Knochensarkom

Überblick

Der häufigste primäre pädiatrische Knochenkrebs ist das Osteosarkom, das aus primitiven knochenbildenden (osteoid erzeugenden) mesenchymalen Zellen entsteht. Es kann als primär (keine zugrunde liegende Knochenpathologie) oder sekundär (zugrunde liegende Pathologie, die eine maligne Degeneration/Umwandlung erfahren hat) klassifiziert werden und macht etwa 20% aller primären Knochentumoren aus.

Das Osteosarkom manifestiert sich sehr heterogen, so dass es je nach Differenzierungsgrad, Lage im Knochen und histologischer Varianz in verschiedene Untergruppen unterteilt werden kann. Das bildgebende Erscheinungsbild, die Demographie und die biologische Aktivität dieser Sarkome sind im Vergleich zu anderen Knochentumoren sehr unterschiedlich.

Die Behandlungsmöglichkeiten und das Überleben haben sich in den letzten Jahren dank der unermüdlichen Bemühungen mehrerer medizinischer, chirurgischer und wissenschaftlicher Spezialisten dramatisch verbessert.

Epidemiologie des Knochensarkoms

Die Altersverteilung des Osteosarkoms ist bimodal. Der anfängliche Höhepunkt tritt im Alter zwischen 10 und 14 Jahren auf und fällt mit dem pubertären Wachstumsschub zusammen. Dieser Subtyp macht die große Mehrheit der primären Osteosarkome aus. Die Inzidenzrate von Osteosarkomen bei Kindern im Alter von 0 bis 14 Jahren beträgt vier Fälle pro Million Menschen, unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht. Bei Kindern im Alter von 0 bis 19 Jahren steigt diese Rate auf fünf Fälle pro Million Personen und Jahr.

Der nächste auffällige Höhepunkt tritt bei Personen über 65 Jahren auf, wenn das Auftreten eines Osteosarkoms eher sekundäre Malignität ist, die durch maligne Degeneration der Paget-Krankheit, Knocheninfarkte usw. verursacht wird. Es wurde beobachtet, dass das Alter des Patienten mit dem Überleben zusammenhängt; Ältere Menschen haben die niedrigste Überlebensrate. Die Sterblichkeitsraten durch Osteosarkom sind kontinuierlich um etwa 1,3 % pro Jahr gesunken. Unabhängig vom Geschlecht liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei etwa 68 %.

Das Osteosarkom ist die siebthäufigste juvenile Malignität und macht rund 2,4 % aller pädiatrischen Tumoren aus. Die häufigste Krebserkrankung ist Leukämie (30%), gefolgt von Malignomen des zentralen Nervensystems (22,3%), Neuroblastom (7,3%), Wilms-Tumor (5,6%), Non-Hodgkin-Lymphom (4,5%), Rhabdomyosarkom (3,1%) und Retinoblastom (2,8%).

Mit einer Inzidenzrate von 6,8 Fällen pro Million Menschen sind Schwarze die ethnische Gruppe, die am ehesten von Osteosarkomen betroffen ist. Hispanics stehen mit einer Inzidenzrate von 6,5 Fällen pro Million Menschen an zweiter Stelle. Dieser Krebs betrifft weiße Menschen mit einer Rate von 4,6 Fällen pro Million Menschen pro Jahr.

Die Inzidenz von Osteosarkomen war zuvor bei Männern größer als bei Frauen, mit 5,4 Fällen pro Million Männer bzw. 4 Fällen pro Million Frauen.

Pathophysiologische und radiologische Merkmale des Osteosarkoms

Osteosarkome sind häufiger an Knochenwachstumsstellen, möglicherweise weil die Proliferation osteoblastische Zellen an diesem Ort wahrscheinlicher macht, Mutationen zu erwerben, die zu einer Zelltransformation führen könnten (das RB-Gen und das p53-Gen sind häufig beteiligt).

