Galactosemia

Descripción general

Todas las enfermedades típicas del metabolismo de los carbohidratos están causadas por una deficiencia enzimática específica. Casi todas estas deficiencias enzimáticas se heredan como rasgos autosómicos recesivos. Estos trastornos metabólicos se pueden dividir en tres categorías según cómo afectan el metabolismo del glucógeno, la galactosa y la fructosa.

Un cambio en el metabolismo de la galactosa causado por la falta de actividad en una de las tres enzimas conduce a un aumento en la concentración de galactosa en sangre (galactosemia). El tipo más frecuente y grave es la galactosemia clásica, que se caracteriza por una falta total de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT).

Los primeros signos y síntomas, como la disfunción hepática, la susceptibilidad a las infecciones, el retraso del crecimiento y las cataratas, pueden evitarse o reducirse con un diagnóstico y tratamiento tempranos, pero las personas aún pueden sufrir déficits neuropsiquiátricos persistentes y progresivos. La medición de la actividad enzimática en los glóbulos rojos es necesaria para el diagnóstico.

La galactosemia clásica afecta a uno de cada 60.000 nacidos vivos. Sin embargo, la incidencia informada de galactosemia varía ampliamente, desde 1 en 30 000 a 40 000 en Europa hasta 1 en 1 millón en Japón. En Estados Unidos, la frecuencia estimada es de una de cada 53.000 personas.

Eliminar la lactosa y la galactosa de la dieta es la única terapia para la galactosemia típica (p. ej., exclusión de productos lácteos que contengan lactosa). Aunque una dieta restringida en lactosa es efectiva para tratar las dificultades agudas, es insuficiente para evitar consecuencias a largo plazo que afecten el cerebro y las gónadas femeninas. Los problemas a largo plazo pueden incluir problemas del habla, problemas de aprendizaje, daño neurológico (p. ej., temblores, etc.) e insuficiencia ovárica en ciertas personas.

Causas de la galactosemia

La galactosa es un azúcar que está presente principalmente en la leche y los productos lácteos humanos y bovinos como parte del disacárido lactosa. La lactasa, una enzima intestinal, hidroliza la lactosa a glucosa y galactosa. La galactosa se transforma posteriormente en glucosa, que se utiliza como fuente de energía. Algunas frutas y verduras, como los tomates, las coles de Bruselas, los plátanos y las manzanas, contienen galactosa libre.

El metabolismo de la galactosa se altera debido a una actividad enzimática insuficiente o una función hepática deficiente, lo que da como resultado concentraciones elevadas de galactosa en sangre y la enfermedad conocida como galactosemia. El deterioro del metabolismo de la galactosa parece cambiar la expresión génica a través de vías epigenéticas, lo que podría contribuir a problemas cognitivos y de otro tipo.

La galactosemia puede ser causada por déficits en tres enzimas separadas, cada una con su propio fenotipo:

Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT):

La deficiencia de GALT causa el tipo más frecuente y grave de galactosemia, que es causada por la falta de la enzima que convierte la galactosa-1-fosfato (galactosa-1-P) en uridina difosfato galactosa.

La galactosemia clásica se caracteriza por una falta total de actividad de GALT y con frecuencia se la denomina con la sola palabra "galactosemia". Los pacientes que no reciben tratamiento a menudo sufren retraso en el crecimiento, disfunción hepática y renal y sepsis. Las cataratas, el neurodesarrollo aberrante y la falla ovárica temprana pueden ocurrir tanto en las personas tratadas como en las no tratadas. Los mecanismos patogénicos de estas complicaciones son desconocidos.

Hay varias variaciones con actividad parcial de GALT. La variación Duarte es la más frecuente, en la que los individuos tienen un alelo Duarte y un alelo tradicional, lo que da como resultado una actividad de GALT que es del 5 al 25% de lo normal. Los pacientes que tienen dos alelos Duarte tienen alrededor de un 25 % de actividad normal de GALT. Si no se trata, los pacientes con actividad de GALT al 50% de lo normal tienden a tener poca o ninguna evidencia de morbilidad neonatal oa largo plazo.

Deficiencia de galactoquinasa (GALK):

GALK es la primera enzima en la vía metabólica de la galactosa, que convierte la galactosa en galactosa-1-P. El único efecto de la deficiencia de GALK es la formación de cataratas. Se desconocen los procesos patogénicos de este defecto localizado.

