty vytvářejí neurofibrilární spleti, což jsou zkroucená párová šroubovitá vlákna. Začínají v hipokampu a šíří se do zbytku mozkové kůry. Spletky mají důležitější spojení s Alzheimerovou chorobou než plaky.

Granulovacuolární degenerace hipokampálních pyramidových buněk je dalším rysem Alzheimerovy choroby. Úloha vaskulárního příspěvku v neurodegenerativním procesu Alzheimerovy choroby není zcela pochopena. Subkortikální infarkty zvyšují pravděpodobnost demence čtyřnásobně. Cerebrovaskulární onemocnění také zveličuje závažnost demence a rychlost, s jakou postupuje.

Alzheimerova choroba Příčiny

Genetické i environmentální rizikové faktory ovlivňují Alzheimerovu chorobu. Nejkritičtějším rizikovým faktorem je věk; ve věku 65 let je pravděpodobnost vzniku Alzheimerovy choroby přibližně 3%, přičemž do 85 let se zvyšuje na více než 30%. Výskyt u lidí mladších 65 let je méně známý, i když odhady naznačují, že tato věková skupina představuje přibližně 3% všech případů. Ačkoli celkové počty rostou s věkem populace, věkově specifický výskyt v některých zemích klesá.

Alzheimerova choroba je kategorizována na základě toho, kdy se projevuje a zda je dědičná. Časný nástup Alzheimerovy choroby se objevuje před dosažením věku 65 let, ale pozdní nástup Alzheimerovy choroby představuje více než 95 % a objevuje se po dosažení věku 65 let. Mendelova (typicky dominantní) dědičnost charakterizuje familiární Alzheimerovu chorobu, zatímco sporadická Alzheimerova choroba nemá jednoduchou familiární vazbu. Kvůli genetickým mutacím jsou téměř všechny případy časného nástupu Alzheimerovy choroby familiární, zatímco drtivá většina Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem je způsobena sporadickými příčinami.

Až 80% jedinců s Downovým syndromem rozvíjí demenci ve věku 65 let. Downův syndrom je způsoben trizomií chromozomu 21, který obsahuje gen APP, a mít tři kopie tohoto genu stačí ke zvýšení hladiny A. Vyšší šance na získání tohoto stavu však může částečně souviset se ztrojnásobením jiných genů na chromozomu 21.

Sporadická Alzheimerova choroba je často způsobena kombinací genetických a environmentálních rizikových faktorů, z nichž nejčastější jsou mozková hypoperfuze a zánět. Trauma, sepse a zánět související s infekcí byly spojeny s krátkodobou i dlouhodobou kognitivní poruchou. Traumatické poškození mozku a zlomeniny kostí u starších osob byly spojeny se zvýšeným rizikem demence.

Cévní onemocnění a demence mají blízký vztah. Kardiovaskulární onemocnění, jako je hypertenze a srdeční infarkt, a cerebrovaskulární onemocnění, jako je ischemie, jsou spojeny se zvýšeným rizikem Alzheimerovy choroby. Špatná strava, obezita, vysoký cholesterol a sedavý životní styl jsou rizikovými faktory pro rozvoj cévních onemocnění a demence. Špatná strava a vysoká hladina cholesterolu mohou způsobit metabolické poruchy jak systémově, tak v mozku, stejně jako změny hladiny kyslíku. Navíc diabetes typu 2 téměř zdvojnásobuje výskyt demence.

Alzheimerova choroba Genetická

Alzheimerova choroba je autozomálně dominantní stav s téměř úplnou penetrací. Mutace ve třech genech jsou spojeny s autozomálně dominantním typem onemocnění: gen AAP na chromozomu 21, presenilin 1 (PSEN1) na chromozomu 14 a presenilin 2 (PSEN2) na chromozomu 1. Zvýšená produkce a agregace beta-amyloidního peptidu může být důsledkem mutací APP. Mutace PSEN1 a PSEN2 způsobují akumulaci beta-amyloidu interferováním se zpracováním gama-sekretázy. Převážná část časného nástupu Alzheimerovy choroby je způsobena mutacemi v těchto třech genech, které představují přibližně 5% až 10% všech případů.