Der Tumor kann sich am Ende eines langen Knochens befinden (häufig in der Metaphyse). Es betrifft normalerweise das proximale Ende der Tibia oder des Humerus oder das distale Ende des Femurs. In 60% der Fälle betrifft das Osteosarkom die Region um das Knie, 15% an der Hüfte, 10% an der Schulter und 8% im Kiefer. Aufgrund der Tumorspitzen aus verkalktem Knochen, die im rechten Winkel strahlen, erscheint der Tumor fest, hart und unregelmäßig ("Tannenbaum", "Mottengefressen" oder "Sonnenstrahl" bei Röntgeninspektion). Diese rechten Winkel verbinden sich zu einem Codman-Dreieck, das typisch, aber nicht diagnostisch für ein Osteosarkom ist. In das umgebende Gewebe wurde eingedrungen.

Das Vorhandensein von Osteoid (Knochenbildung) im Tumor ist ein charakteristisches mikroskopisches Merkmal des Osteosarkoms. Tumorzellen sind sehr pleomorph (anaplastisch), mit vielen ungewöhnlichen Mitosen. Diese Zellen bilden einen Osteoid-Tumorknochen, der durch unregelmäßige Trabekeln (amorph, eosinophil/rosa) mit oder ohne Kernverkalkung (hämatoxylinophil/blau, körnig) gekennzeichnet ist.

Die Osteoidmatrix enthält Tumorzellen. Der Tumor kann anhand der Eigenschaften der Tumorzellen charakterisiert werden (ob sie Knochenzellen, Knorpelzellen oder Fibroblastenzellen ähneln). Mehrkernige osteoklastenartige große Zellen können in Osteosarkomen gesehen werden.

Was sind die Ursachen des Knochensarkoms?

Mehrere Forschungsorganisationen untersuchen Krebsstammzellen und ihre Fähigkeit, Tumore zu produzieren, sowie die Gene und Proteine, die unterschiedliche Phänotypen induzieren:

Strahlentherapie für nicht verwandte Erkrankungen kann eine seltene Ursache sein.
Ein kleines überzähliges Markerchromosom oder ein riesiges Stäbchenchromosom ist in den Tumorzellen mit niedriggradigem OS vorhanden, einschließlich niedriggradigem zentralem OS und paraostem OS tragen verschiedene potenziell krebsfördernde Gene und es wird angenommen, dass sie zur Entwicklung dieser OS beitragen.
Familiäre Fälle, in denen die Deletion von Chromosom 13q14 das Retinoblastom-Gen inaktiviert, sind mit einem hohen Risiko für die Entwicklung eines Osteosarkoms verbunden.
Knochendysplasien, einschließlich Morbus Paget von Knochen, fibröse Dysplasie, Enchondromatose und erbliche multiple Exostosen, erhöhen das Risiko eines Osteosarkoms.
Das Li-Fraumeni-Syndrom (Keimbahn-TP53-Mutation) ist ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung eines Osteosarkoms.
Das Rothmund-Thomson-Syndrom (d.h. autosomal-rezessive Assoziation von angeborenen Knochendefekten, Haar- und Hautdysplasien, Hypogonadismus und Katarakten) ist mit einem erhöhten Risiko für diese Erkrankung verbunden.
Große Dosen von Sr-90, Spitzname Knochensucher, erhöhen das Risiko von Knochenkrebs und Leukämie bei Tieren und es wird angenommen, dass dies bei Menschen geschieht.

Es gibt keinen überzeugenden Zusammenhang zwischen Wasserfluoridierung und Krebs oder Krebstodesfällen, sowohl im Allgemeinen als auch speziell bei Knochenkrebs und Osteosarkom. Eine Reihe von Studien ergab, dass der Gehalt an Fluorid im Wasser keinen Zusammenhang mit dem Osteosarkom hatte. Die Ansichten über den Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und Osteosarkom stammen aus einer Studie des US National Toxicology Program aus dem Jahr 1990, die nicht schlüssige Beweise für einen Zusammenhang zwischen Fluorid und Osteosarkom bei Männern fand.

Tatsächlich ist Fluorid natürlich in Wasserquellen vorhanden, aber viele Gemeinden haben sich dafür entschieden, zusätzliches Fluorid bis zu dem Punkt hinzuzufügen, an dem es Karies minimieren kann. Fluorid ist auch bekannt für sein Potenzial, die Produktion von neuem Knochen zu stimulieren. Zusätzliche Studien deuten jedoch darauf hin, dass fluoridiertes Wasser kein Risiko für Osteosarkome beim Menschen darstellt. Der Großteil der Forschung umfasste die Verfolgung der Anzahl der Osteosarkom-Patientenfälle an bestimmten Orten mit unterschiedlichen Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser.