Deficiencia de uridina difosfato (UDP) galactosa 4-epimerasa (GALE):

La anomalía en la mayoría de las personas con deficiencia de GALE (o epimerasa) se limita a los glóbulos rojos (GR). Los procesos patogénicos que causan este deterioro específico siguen siendo desconocidos. Las personas con deficiencia amplia de GALE tanto en los glóbulos rojos como en todos los demás tejidos a menudo tienen un crecimiento y desarrollo normales, pero aquellos con galactosemia clásica aparecen con síntomas comparables a la galactosemia clásica.

Características clínicas de los tipos variantes de Galactosemia

Galactosemia clásica:

El tipo más frecuente y grave es la galactosemia clásica, que se caracteriza por una falta total de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT). La detección y el tratamiento tempranos generalmente pueden evitar o resolver los signos y síntomas tempranos, como la disfunción hepática, la susceptibilidad a las infecciones, el retraso en el desarrollo y las cataratas. A pesar del tratamiento nutricional, la mayoría de los adolescentes y adultos con esta afección experimentan problemas neuropsiquiátricos y ováricos.

La galactosemia está incluida en los programas de detección de recién nacidos (NBS, por sus siglas en inglés) en todos los estados de los Estados Unidos y muchas otras naciones. Sin embargo, los recién nacidos afectados pueden desarrollar síntomas antes de que se disponga de los resultados del examen (alrededor de 10 a 14 días después de la recolección de la muestra). Como resultado, los médicos deben examinar el diagnóstico en los recién nacidos que presenten los siguientes signos y síntomas.

• Manifestaciones tempranas:

La galactosemia clásica a menudo se manifiesta en los primeros días después del nacimiento y al comienzo de la alimentación que contiene galactosa (es decir, leche materna o fórmula a base de leche de vaca), con frecuencia antes de que se conozcan los hallazgos de NBS. El uso de fórmulas con galactosa limitada o sin galactosa (como Enfamil ProSobee a base de proteína de soya, que ha demostrado ser segura en recién nacidos con galactosemia) puede disfrazar la presentación inicial.

Las indicaciones y los síntomas específicos aparecen con una frecuencia variable. Los siguientes son los hallazgos más frecuentes:

1. Ictericia.
2. vómitos
3. hepatomegalia
4. fracaso para prosperar
5. Mala alimentación
6. Letargo
7. Diarrea
8. Septicemia

El patógeno más frecuente entre los recién nacidos con sepsis es la sepsis por Escherichia coli. Las observaciones menos frecuentes son coagulopatía, ascitis y convulsiones.

Los lactantes generalmente parecen tener ictericia en el examen físico, con hepatomegalia, letargo e hipotonía. Edema y ascitis, fontanela completa, encefalopatía y hematomas o sangrado severos son todas posibilidades.

Las cataratas pueden estar presentes desde el nacimiento, sin embargo, suelen aparecer después de dos semanas debido a la acumulación de galactitol en el cristalino. La galactosemia clásica y la deficiencia de galactocinasa no tratadas suelen causar opacidad del núcleo embrionario en el cristalino central, que luego se propaga a la corteza. Los niños que no se detectan a tiempo pueden adquirir una catarata nuclear a medida que crecen.

• Manifestaciones tardías:

El control y el manejo de los problemas posteriores que se desarrollan en pacientes con galactosemia, incluido el deterioro del desarrollo neurológico, cataratas, retraso del crecimiento e insuficiencia ovárica prematura, se analizan en detalle por separado.

Los hallazgos de laboratorio de la galactosemia clásica incluyen los siguientes:

1. Metabolismo anormal de carbohidratos: aumento de la concentración de galactosa-1-P en plasma y glóbulos rojos (RBC), aumento de los niveles de galactitol en sangre y orina.
2. Disfunción hepática: hiperbilirrubinemia conjugada y/o no conjugada, pruebas de función hepática anormales (transaminasas elevadas), coagulopatía, niveles elevados de aminoácidos en plasma (especialmente fenilalanina, tirosina y metionina).
3. Disfunción tubular renal – Acidosis metabólica, galactosuria (que puede estar indicada por la presencia de sustancias reductoras en la orina), glucosuria, aminoaciduria, albuminuria.
4. Anemia hemolítica.