Klinické projevy Alzheimerovy choroby

Počáteční příznaky jsou často mylně připisovány věku nebo stresu. Rozsáhlé neuropsychologické testování může identifikovat mírné kognitivní poruchy až osm let předtím, než osoba splní klinická kritéria pro diagnózu Alzheimerovy choroby. Tyto časné příznaky mohou ovlivnit i ty nejsložitější každodenní úkoly. Nejviditelnějším nedostatkem je krátkodobá ztráta paměti, která se projevuje jako potíže s vyvoláváním dříve naučených znalostí a neschopností naučit se nový materiál.

Jemné problémy s výkonnými dovednostmi, jako je pozornost, plánování, flexibilita a abstraktní myšlení, stejně jako deficity v sémantické paměti (paměť významů a pojmové vztahy), mohou být potenciálně příznaky Alzheimerovy choroby v raných stádiích. V této fázi lze pozorovat apatii a zoufalství, přičemž apatie zůstává nejtrvalejším příznakem po celou dobu onemocnění.

Preklinické stadium onemocnění je také známé jako mírná kognitivní porucha. To je často ztotožňováno jako přechodné období mezi normálním stárnutím a demencí. Mírná kognitivní porucha se může objevit s několika příznaky. Pokud je ztráta paměti nejvýznamnější, označuje se jako amnestická mírná kognitivní porucha a běžně se považuje za prodromální stadium Alzheimerovy choroby. Amnestická mírná kognitivní porucha je více než 90% pravděpodobně spojena s Alzheimerovou chorobou.

Kolik fází Alzheimerovy choroby?

Alzheimerova choroba postupuje ve třech stádiích s progresivním kognitivním a funkčním poškozením. Časné nebo mírné, střední nebo střední a pozdní nebo těžké jsou tři fáze. Je známo, že onemocnění postihuje hipokampus, který souvisí s pamětí a je zodpovědný za počáteční příznaky poškození paměti. Stupeň poškození paměti se zvyšuje s postupem onemocnění.

Počáteční fáze:

Postupné zhoršování učení a paměti u pacientů s Alzheimerovou chorobou nakonec vede k přesvědčivé diagnóze. Častější než problémy s pamětí jsou poruchy jazyka, výkonné funkce, vnímání (agnosie) a provádění pohybu (apraxie). Alzheimerova choroba postihuje ne všechny paměťové dovednosti stejným způsobem. Starší vzpomínky na život člověka (epizodická paměť), naučená fakta (sémantická paměť) a implicitní paměť (znalosti těla o tom, jak provádět úkoly, jako je jídlo vidličkou nebo pití ze sklenice) jsou ovlivněny méně než novější fakta nebo vzpomínky.

Jazykové problémy jsou charakterizovány především poklesem slovní zásoby a sníženou plynulostí slov, což vede k celkovému ochuzování mluveného a psaného jazyka. V této fázi je pacient s Alzheimerovou chorobou obvykle schopen správně formulovat základní myšlenky.

Specifické potíže s koordinací pohybu a plánováním (apraxie) mohou být přítomny při provádění úkolů jemné motoriky, jako je psaní, skicování nebo oblékání, i když jsou často nezjištěny. Lidé s Alzheimerovou chorobou mohou často pokračovat v provádění mnoha činností odděleně, jak se stav vyvíjí, i když mohou vyžadovat pomoc nebo dohled s nejvíce kognitivně náročnými činnostmi.