Infolgedessen unterscheiden sich die mittleren Fluoridkonzentrationen in den Knochenproben von Osteosarkompatienten und Tumorkontrolleuren nicht wesentlich. Fluoridkonzentrationen in Knochen sowie Fluoridexpositionen bei Osteosarkompatienten unterscheiden sich nachweislich nicht von gesunden Personen.

Anzeichen und Symptome eines Knochensarkoms

Osteosarkom-Symptome können für einen langen Zeitraum, vielleicht Wochen oder Monate, anhaltend sein, bevor Patienten einen Arzt aufsuchen. Das häufigste auftretende Symptom sind Knochenschmerzen, die sich mit Bewegung verschlimmern. Eltern sind häufig besorgt, dass ihr Kind einen Knöchel verstaucht hat, Arthritis entwickelt hat oder Wachstumsschmerzen hat. Eine Geschichte von traumatischen Muskel-Skelett-Verletzungen kann vorhanden sein oder nicht.

Mit Ausnahme der teleangiektatischen Variante des Osteosarkoms, die mit pathologischen Frakturen verbunden ist, sind pathologische Frakturen kein häufiges Merkmal des Osteosarkoms. Als Folge der Beschwerden können Sie mit einem Hinken gehen. Abhängig von der Größe und Lage des Tumors kann eine Schwellung oder ein Knoten aufgezeichnet werden oder nicht. Systemische Symptome, wie sie bei Lymphomen (Fieber, Nachtschweiß usw.) auftreten, sind ziemlich selten.

Atemwegssymptome sind selten, aber wenn sie auftreten, deuten sie auf eine schwere Lungenbeteiligung hin. Zusätzliche Symptome sind selten, da Metastasen an andere Stellen äußerst selten sind.

Körperliche Untersuchungsergebnisse konzentrieren sich typischerweise auf die Lage des Primärtumors und können Folgendes umfassen:

Eine tastbare Masse kann zart und warm mit oder ohne darüber liegende Pulsation oder Bruit sein, obwohl diese Zeichen unspezifisch sind.
Gelenkbeteiligung mit vermindertem Bewegungsumfang.
Lokale oder regionale Lymphadenopathie (ungewöhnlich).
Respiratorische Befunde mit metastasierten Formen.

Wie wird ein Osteosarkom diagnostiziert?

Richtlinien 2020 des National Comprehensive Cancer Network zur Erstbeurteilung des Osteosarkoms (Version 1.2020):

Anamnese und körperliche Untersuchung

Laboranalyse der Laktatdehydrogenase (LDH) und der alkalischen Phosphatase (ALP):

In der ersten Aufarbeitung werden biochemische Marker wie die alkalische Serumphosphatase (ALP) und die Laktatdehydrogenasen (LDH) ausgewertet, da sie Hinweise auf Diagnose und Prognose geben. Aufgrund der erhöhten osteoblastischen Aktivität, die mit einem Osteosarkom verbunden ist, werden die ALP-Spiegel erhöht. Extrem hohe Konzentrationen wurden mit einer großen Tumorlast in Verbindung gebracht und werden oft als schlechte prognostische Indikation angesehen. Es ist auch wichtig, die Biomarkerspiegel später im Behandlungsprozess zu beurteilen, da die Werte bei erfolgreicher Therapie sinken oder bei Resterkrankung oder Rückfall ansteigen können.

Diagnostische Bildgebung der Primärtumorstelle:

Radiogramme: Während MRT der Goldstandard für die Diagnose von Osteosarkomen ist, sind Röntgenaufnahmen in der Regel die erste Studie, die erworben wird, wenn während einer körperlichen Untersuchung eine mögliche Knochenmasse gefunden wird. Eine konventionelle Röntgenaufnahme des Osteosarkoms kann folgende Merkmale aufweisen: medulläre und kortikale Knochenzerstörung, permeativer oder mottenzerfressener Kortex, "Sunburst" -Konfiguration (aufgrund aggressiver Periostitis), "Codman-Dreieck" -Konfiguration (aufgrund der Erhöhung des Periosts vom Knochen weg), schlecht definierte "flauschige" oder "wolkenartige" knöcherne Läsion, Weichteilmasse, Verkalkung des Osteoids.