Deficiencia de galactoquinasa (GALK):

Las cataratas lenticulares, similares a las observadas en la galactosemia clásica, son una característica fenotípica constante de la deficiencia de GALK. Las cataratas son frecuentemente bilaterales y pueden tratarse con modificaciones dietéticas.

El pseudotumor cerebral es una manifestación poco común de la deficiencia de GALK. Se sugiere que el mecanismo sea el aumento de la presión oncótica del líquido cefalorraquídeo (LCR) causado por el aumento del contenido de galactitol en el LCR. Las manifestaciones clínicas de la galactosemia convencional, como daño hepático, renal y cerebral, generalmente están ausentes en la deficiencia de GALK. El único resultado aberrante de la prueba bioquímica es la hipergalactosemia. En las pruebas de laboratorio estándar, no hay otros resultados de laboratorio dignos de mención para la deficiencia de GALK.

Deficiencia de uridina difosfato galactosa 4-epimerasa (GALE):

Alguna vez se supuso que la deficiencia de GALE se limitaba a los eritrocitos. Los pacientes afectados a menudo son asintomáticos, a pesar de tener niveles elevados de galactosa-1-P en sus eritrocitos. Rara vez se documenta el déficit generalizado de esta enzima.

Cinco niños de dos familias con deficiencia generalizada de epimerasa mostraron rasgos faciales dismórficos, audición neurosensorial, crecimiento deficiente y retraso en el desarrollo global, pero no insuficiencia ovárica, según un estudio. Otro estudio de diez individuos descubrió un rango de actividad de GALE que va del 15 al 64 por ciento de los valores de control, lo que sugiere que la anormalidad metabólica es un continuo de deterioro leve (glóbulos rojos) a severo (tanto glóbulos rojos como linfoblastos) del metabolismo de la galactosa in vitro. .

¿Cómo se puede diagnosticar la galactosemia?

En muchos países del mundo, los bebés se someten a pruebas de detección de galactosemia de forma rutinaria a través de pruebas de detección para recién nacidos (NBS, por sus siglas en inglés). Esto permite establecer un diagnóstico cuando el individuo aún es un recién nacido. La galactosemia a menudo se manifiesta como letargo, vómitos, diarrea, retraso en el crecimiento e ictericia en los bebés. Ninguno de estos síntomas es exclusivo de la galactosemia, que con frecuencia conduce a retrasos en el diagnóstico. Si la familia del bebé tiene antecedentes de galactosemia, los médicos pueden hacerle una prueba antes del nacimiento al obtener una muestra del líquido que rodea al feto (amniocentesis) o de la placenta (muestra de vellosidades coriónicas o CVS). La galactosemia a menudo se descubre mediante la detección de recién nacidos, que, si está disponible, puede identificar a la mayoría de los bebés afectados.

Una prueba de galactosemia es una prueba de sangre u orina que busca tres enzimas que se requieren para convertir el azúcar galactosa presente en la leche y los productos lácteos en glucosa, un azúcar que el cuerpo humano necesita para obtener energía. La galactosemia es causada por la falta de una de estas enzimas. Esto resulta en cantidades elevadas de galactosa en la sangre o la orina.

Los niños afectados pueden sufrir consecuencias importantes y duraderas o posiblemente morir a los pocos días de nacer. Es fundamental que los bebés sean revisados para detectar anomalías metabólicas lo antes posible. La galactosemia incluso se puede identificar con NBS antes de consumir cualquier fórmula que contenga galactosa o leche materna.

Debido a que la detección de la afección mediante NBS no necesita el consumo de proteínas o lactosa, debe reconocerse en la primera muestra, a menos que el recién nacido haya recibido una transfusión. Antes de la transfusión, se debe recolectar una muestra. Si el análisis de la muestra se retrasa o se somete a altas temperaturas, la enzima es vulnerable al daño.

El NBS de rutina es efectivo para detectar galactosemia. Para la detección de recién nacidos con galactosemia, se utilizan dos pruebas de detección: la prueba de Beutler y la prueba de Hill. La prueba de Beutler detecta la galactosemia midiendo el nivel de enzimas del bebé. Como resultado, la ingesta de fórmula o leche materna no tiene efecto sobre los resultados de esta sección de la NBS, y la NBS es precisa para diagnosticar la galactosemia antes de la ingestión de galactosa.

¿La galactosemia tiene cura?

El objetivo principal del tratamiento a largo plazo de la galactosemia es minimizar la ingesta de galactosa en la dieta. La galactosa debe excluirse de la dieta tan pronto como se sospeche galactosemia.

