Enfermedad de Alzheimer
La demencia es un término general que se refiere a una disminución en las capacidades cognitivas lo suficientemente grave como para afectar las actividades diarias. La enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más prevalente, que afecta al menos a dos tercios de los casos de demencia en personas mayores.
La enfermedad de Alzheimer es una afección neurodegenerativa que causa una disminución gradual de las capacidades conductuales y cognitivas, como la memoria, la comprensión, el lenguaje, la atención, el razonamiento y el juicio. En los Estados Unidos, es la sexta causa principal de mortalidad. El inicio temprano es raro y ocurre en menos del 10% de los pacientes con Alzheimer. No hay cura para la enfermedad de Alzheimer, aunque hay tratamientos disponibles que pueden aliviar síntomas específicos.
Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer varían según la etapa de la enfermedad. Dependiendo de la gravedad del deterioro cognitivo, la enfermedad de Alzheimer se clasifica como preclínica o presintomática, leve o en etapa de demencia.
El deterioro del funcionamiento ejecutivo puede variar de leve a grave en las primeras etapas. Luego hay un problema de lenguaje y una pérdida de habilidades visoespaciales. La apatía, el aislamiento social, la desinhibición, la agitación, la psicosis y la deambulación son síntomas neuropsiquiátricos prevalentes en las fases medias y tardías.
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad que siempre progresa. Una persona diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer a la edad de 65 años tiene una esperanza de vida promedio de 4 a 8 años. La enfermedad de Alzheimer puede afectar a las personas durante 20 años después de que aparezcan los primeros síntomas. En la enfermedad de Alzheimer, la neumonía es la causa más frecuente de mortalidad.
Epidemiología de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer puede dividirse en un tipo familiar y un tipo esporádico, y en un inicio temprano (antes de los 65 años) y un inicio tardío (después de los 65 años). Se calcula que la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en la población general es del 5,5 % al 9 %.
En los Estados Unidos, alrededor de 4,5 millones de personas de 65 años o más tienen la enfermedad de Alzheimer clínica. Después de los 65 años, la incidencia se duplica cada 5 años. La incidencia específica por edad aumenta considerablemente de menos del 1% por año antes de los 65 años al 6% por año más allá de los 85 años. La tasa de prevalencia aumenta del 10% a la edad de 65 años al 40% después de los 85 años. Las mujeres tienen una tasa de incidencia algo mayor de la enfermedad de Alzheimer, significativamente más allá de la edad de 85 años.
Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer
Una acumulación de placas neuríticas aberrantes y ovillos neurofibrilares es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Las placas son pequeñas lesiones con un núcleo de péptido beta amiloide extracelular rodeado de terminales axonales más grandes que son esféricos. Una proteína transmembrana conocida como proteína precursora de amiloide es la fuente del péptido beta-amiloide (APP). Las proteasas conocidas como alfa, beta y gamma-secretasa rompen el péptido beta-amiloide de la proteína APP.
APP generalmente es escindido por la alfa-secretasa o beta-secretasa, y los pequeños fragmentos resultantes no son dañinos para las neuronas. Sin embargo, la escisión por la beta-secretasa seguida de la gamma-secretasa produce 42 péptidos de aminoácidos (beta-amiloide 42). La agregación de amiloide causada por un aumento en los niveles de beta-amiloide 42 promueve el daño neuronal. Beta-amiloide 42 mejora la producción de proteína amiloide fibrilar sobre la descomposición normal de APP. El gen APP se encuentra en el cromosoma 21, que está relacionado con la enfermedad de Alzheimer en las familias.
En la enfermedad de Alzheimer, el amiloide se deposita alrededor de las arterias meníngeas y cerebrales, así como en la materia gris Los depósitos multifocales de materia gris se consolidan para producir estructuras miliares conocidas como placas. Sin embargo, los escáneres cerebrales han revelado placas amiloides en algunas personas sin demencia, mientras que los escáneres cerebrales no han revelado placas en otras con demencia.
Una proteína tau forma agregados intracitoplasmáticos fibrilares en las neuronas llamados ovillos neurofibrilares. El trabajo principal de la proteína tau es mantener estables los microtúbulos axonales. Los microtúbulos son vitales para el transporte intracelular y corren a lo largo de los axones neuronales. La proteína Tau es responsable de mantener los microtúbulos juntos. La hiperfosforilación de tau ocurre en la enfermedad de Alzheimer debido a la acumulación extracelular de beta-amiloide, lo que resulta en el desarrollo de agregados de tau.