Magnetresonanztomographie: Nach der Identifizierung einer verdächtigen Läsion auf einem Röntgenbild kann eine MRT zur weiteren Charakterisierung erforderlich sein. Die MRT ist ein unverzichtbares Werkzeug, um das Ausmaß eines Tumors innerhalb und außerhalb des Knochens zu bestimmen. Die Gesamtheit des betroffenen Knochens sowie ein Gelenk oberhalb und ein Gelenk unterhalb des Tumors sollten in die Studie einbezogen werden, damit "Skip" -Läsionen nicht übersehen werden.

Die MRT kann den Grad des Tumors in den angrenzenden Weichteilen, die Gelenkbeteiligung, ob der Tumor den Körper durchquert oder nicht, die Nähe zum nächsten neurovaskulären Bündel genau und präzise beschreiben. Fast jeder Aspekt der Behandlung kann mit MRT beurteilt werden, von der präoperativen Beurteilung der gliedmaßenschonenden Resektion bis zum Grad der Chemotherapie in Form von Tumornekrose, Schrumpfung und verbesserter Kapsulation. Traditionelle Sequenzen, die in der MRT des Osteosarkoms erworben wurden, können Folgendes zeigen:

T1 Gewichtete Bilder

Nicht verknöcherte Weichteilkomponente: mittlere Signalintensität
Osteoidkomponenten: geringe Signalintensität
Peritumorödem: mittlere Signalintensität
Streublutungsherde: variable Signalintensität basierend auf Chronizität

T2 Gewichtete Bilder

Verknöcherte Weichteilkomponente: hohe Signalintensität
Osteoidkomponenten: geringe Signalintensität
Peritumorödem: hohe Signalintensität

Computertomographie (CT): CT wird im Allgemeinen verwendet, um die Biopsieplanung und das Krankheitsstadium zu unterstützen. Sofern die fragliche knöcherne Läsion nicht primär lytisch ist, kann die CT nicht wesentlich zur direkten Beurteilung des Tumors nach Radiographie und MRT beitragen. Kleine Mengen an mineralisiertem Material können im Falle von lytischen Läsionen auf glattem Film und MRT nicht nachweisbar sein. CT der Brust hingegen ist die Modalität der Wahl zur Beurteilung von Metastasen.

Nukleare Bildgebung:

Positronen-Emissions-Tomographie: PET-Bildgebung ist eine Art nuklearmedizinische Bildgebung, die stark metabolische Läsionen erkennt. Es ist ein wichtiges Werkzeug zur Beurteilung der Tumorgröße und zum Screening auf subtile Anomalien, wenn bei der ersten diagnostischen Bildgebung eine verdächtige Masse identifiziert wird. PET ist später im Therapieverlauf nützlich, um ein Rezidiv zu erkennen.

Radionuklid-Knochen-Scan: Technetium 99 methylenediphosphonate (Tc99 MDP) Knochenscan ist eine effektive und leicht verfügbare Bildgebungsmethode zum Nachweis von Knochenmetastasen. Es ist eine kostengünstigere, aber weniger spezifische Alternative zur PET-Bildgebung.

Biopsie des Osteosarkoms:

Eine Biopsie ist erforderlich, wenn die körperliche Untersuchung, Laboranalyse und diagnostische Bildgebung das Vorhandensein einer Läsion feststellen, die mit einem Osteosarkom kompatibel ist. Um ein Wiederauftreten aufgrund einer wahrscheinlichen Aussaat dieses Traktes mit Krebszellen zu minimieren, muss die abschließende chirurgische Behandlung die Exzision des Biopsietrakts beinhalten, der zur einfachen Identifizierung tätowiert werden sollte. Der Chirurg, der die Biopsie durchführt, sollte idealerweise dieselbe Person sein, die die Resektion durchführt, damit sie mit dem Verlauf und Umfang der Biopsie vertraut ist.