Střední fáze:

Postupné zhoršování nakonec brání samostatnosti, pacienti nejsou schopni dělat většinu každodenních úkolů. Problémy s řečí se objevují kvůli potížím se zachováním jazyka, což vede k častým nesprávným náhradám slov (parafázie). Schopnosti čtení a psaní se také zhoršují. Jak plyne čas a Alzheimerova choroba se zhoršuje, složité motorické sekvence se stávají méně koordinovanými, což zvyšuje riziko pádu. Problémy s pamětí se v této fázi zhoršují a osoba nemusí rozpoznat blízké příbuzné. Dlouhodobá paměť, která byla dříve neporušená, se začíná zhoršovat.

Změny chování a neuropsychiatrie jsou stále častější. Bloudění, podráždění a emoční labilita jsou častými příznaky, které mohou vést k vzlykání, epizodám nepromyšlené agresivity nebo odporu k péči se západem slunce.

Přibližně 30% jedinců s Alzheimerovou chorobou má iluzorní chybné identifikace a další bludné příznaky. Subjekty ztrácejí ze zřetele průběh a omezení nemoci (anosognosie). Může dojít k močové inkontinenci. Tyto příznaky způsobují stres pro rodiny a pečovatele, který může být zmírněn přemístěním jednotlivce z domácí péče do jiného zařízení dlouhodobé péče.

Konečná etapa:

Pacient je zcela závislý na pečovatelích během této fáze, označované jako pozdní fáze nebo těžká fáze. Jazyk je omezen na základní věty nebo dokonce jednotlivá slova, což nakonec vede k úplné afázii. Lidé mohou často pochopit a opětovat emocionální podněty navzdory ztrátě schopností mluveného jazyka. Ačkoli agrese může přetrvávat, převládající příznaky jsou nadměrná apatie a únava.

Lidé, kteří mají Alzheimerovu chorobu, nakonec nebudou schopni vykonávat ani ty nejzákladnější povinnosti nezávisle; Jejich svalová hmota a pohyb klesnou do té míry, že budou upoutáni na lůžko a nebudou schopni se sami nakrmit. Příčinou úmrtí je často vnější problém, jako je infekce dekubitů nebo pneumonie, spíše než samotná nemoc.

Diagnóza Alzheimerovy choroby

Základy diagnostiky zahrnují komplexní anamnézu a fyzikální vyšetření. Je také důležité získat anamnézu od rodiny pacienta a pečovatelů, protože někteří pacienti si nemusí být vědomi svého stavu. Chcete-li odlišit od jiných druhů demence, je důležité identifikovat nástup a časné příznaky. Je nezbytné získat přesné hodnocení funkčních dovedností, jako jsou základní a individuální každodenní úkoly.

Komplexní fyzikální vyšetření, včetně kompletního neurologického vyšetření a hodnocení duševního stavu, je nutné k posouzení stadia onemocnění a vyloučení dalších poruch. Ve většině případů může důkladné klinické vyšetření přinést přiměřenou diagnostickou přesnost.

K vyloučení jiných poruch je nutné důkladné neurologické vyšetření. Neurologické vyšetření je u Alzheimerovy choroby často normální. Pacienti s Parkinsonovou chorobou, demencí s Lewyho tělísky a TBI s demencí nebo bez demence mají anosmii. Pacienti s těžkou Alzheimerovou chorobou nevykazují lateralizované příznaky.

Nakonec oněmí, nereagují na slovní požadavky, zůstávají upoutáni na lůžko a často sklouzávají do trvalého vegetativního stavu. Vyšetření duševního stavu by mělo posoudit koncentraci, pozornost, nedávnou a vzdálenou paměť, jazyk, visuoprostorové fungování, praxi a výkonné fungování.