Los agregados tau generan ovillos neurofibrilares, que son filamentos helicoidales trenzados. Comienzan en el hipocampo y se extienden al resto de la corteza cerebral. Los ovillos tienen un vínculo más vital con la enfermedad de Alzheimer que las placas.
La degeneración granulovacuolar de las células piramidales del hipocampo es otra característica de la enfermedad de Alzheimer. El papel de la contribución vascular en el proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer no se entiende del todo. Los infartos subcorticales aumentan la probabilidad de demencia cuatro veces. La enfermedad cerebrovascular también exagera la gravedad de la demencia y la velocidad a la que progresa.
Causas de la enfermedad de Alzheimer
Tanto los factores de riesgo genéticos como los ambientales influyen en la enfermedad de Alzheimer. El factor de riesgo más crítico es la edad; a los 65 años, la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer es de aproximadamente el 3%, aumentando a más del 30% en 85. La ocurrencia en personas menores de 65 años es menos conocida, aunque las estimaciones implican que este grupo de edad representa alrededor del 3% de todos los casos. Aunque el número total está aumentando a medida que la población envejece, la incidencia específica por edad disminuye en algunos países.
La enfermedad de Alzheimer se clasifica en función de cuándo se manifiesta y si es hereditaria. La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano aparece antes de los 65 años, pero la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío representa más del 95 % y aparece más allá de los 65 años. La herencia mendeliana (típicamente dominante) caracteriza la enfermedad de Alzheimer familiar, mientras que la enfermedad de Alzheimer esporádica no tiene un vínculo familiar simple. Debido a las mutaciones genéticas, casi todos los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano son familiares, mientras que la gran mayoría de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío se debe a causas esporádicas.
Hasta el 80% de las personas con síndrome de Down desarrollan demencia a la edad de 65 años. El síndrome de Down es causado por una trisomía del cromosoma 21, que contiene el gen APP, y tener tres copias de este gen es suficiente para elevar los niveles de A. Sin embargo, la mayor probabilidad de contraer la afección puede estar relacionada en parte con la triplicación de otros genes en el cromosoma 21.
La enfermedad de Alzheimer esporádica es causada con frecuencia por una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales, los más prevalentes de los cuales son la hipoperfusión cerebral y la inflamación. El trauma, la sepsis y la inflamación relacionada con la infección se han asociado con el deterioro cognitivo a corto y largo plazo. El daño cerebral traumático y las fracturas óseas en los ancianos se han relacionado con un mayor riesgo de demencia.
La enfermedad vascular y la demencia tienen una estrecha relación. Las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión y el ataque cardíaco, y las enfermedades cerebrovasculares, como la isquemia, están relacionadas con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. La mala alimentación, la obesidad, el colesterol alto y un estilo de vida sedentario son factores de riesgo para desarrollar enfermedades vasculares y demencia. Una dieta deficiente y niveles altos de colesterol pueden causar trastornos metabólicos tanto sistémicamente como en el cerebro, así como alteraciones en los niveles de oxígeno. Además, la diabetes tipo 2 casi duplica la incidencia de demencia.
Genética de la Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una condición autosómica dominante con penetrancia casi completa. Las mutaciones en tres genes están conectadas al tipo autosómico dominante de la enfermedad: el gen AAP en el cromosoma 21, la presenilina 1 (PSEN1) en el cromosoma 14 y la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1. El aumento de la producción y la agregación del péptido beta-amiloide puede ser el resultado de mutaciones APP. Las mutaciones PSEN1 y PSEN2 causan acumulación de beta-amiloide al interferir con el procesamiento de la gamma-secretasa. La mayor parte de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano es causada por mutaciones en estos tres genes, que representan alrededor del 5% al 10% de todos los casos.
Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer
Los síntomas iniciales con frecuencia se atribuyen erróneamente a la edad o al estrés. Las pruebas neuropsicológicas extensas pueden identificar deficiencias cognitivas modestas hasta ocho años antes de que una persona cumpla con los criterios clínicos para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Estos primeros signos pueden afectar incluso las tareas cotidianas más complejas. El déficit más evidente es la pérdida de memoria a corto plazo, que se manifiesta como dificultades para recordar conocimientos previamente aprendidos y falta de aprendizaje de nuevo material.
Los problemas sutiles con las habilidades ejecutivas, como la atención, la planificación, la flexibilidad y el pensamiento abstracto, así como los déficits en la memoria semántica (memoria de significados y relaciones conceptuales), pueden ser potencialmente síntomas de la enfermedad de Alzheimer en sus primeras etapas. En esta etapa, se puede observar apatía y desesperación, y la apatía sigue siendo el síntoma más persistente durante toda la enfermedad.