Aufgrund seiner hohen Genauigkeit wurde traditionell ein offener Biopsieansatz als die beste Alternative angesehen. In den letzten Jahren hat die Forschung jedoch herausgefunden, dass eine offene Technik mit einem erhöhten Risiko für Probleme wie Infektionen, schlechte Wundheilung und Tumorzellaussaat des Ortes verbunden ist.

Infolgedessen hat die Kernbiopsie die konventionelle offene Technik weitgehend ersetzt, nicht nur wegen der geringeren Gefahr einer Tumorzellkontamination des Operationsbettes, sondern auch wegen günstigerer Kosten und kürzerer Erholungszeit. Es ist besonders wichtig für Patienten, die die Möglichkeit zu gliedmaßenschonenden Operationen haben, bei denen so viel lokales Gewebe wie möglich so sicher wie möglich geschont werden sollte.

Wichtig ist, dass neuere Forschungen gezeigt haben, dass die Feinnadelaspiration für die Biopsie unwirksam ist, da sie nicht genügend Gewebeprobe für eine zuverlässige Diagnose liefert. Nach der Biopsie sollten Pathologen Gewebeproben in frischem oder gefrorenem Format für eine schlüssige Diagnose, Einstufung und histologische Subtypisierung untersuchen, die alle den medizinischen und chirurgischen Behandlungsansatz beeinflussen.

Behandlung von Osteosarkom

Die Behandlung der Wahl für das Osteosarkom ist eine totale radikale chirurgische Exzision des Tumors. Obwohl etwa 90% der Patienten eine Operation zur Rettung von Gliedmaßen durchführen können, können Probleme wie Infektionen, Prothesenlockerung und Nichtvereinigung oder lokales Tumorrezidiv eine weitere Operation oder Amputation erfordern.

Mifamurtid wird einem Patienten nach der Operation verabreicht, um einen Tumor zu entfernen, und es wird mit Chemotherapie verwendet, um alle verbleibenden Krebszellen zu zerstören, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens verringert wird. Wenn der Tumor entfernt wurde, ist eine Rotationsplastik möglich.

Patienten mit Osteosarkom profitieren von der Expertise eines medizinischen Onkologen und eines orthopädischen Onkologen, die Erfahrung in der Behandlung von Sarkomen haben. Der derzeitige Behandlungsstandard ist die neoadjuvante Chemotherapie (Chemotherapie, die vor der Operation verabreicht wird), gefolgt von einer chirurgischen Resektion. Der Anteil der Tumorzellnekrose (Zelltod) im Tumor nach der Operation gibt Aufschluss über die Prognose und informiert den Onkologen auch darüber, ob die Chemotherapie nach der Operation geändert werden sollte.

Wenn möglich, wird die orthopädische Chirurgie (oder Amputation in einigen Fällen) mit einer Kombination aus hochdosiertem Methotrexat mit Leucovorin-Rettung, intraarteriellem Cisplatin, Adriamycin, Ifosfamid mit Mesna, BCD (Bleomycin, Cyclophosphamid, Dactinomycin), Etoposid und Muramyltripeptid kombiniert. Rotationsplastik ist eine Option. Wenn die Nekroserate niedrig ist, kann Ifosfamid als adjuvante Therapie verabreicht werden.

Trotz der Wirksamkeit der Behandlung von Osteosarkomen hat es eine der niedrigsten Überlebensraten bei pädiatrischen Krebserkrankungen. Die am besten dokumentierte 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 92%; Die verwendete Behandlung ist ein intensives intraarterielles Regime, das die Therapie basierend auf dem arteriographischen Ansprechen anpasst. In bestimmten Studien variiert das ereignisfreie Drei-Jahres-Überleben zwischen 50 und 75 Prozent, während das Fünf-Jahres-Überleben zwischen 60 und 85 Prozent liegt. Insgesamt leben heute noch 65-70% der Patienten, die vor fünf Jahren behandelt wurden. Dies sind typische Überlebensraten, die je nach individueller Nekroserate erheblich variieren.