Se debe proporcionar otra atención inicial según sea necesario para tratar la ictericia, la sepsis y las anomalías del hígado, los riñones y el sistema nervioso central. La terapia de apoyo generalmente incluye hidratación intravenosa, antibióticos y tratamiento de la coagulopatía, aunque los problemas generalmente se resuelven rápidamente después de que se inicia el tratamiento dietético.

Terapia nutricional:

Restricción de galactosa: los bebés con sospecha de galactosemia requieren un tratamiento dietético inmediato. La eliminación de la leche y los productos lácteos de la dieta reduce la galactosa dietética. Un dietista con competencia en terapia dietética para defectos metabólicos congénitos debe brindar orientación sobre el manejo dietético.

La leche humana o fórmula a base de leche bovina se termina en los bebés y en su lugar se proporciona una fórmula a base de soya. Alsoy, Isomil, Nursoy y ProSobee son fórmulas para bebés a base de soja que son adecuadas para la galactosemia. No se deben usar fórmulas para recién nacidos sin lactosa, ya que no se ha demostrado que sean seguras para los pacientes con galactosemia.

Se deben evitar los ingredientes que contienen lactosa y galactosa después de introducir las comidas. Deben evitarse otros tipos de leche que contengan lactosa (p. ej., leche en polvo sin grasa, suero de leche o caseína) además de la leche, la mantequilla, la crema y el queso. El lactato, el ácido láctico y la lactoalbúmina, por otro lado, no contienen lactosa y, por lo tanto, son seguros para consumir. Las frutas, las legumbres y algunos quesos duros son fuentes insignificantes de galactosa en comparación con la producción endógena y deben evitarse en la mayoría de las situaciones.

Suplementos de calcio: la fórmula de soya proporciona calcio adecuado en la infancia, siempre que se tomen los volúmenes apropiados. Sin embargo, a medida que aumenta la cantidad de alimentos y disminuye el volumen de fórmula después de aproximadamente un año de edad, se deben administrar suplementos de calcio. Un nutricionista familiarizado con la galactosemia debe evaluar el contenido de calcio de la dieta del paciente y se deben proporcionar suplementos según sea necesario para garantizar que la ingesta dietética del individuo con galactosemia cumpla con la cantidad diaria recomendada (RDA) de calcio.

Supervisión:

Los pacientes con galactosemia deben ser observados por el resto de sus vidas. El seguimiento ambulatorio debe realizarse cada tres meses hasta el año, cada cuatro meses hasta los dos años, cada seis meses hasta los 14 años y, a partir de entonces, anualmente, según el Grupo Directivo de Galactosemia del Reino Unido. Estas sugerencias deben personalizarse para el paciente específico. Para medir el crecimiento puberal, es posible que sea necesario visitar a las niñas con más frecuencia.

Además de las pruebas de laboratorio, se realizan exámenes adicionales para monitorear las dificultades que pueden surgir en niños con galactosemia. El deterioro del desarrollo neurológico, las cataratas, el retraso del crecimiento y la insuficiencia ovárica prematura deben diagnosticarse lo antes posible para que se puedan implementar las terapias pertinentes.

Estado bioquímico: el contenido de galactosa-1-fosfato en los glóbulos rojos (RBC) se mide de forma irregular para detectar desviaciones importantes de la dieta restringida. No se requiere una evaluación frecuente ya que los niveles solo reflejan la ingesta de galactosa en las 24 horas anteriores, tienen una variabilidad intraindividual significativa y no se corresponden con los resultados a largo plazo. Además, debido a la síntesis endógena de galactosa, los niveles aumentan en ciertas personas que se adhieren a la dieta sin lactosa, como se detalla más adelante.

Debido a que la recolección de orina es difícil en niños pequeños, la obtención de muestras de sangre suele ser más práctica. Además, las lecturas de galactitol en orina pueden ser difíciles de obtener. Debido a discrepancias metodológicas, los valores normales de galactosa-1-fosfato y galactitol varían entre laboratorios.

Se sugiere realizar pruebas de galactosa-1-fosfato en glóbulos rojos cada tres meses en niños menores de un año de edad y luego cada seis meses de uno a tres años de edad. Después de los tres años de edad, obtenemos los niveles de galactosa-1-fosfato en glóbulos rojos o galactitol en orina cada seis meses hasta los 14 años, luego anualmente.