La etapa preclínica de la enfermedad también se conoce como deterioro cognitivo leve. Esto se identifica con frecuencia como un período de transición entre el envejecimiento normal y la demencia. El deterioro cognitivo leve puede aparecer con varios síntomas. Cuando la pérdida de memoria es la más prominente, se conoce como deterioro cognitivo leve amnésico, y comúnmente se considera una etapa prodrómica de la enfermedad de Alzheimer. El deterioro cognitivo leve amnésico tiene más del 90% de probabilidades relacionada con la enfermedad de Alzheimer.
¿Cuáles son las etapas de la enfermedad de Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer progresa en tres etapas, con un patrón de deterioro cognitivo y funcional progresivo. Temprano o leve, medio o moderado, y tardío o severo son las tres etapas. Se sabe que la enfermedad afecta al hipocampo, que está relacionado con la memoria y es responsable de los síntomas iniciales del deterioro de la memoria. El grado de deterioro de la memoria aumenta a medida que avanza la enfermedad.
Etapa temprana:
El deterioro progresivo del aprendizaje y la memoria en pacientes con enfermedad de Alzheimer finalmente conduce a un diagnóstico concluyente. Más comunes que los problemas de memoria son los impedimentos del lenguaje, la función ejecutiva, la percepción (agnosia) y la ejecución del movimiento (apraxia). La enfermedad de Alzheimer afecta no todas las habilidades de memoria de la misma manera. Los recuerdos más antiguos de la vida de una persona (memoria episódica), los hechos aprendidos (memoria semántica) y la memoria implícita (el conocimiento del cuerpo sobre cómo realizar tareas, como comer con un tenedor o beber de un vaso) están menos influenciados que los hechos o recuerdos más nuevos.
Los problemas lingüísticos se caracterizan principalmente por una disminución en el vocabulario y una disminución de la fluidez de las palabras, lo que resulta en un empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. En esta etapa, el paciente de Alzheimer es típicamente capaz de articular los pensamientos fundamentales correctamente.
Las dificultades específicas de coordinación y planificación del movimiento (apraxia) pueden estar presentes al ejecutar tareas motoras finas como escribir, dibujar o vestirse, aunque con frecuencia no se detectan. Las personas con enfermedad de Alzheimer a menudo pueden continuar realizando muchas actividades por separado a medida que se desarrolla la afección, aunque pueden requerir asistencia o supervisión con las actividades cognitivamente más exigentes.
Etapa intermedia:
El deterioro progresivo finalmente impide la independencia, con pacientes incapaces de hacer la mayoría de las tareas cotidianas. Los problemas del habla surgen debido a la dificultad para retener el lenguaje, lo que resulta en frecuentes reemplazos incorrectos de palabras (parafasias). Las habilidades de lectura y escritura también se están deteriorando. A medida que pasa el tiempo y la enfermedad de Alzheimer empeora, las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, lo que aumenta el riesgo de caídas. Los problemas de memoria se intensifican a lo largo de esta etapa, y la persona puede no reconocer a los parientes cercanos. La memoria a largo plazo, que antes estaba intacta, comienza a deteriorarse.
Los cambios en el comportamiento y la neuropsiquiatría se vuelven cada vez más comunes. La deambulación, la irritación y la labilidad emocional son síntomas comunes, que pueden llevar a sollozos, episodios de agresividad no premeditada o resistencia al cuidado con la puesta del sol.
Alrededor del 30% de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen identificaciones erróneas ilusorias y otros síntomas delirantes. Los sujetos también pierden de vista el progreso de su enfermedad y las restricciones (anosognosia). Puede ocurrir incontinencia urinaria. Estos síntomas causan estrés para las familias y los cuidadores, que puede aliviarse transfiriendo al individuo de la atención domiciliaria a otro centro de atención a largo plazo.
Etapa final:
El paciente es totalmente dependiente de los cuidadores durante esta etapa, denominada etapa tardía o etapa grave. El lenguaje se limita a oraciones básicas o incluso palabras individuales, lo que eventualmente conduce a la afasia total. Las personas a menudo pueden comprender y corresponder señales emocionales a pesar de su pérdida de habilidades de lenguaje hablado. Aunque la agresión puede persistir, la apatía excesiva y el cansancio son síntomas más prevalentes.