Jiné diagnostické nástroje mohou pomoci v diagnostickém procesu, například:

Rutinní laboratorní testy: Kompletní krevní obraz (CBC), kompletní metabolický panel (CMP), hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), B12 jsou obvykle kontrolovány, aby se vyloučily jiné příčiny.
CT mozku: Může vykazovat mozkovou atrofii a rozšířenou třetí komoru.
Analýza mozkomíšního moku (CSF): Může vykazovat nízké hladiny beta-amyloidu a zvýšené tau proteiny, které jsou užitečné při diagnostice preklinického stadia.
Elektroencefalografie (EEG): Typicky ukazuje generalizované zpomalení bez ohniskových rysů. Je diagnosticky užitečná, ale stále nespecifická.
Volumetrická MRI: Používá se ke správné kvantifikaci objemových změn mozku a odhaluje smrštění mediálního temporálního laloku u Alzheimerovy choroby. Protože je však zmenšení hipokampu spojeno také s normálním poškozením paměti souvisejícím s věkem, účinnost volumetrické MRI pro včasnou diagnostiku Alzheimerovy choroby je sporná. Volumetrická MRI dosud nebyla prokázána jako cenný nástroj při diagnostice Alzheimerovy choroby.
Genetické testování: Obecně se nedoporučuje pro Alzheimerovu chorobu. Příležitostně se používá v rodinách se vzácným časným nástupem Alzheimerovy choroby.

Léčba Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba nemá žádný známý lék. K dispozici je pouze symptomatická léčba. Pro léčbu Alzheimerovy choroby jsou schváleny dvě kategorie léků: inhibitory cholinesterázy a parciální antagonisté N-methyl D-aspartátu (NMDA).

Inhibitory cholinesterázy:

Inhibitory cholinesterázy působí zvýšením množství acetylcholinu v těle, což je neurotransmiter využívaný nervovými buňkami ke vzájemné komunikaci a je nezbytný pro učení, paměť, a kognitivní funkce. Tři léky v této kategorii jsou schváleny FDA pro léčbu Alzheimerovy choroby: donepezil, rivastigmin, a galantamin.

Donepezil je účinný ve všech stádiích Alzheimerovy choroby. Galantamin a rivastigmin jsou licencovány pro použití při léčbě demence. Donepezil a galantamin jsou inhibitory acetylcholinesterázy, které působí rychle a jsou reverzibilní. Rivastigmin je pomalý, reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy a butyrylcholinesterázy. Vzhledem k jeho dávce jednou denně je donepezil často upřednostňován před ostatními. Galantamin přichází ve formě dvakrát denně pilulky nebo jednou denně prodloužené uvolňování kapsle. Není vhodný pro pacienty v konečném stádiu onemocnění ledvin nebo závažnou poruchou funkce jater.

Nejčastějšími vedlejšími účinky těchto léků jsou gastrointestinální projevy. Poruchy spánku jsou častější u donepezilu. Vzhledem ke zvýšenému vagovému tonusu se může vyvinout bradykardie, problémy se srdečním vedením a synkopa a tyto léky jsou kontraindikovány u jedinců se závažnými abnormalitami srdečního vedení.

Částečný N-methyl D-aspartát (NMDA): Memantin

Memantin inhibuje NMDA receptory a snižuje tvorbu vápníku v buňce. FDA ji schválila k léčbě středně těžké až těžké Alzheimerovy choroby. Mezi časté nežádoucí účinky patří závratě, bolesti těla, bolesti hlavy a zácpa. Může být kombinován s inhibitory cholinesterázy.

Je také nutné léčit úzkost, depresi a psychózu, které jsou běžné ve středních až pozdních stádiích Alzheimerovy choroby. Vzhledem k jejich anticholinergnímu účinku je třeba se vyvarovat tricyklických antidepresiv. Antipsychotika se používají pouze k akutní agitovanosti, pokud pacient nebo ošetřovatel vyčerpal všechny ostatní možnosti. Jejich omezené výhody by však měly být vyváženy mírným rizikem cévní mozkové příhody a úmrtnosti.