Síntesis endógena de galactosa: debido a la síntesis endógena de galactosa, las concentraciones sanguíneas y urinarias de galactosa y sus metabolitos permanecen altas en la galactosemia típica, incluso con limitación de alimentos. La tasa de producción endógena de galactosa (0,53 a 1,05 mg/kg por hora) varió en adultos galactosémicos (homocigotos para el alelo Q188R) y en un rango cercano al de los adultos normales, según una investigación.

La tasa de producción endógena de galactosa está negativamente relacionada con la edad. Debido a que la tasa de síntesis endógena supera la cantidad de galactosa en una dieta no láctea, es más probable que el aumento de los niveles de galactosa sea resultado de la producción endógena que del incumplimiento de las limitaciones dietéticas. La tasa de producción variable puede contribuir potencialmente a la heterogeneidad fenotípica, incluso en pacientes con genotipos comparables.

Estado de desarrollo: el desarrollo neurológico debe evaluarse periódicamente. Después de la edad de dos años, debe incluir una revisión anual del habla y la función cognitiva. Se brindan referencias cuando es necesario para terapia del habla y para el examen de síntomas neurológicos.

Detección de cataratas: en el momento del diagnóstico, se debe realizar un examen oftalmológico para identificar cataratas. Los exámenes de la vista se realizan cada seis meses hasta que el niño cumple los tres años, después de lo cual se realizan anualmente. Si se encuentran cataratas, se requieren evaluaciones más regulares.

Función ovárica: la mayoría de las mujeres con galactosemia clásica tienen insuficiencia ovárica primaria. A la edad de diez años, se examinan las cantidades de hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante y estradiol en las niñas. Si los niveles de gonadotropina son altos pero los niveles de estradiol son bajos, el paciente debe ser enviado a un endocrinólogo pediátrico para recibir tratamiento con estradiol.

Conclusión

La galactosemia es una condición que altera la forma en que el cuerpo procesa un azúcar simple llamado galactosa. Muchos alimentos incluyen trazas de galactosa. Es esencialmente un componente de un azúcar más grande conocido como lactosa, que se encuentra en todos los productos lácteos y en muchas fórmulas infantiles. Los signos y síntomas de la galactosemia son causados por la incapacidad de utilizar la galactosa para crear energía.

La galactosemia se puede clasificar en diferentes categorías, según los investigadores. Estas enfermedades son causadas por mutaciones en un gen específico y afectan distintas enzimas involucradas en la descomposición de la galactosa.

La forma más frecuente y grave de galactosemia es el tipo I, a menudo conocida como galactosemia clásica. Si los recién nacidos con galactosemia clásica no se tratan rápidamente con una dieta baja en galactosa, a los pocos días de nacer surgen problemas potencialmente mortales. Dificultades para alimentarse, falta de energía (letargo), incapacidad para aumentar de peso y crecer según lo previsto (retraso en el crecimiento), coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos (ictericia), daño hepático y sangrado anormal son comunes en los recién nacidos afectados.

Las infecciones bacterianas abrumadoras (sepsis) y el shock son otras complicaciones graves de este trastorno. Los niños afectados también tienen más probabilidades de tener retraso en el desarrollo, opacidad del cristalino del ojo (cataratas), problemas del habla e incapacidad intelectual. Las mujeres con galactosemia clásica pueden experimentar dificultades reproductivas como resultado de una pérdida temprana de la función ovárica (insuficiencia ovárica prematura).

La galactosemia tipo II (déficit de galactoquinasa) y III (deficiencia de galactosa epimerasa) inducen distintos patrones de signos y síntomas. La galactosemia tipo II se asocia con menos complicaciones médicas que la forma clásica. Los recién nacidos afectados desarrollan cataratas pero tienen pocas consecuencias a largo plazo. Los síntomas de la galactosemia tipo III varían de moderados a graves y pueden incluir cataratas, retraso en el crecimiento y desarrollo, discapacidad intelectual, enfermedad hepática y problemas renales.

Eliminar la lactosa y la galactosa de la dieta es la única terapia para la galactosemia típica (p. ej., exclusión de productos lácteos que contengan lactosa).

Aunque una dieta restringida en lactosa es efectiva para tratar las dificultades agudas, es insuficiente para evitar consecuencias a largo plazo que afecten el cerebro y las gónadas femeninas.