Las personas que tienen la enfermedad de Alzheimer eventualmente no podrán ejecutar incluso los deberes más fundamentales de forma independiente; su masa muscular y movimiento disminuirán hasta el punto en que están postrados en cama e incapaces de alimentarse. La causa de la mortalidad es con frecuencia un problema externo, como la infección por úlcera por presión o la neumonía, en lugar de la enfermedad en sí.
Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer
Los elementos esenciales para el diagnóstico incluyen una historia completa y un examen físico. También es fundamental obtener un historial de la familia y los cuidadores del paciente, ya que algunos pacientes pueden no ser conscientes de su condición. Para distinguir de otras variedades de demencia, es fundamental identificar el inicio y los síntomas tempranos. Es esencial adquirir una evaluación precisa de las habilidades funcionales, como las tareas fundamentales e individuales de la vida diaria.
Se requiere un examen físico completo, que incluya un examen neurológico completo y una evaluación del estado mental, para evaluar la etapa de la enfermedad y descartar otros trastornos. En la mayoría de los casos, un examen clínico exhaustivo puede producir una precisión diagnóstica razonable.
Para descartar otros trastornos, se requiere una evaluación neurológica exhaustiva. El examen neurológico es frecuentemente normal en la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y LCT con o sin demencia tienen anosmia. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer grave no presentan síntomas lateralizados.
Eventualmente se vuelven mudos, no responden a las solicitudes verbales, permanecen confinados en la cama y con frecuencia caen en un estado vegetativo persistente. Un examen del estado mental debe evaluar la concentración, la atención, la memoria reciente y remota, el lenguaje, el funcionamiento visuoespacial, la praxis y el funcionamiento ejecutivo.
Otras herramientas de diagnóstico pueden ayudar en el proceso de diagnóstico, tales como:
- Pruebas de laboratorio de rutina: el hemograma completo (CBC), el panel metabólico completo (CMP), la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la B12 generalmente se revisan para descartar otras causas.
- TC cerebral: Puede mostrar atrofia cerebral y tercer ventrículo ensanchado.
- Análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR): Puede mostrar niveles bajos de proteínas beta-amiloides y tau elevadas que son útiles en el diagnóstico de la etapa preclínica.
- Electroencefalografía (EEG): Típicamente muestra una desaceleración generalizada sin características focales. Es útil para el diagnóstico, pero aún no es específico.
- Resonancia magnética volumétrica : se utiliza para cuantificar los cambios cerebrales volumétricos correctamente y revela la contracción en el lóbulo temporal medial en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, debido a que la contracción del hipocampo también se asocia con el deterioro normal de la memoria relacionado con la edad, la eficacia de la resonancia magnética volumétrica para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer es cuestionable. La resonancia magnética volumétrica aún no se ha demostrado como una herramienta valiosa en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.
- Pruebas genéticas: Generalmente no se recomienda para la enfermedad de Alzheimer. Ocasionalmente se usa en familias con enfermedad de Alzheimer rara de inicio temprano.
Tratamiento para la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer no tiene cura conocida. Solo hay terapia sintomática disponible. Dos categorías de medicamentos están aprobados para tratar la enfermedad de Alzheimer: inhibidores de la colinesterasa y antagonistas parciales del N-metil D-aspartato (NMDA).
Inhibidores de la colinesterasa:
Los inhibidores de la colinesterasa funcionan elevando la cantidad de acetilcolina en el cuerpo, que es un neurotransmisor utilizado por las células nerviosas para comunicarse entre sí y es esencial para el aprendizaje, la memoria y el funcionamiento cognitivo. Tres medicamentos en esta categoría están aprobados por la FDA para tratar la enfermedad de Alzheimer: donepezilo, rivastigmina y galantamina.
El donepezilo es eficaz en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer. La galantamina y la rivastigmina están autorizadas para su uso en el tratamiento de la demencia. El donepezilo y la galantamina son inhibidores de la acetilcolinesterasa que actúan rápidamente y son reversibles. La rivastigmina es un inhibidor lento y reversible de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa. Debido a su dosis que se administra una vez al día, el donepezilo se prefiere con frecuencia por encima de los demás. La galantamina viene en forma de una píldora que se administra dos veces al día o una cápsula de liberación prolongada una vez al día. No es apropiado para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o insuficiencia hepática grave.
Los efectos secundarios más comunes de estos medicamentos son manifestaciones gastrointestinales. Los trastornos del sueño son más frecuentes con donepezilo. Debido al tono vagal elevado, se puede desarrollar bradicardia, problemas de conducción cardíaca y síncope, y estos medicamentos están contraindicados en individuos con anomalías graves de la conducción cardíaca.