Filgrastim und Pegfilgrastim verbessern die Spiegel der weißen Blutkörperchen und Neutrophilen. Anämie kann mit Bluttransfusionen und Epoetin alfa behandelt werden. Die computergestützte Untersuchung eines Panels von Osteosarkom-Zelllinien ergab neue gemeinsame und spezifische Behandlungsziele (proteomisch und genetisch) bei Osteosarkomen, während Phänotypen eine größere Relevanz für Tumormikroumgebungen zeigten.

Prognose des Osteosarkoms

Die Prognose ist in drei Gruppen unterteilt:

Stadium I: Osteosarkom ist selten und umfasst parosteales Osteosarkom oder niedriggradiges zentrales Osteosarkom. Es hat eine ausgezeichnete Prognose (>90%) mit breiter Resektion.

Stufe II: Die Prognose wird durch die Lage des Tumors (proximale Tibia, Femur, Becken usw.), die Größe der Tumormasse und den Grad der durch neoadjuvante Chemotherapie verursachten Nekrose bestimmt. Andere pathologische Merkmale, wie der Grad des p-Glykoproteins, ob der Tumor cxcr4-positiv oder Her2-positiv ist, sind ebenfalls wesentlich, da diese mit entfernten Lungenmetastasen verbunden sind.

Patienten mit metastasiertem Osteosarkom haben eine bessere Prognose, wenn sie eine längere Zeit bis zur Metastasierung haben (mehr als 12 Monate bis 4 Monate), weniger Metastasen und resezierbar sind. Es ist vorzuziehen, weniger Metastasen zu haben, anstatt eine längere Latenz bis zur Metastasierung. Diejenigen, die über einen längeren Zeitraum (mehr als 24 Monate) behandelt wurden und weniger Knötchen haben (zwei oder weniger), haben die beste Prognose mit einer Zwei-Jahres-Überlebensrate nach Metastasen von 50%, einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von 40% und einer 10-Jahres-Überlebensrate von 20%. Die Prognose ist schlechter, wenn Metastasen sowohl lokal als auch regional sind.

Stufe III: Die Resektierbarkeit des Haupttumors und der Lungenknoten, der Grad der Nekrose des darunter liegenden Tumors und möglicherweise die Anzahl der Metastasen bestimmen die Prognose des Osteosarkoms mit Lungenmetastasen. Die Gesamtüberlebensrate liegt bei etwa 30%.

Eine unbekannte Anzahl von Todesfällen bei jugendlichen Krebserkrankungen wird durch bösartige Neubildungen der Knochen und Gelenke verursacht. Die Osteosarkom-Sterblichkeitsraten sind jedes Jahr um etwa 1,3% gesunken.

Schlussfolgerung

Bösartige Knochentumoren werden entweder als primär (aus abnormalen Knochen- oder Knorpelzellen) oder sekundär (aus normalen Knochen- oder Knorpelzellen) (Knochenmetastasen anderer Tumoren) charakterisiert. Die Krebszellen in diesen Tumoren ähneln frühen Arten von Knochenzellen, die normalerweise bei der Bildung von neuem Knochengewebe helfen, aber das Knochengewebe in einem Osteosarkom ist schwächer als das in normalen Knochen.

Die Mehrzahl der Osteosarkome tritt bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf. Obwohl Jugendliche die am häufigsten betroffene Altersgruppe sind, kann ein Osteosarkom in jedem Alter auftreten.

Osteosarkome sind die häufigsten primären Knochentumoren. Dieser Tumor unterscheidet sich in Bezug auf die primäre Lokalisation, radiologische Merkmale und das Alter des Patienten, in dem er oft auftritt. Schmerzen, die sich nachts oder bei körperlicher Betätigung verstärken, sind häufig und werden im Allgemeinen von Ödemen begleitet.

Je nach Art und Stadium des Tumors kann eine Chemotherapie, eine Bestrahlung und / oder eine endgültige chirurgische Entfernung erforderlich sein. Knochentumoren können sich auch als Folge von Metastasen aus anderen primären Malignomen entwickeln. Metastasen werden am häufigsten in der Wirbelsäule und im Becken gefunden und werden normalerweise durch Lungen-, Brust- oder Prostatakrebs verursacht.

Die Behandlung konzentriert sich auf den zugrunde liegenden Krebs sowie auf Schmerztherapie und Frakturprävention aufgrund von Metastasen.