Diferenciální diagnostika Alzheimerovy demence

Diferenciální diagnostika Alzheimerovy demence zahrnuje pseudodemenci, demenci s Lewyho tělísky, vaskulární demenci a frontotemporální lobární degeneraci. Jiné poruchy, které je třeba zvážit a vyloučit při hodnocení Alzheimerovy choroby, zahrnují zhoršení paměti spojené s věkem, zneužívání alkoholu nebo drog, nedostatek vitaminu B12, pacienti na dialýze, problémy se štítnou žlázou a polypragmazii.

Demence s Lewyho tělísky: Přibližně 15% případů demence lze připsat demenci Lewyho tělíska. Kortikální Lewyho tělíska jsou histologické abnormality zjištěné u těchto pacientů. Pacienti s demencí s Lewyho tělísky mají základní klinické rysy (kolísání kognitivních funkcí, zrakové halucinace, jeden nebo více příznaků Parkinsonovy choroby s nástupem následně po rozvoji kognitivního poklesu), sugestivní klinické rysy (porucha chování ve spánku REM a závažná antipsychotická citlivost).

Frontotemporální demence: Představuje 5% až 10% všech případů demence, s průměrným věkem nástupu 53 let, a je častější u mužů než u žen. Frontotemporální demence je rozdělena do dvou typů: variace chování a jazyková varianta. Disinhibice, apatie, ztráta soucitu, stereotypní nebo obsedantní akce, hyperoralita a snížení sociálního poznání a výkonných schopností jsou nezbytné pro možnou diagnózu varianty chování. Jazyková varianta má klesající jazykové schopnosti. Kromě těchto příznaků je pro pravděpodobnou diagnózu nezbytný důkaz genetické mutace nebo postižení čelního a temporálního laloku na CT/MRI.

Dialyzační demence: Dialyzační demence je neurologický důsledek dlouhodobé dialýzy. Může souviset s cévními problémy (dialyzovaní pacienti mají větší pravděpodobnost mrtvice), metabolickými problémy nebo samotnou dialýzou. Kdysi byla spojována s toxicitou hliníku. To však již neplatí kvůli nahrazení látek obsahujících hliník.

Prognóza Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba je téměř vždy progresivní. Osoba s diagnózou Alzheimerovy choroby ve věku 65 let má průměrnou délku života 4 až 8 let. Někteří lidé s Alzheimerovou chorobou mohou žít až 20 let poté, co se objeví první příznaky. Zápal plic je hlavní příčinou úmrtnosti na Alzheimerovu chorobu.

Závěr

Alzheimerova choroba je nejčastější příčinou demence a chronické neurodegenerativní poruchy. Ačkoli byly nalezeny určité kauzální defekty genů (např. mutace genu prekurzorového proteinu amyloidu) a rizikové faktory (např. věk), skutečný proces, který způsobuje Alzheimerovu chorobu, zůstává nejasný.

Hlavními histologickými znaky Alzheimerovy choroby jsou senilní plaky tvořené extracelulární depozicí beta-amyloidního proteinu v šedé hmotě mozku a neurofibrilární spleti způsobené intracelulární akumulací tau proteinu.

Nejčastějším příznakem Alzheimerovy choroby je krátkodobá ztráta paměti. V průběhu onemocnění je ovlivněno několik kognitivních dovedností, jako je kontrola pozornosti, uvažování, orientace a jazyk. Jedinci s Alzheimerovou chorobou mohou obvykle udržovat sociální fasádu, jak se stav vyvíjí.

Klinické vyšetření se používá k diagnostice, ačkoli neuropsychologické hodnocení, analýza mozkomíšního moku (CSF) a zobrazování jsou příležitostně také používány. V současné době neexistuje žádná léčebná léčba. Inhibitory cholinesterázy a antagonisté N-methyl-D-aspartátu (NMDA) mohou být použity k léčbě příznaků. Vývoj Alzheimerovy choroby je mimořádně variabilní. Průměrná doba přežití po diagnóze se pohybuje mezi 3 a 10 lety.