N-metil D-aspartato parcial (NMDA): Memantina
La memantina inhibe los receptores NMDA y disminuye la acumulación de calcio en la célula. La FDA lo ha aprobado para tratar la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Los efectos adversos comunes incluyen mareos, dolores corporales, dolores de cabeza y estreñimiento. Se puede combinar con inhibidores de la colinesterasa.
También es necesario tratar la ansiedad, la depresión y la psicosis, que son comunes en las etapas medias y tardías de la enfermedad de Alzheimer. Debido a su acción anticolinérgica, se deben evitar los antidepresivos tricíclicos. Los antipsicóticos solo se usan para la agitación aguda si el paciente o cuidador ha agotado todas las demás opciones. Sin embargo, sus ventajas limitadas deben equilibrarse con el riesgo leve de accidente cerebrovascular y mortalidad.
Diagnóstico diferencial de la demencia de Alzheimer
El diagnóstico diferencial de la demencia de Alzheimer incluye pseudodemencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular y degeneración lobar frontotemporal. Otros trastornos a considerar y descartar al evaluar la enfermedad de Alzheimer incluyen deterioro de la memoria asociado a la edad, abuso de alcohol o drogas, deficiencia de vitamina B12, pacientes en diálisis, problemas de tiroides y polifarmacia.
- Demencia con cuerpos de Lewy: Aproximadamente el 15% de los casos de demencia se pueden atribuir a la demencia con cuerpos de Lewy. Los cuerpos corticales de Lewy son las anomalías histológicas encontradas en estos pacientes. Los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy tienen características clínicas básicas (cognición fluctuante, alucinaciones visuales, uno o más síntomas de Parkinson con inicio posterior al desarrollo del deterioro cognitivo), características clínicas sugestivas (trastorno del comportamiento del sueño REM y sensibilidad antipsicótica grave).
- Demencia frontotemporal: Representa del 5% al 10% de todos los casos de demencia, con una edad media de inicio de 53 años, y es más frecuente en hombres que en mujeres. La demencia frontotemporal se clasifica en dos tipos: variación conductual y variante del lenguaje. La desinhibición, la apatía, la pérdida de compasión, las acciones estereotipadas u obsesivas, la hiperoralidad y la disminución de la cognición social y las capacidades ejecutivas son necesarias para un posible diagnóstico de variante conductual. La variante lingüística tiene una disminución en la capacidad lingüística. Además de estos síntomas, la prueba de mutación genética o afectación del lóbulo frontal y temporal en la TC / MRI es necesaria para un diagnóstico probable.
- Demencia por diálisis: La demencia por diálisis es una consecuencia neurológica de la diálisis a largo plazo. Puede estar relacionada con problemas vasculares (los pacientes en diálisis son más propensos a sufrir un derrame cerebral), con problemas metabólicos o con la propia diálisis.. Antes se asociaba a la toxicidad del aluminio. Sin embargo, ya no es así debido a la sustitución de las sustancias que contienen aluminio.
Pronóstico de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es casi siempre progresiva. Una persona diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer a la edad de 65 años tiene una esperanza de vida promedio de 4 a 8 años. Algunas personas con enfermedad de Alzheimer pueden vivir hasta 20 años después de que aparezcan los primeros síntomas. La neumonía es la principal causa de mortalidad en la enfermedad de Alzheimer.
Conclusión
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y un trastorno neurodegenerativo crónico. Aunque se han encontrado ciertos defectos genéticos causales (por ejemplo, mutaciones en el gen de la proteína precursora de amiloide) y factores de riesgo (por ejemplo, la edad), el proceso real que causa la enfermedad de Alzheimer sigue sin estar claro.
Las principales características histológicas de la enfermedad de Alzheimer son las placas seniles formadas por la deposición extracelular de proteína beta-amiloide en la materia gris del cerebro y los ovillos neurofibrilares causados por la acumulación intracelular de proteína tau.
El signo más prevalente de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de memoria a corto plazo. Durante el curso de la enfermedad, varias habilidades cognitivas, como el control de la atención, el razonamiento, la orientación y el lenguaje, se ven afectadas. Las personas con enfermedad de Alzheimer generalmente pueden mantener una fachada social a medida que se desarrolla la afección.
El examen clínico se utiliza para hacer el diagnóstico, aunque la evaluación neuropsicológica, el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las imágenes también se emplean ocasionalmente. Actualmente no existe un tratamiento curativo. Los inhibidores de la colinesterasa y los antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) se pueden usar para tratar los síntomas. El desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es extremadamente variable. El período de supervivencia promedio después del diagnóstico oscila entre 3 y 10 años.