Linfoma no Hodgkin

Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas del sistema linfoide. El linfoma no Hodgkin se divide en subgrupos, cada uno con su propia epidemiología, etiología, inmunofenotípica, genética, características clínicas y respuesta a la terapia. Según el pronóstico de la enfermedad, se clasifica como "indolente" o "agresiva".

Estas enfermedades han sido clasificadas como neoplasias de células B y células T por la clasificación de neoplasias hematológicas y linfoides malignas de la Organización Mundial de la Salud. Los linfomas de células B representan aproximadamente el 90% de todos los linfomas, siendo el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes los dos tipos de enfermedades histológicas más frecuentes.

Aproximadamente 55,000 a 60,000 nuevos casos de linfoma no Hodgkin se diagnostican anualmente en los Estados Unidos, un número que casi se ha duplicado durante las últimas 3 décadas.

¿Qué es el linfoma no Hodgkin?

El linfoma no Hodgkin (LNH) es una neoplasia de los tejidos linfoides que se origina a partir de precursores de células B, células B maduras, precursores de células T y células T maduras.

Estos linfocitos afectados comienzan a multiplicarse de manera anormal y comienzan a acumularse en ciertas partes del sistema linfático, como los ganglios linfáticos. Estos linfocitos afectados pierden sus propiedades para combatir infecciones, lo que hace que los cuerpos humanos sean más susceptibles a la infección.

El linfoma folicular, el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes, el linfoma de células del manto, el linfoma de la zona marginal y el linfoma primario del SNC son las neoplasias de células B adultas más frecuentes. El linfoma de células T adultas y la micosis fungoide son los linfomas maduros de células T más prevalentes.

Epidemiología del linfoma no Hodgkin

Hay variaciones geográficas en la incidencia de subtipos individuales, siendo el linfoma folicular más común en los países occidentales, el linfoma de células T más común en Asia.

En general, el linfoma no Hodgkin es más frecuente en las personas de 65 a 74 años, con una mediana de edad de 67 años. La mayor incidencia en niños ocurre entre las edades de cuatro y siete años, y la proporción hombre:mujer es de alrededor de 2 a 1.

El linfoma no Hodgkin es el quinto diagnóstico más común de cáncer pediátrico en niños menores de 15 años, y representa aproximadamente el 7 por ciento de los cánceres infantiles en el mundo desarrollado. Anualmente, se identifican alrededor de 800 nuevos casos pediátricos en los Estados Unidos, con una frecuencia de 10 a 20 casos por millón por año. Los linfomas de alto grado, como los linfomas linfoblásticos y los linfomas pequeños no escindidos, son los tipos más comunes de LNH observados en niños y adultos jóvenes.

Los linfomas son raros en bebés (≤1 por ciento) y representan aproximadamente el 4, 14, 22 y 25 por ciento de las neoplasias en niños de 1 a 4 años, 5 a 9, 10 a 14 y 15 a 19 años, respectivamente. Hay un predominio masculino, y los blancos se ven más comúnmente afectados que los afroamericanos.

El linfoma de Burkitt causado por el virus de Epstein-Barr es más frecuente en África. El linfoma de Burkitt es una enfermedad endémica que ocurre en África ecuatorial y Nueva Guinea. En los Estados Unidos y Europa Occidental, se observa linfoma de Burkitt esporádico, pero es aproximadamente 50 veces más común en África que en los Estados Unidos.

En los Estados Unidos, el linfoma de Burkitt representa el 30% de los linfomas pediátricos y < el 1% de los linfomas no Hodgkin en adultos. Los casos esporádicos son más comunes entre los individuos de raza blanca que en los afroamericanos o asiático-americanos, y la mayoría de los pacientes son hombres con una proporción de 4 a 1 hombre: mujer.

Etiología del linfoma no Hodgkin

• Translocaciones cromosómicas: El linfoma no Hodgkin se desarrolla a partir de células B, células T, como resultado de la translocación cromosómica o la mutación/deleción. La translocación cromosómica activa los proto-oncogenes, mientras que la deleción o mutación cromosómica inactiva los genes supresores de tumores. La anomalía cromosómica más prevalente en el linfoma no Hodgkin es la translocación t (14;18). Esta translocación ocurre con mayor frecuencia en el linfoma folicular. El linfoma de células del manto está relacionado con la translocación t (11;14).
• Helicobacter pylori: asociado con linfoma gástrico, por ejemplo, linfoma MALT, linfoma difuso de células B grandes.
• Inmunodeficiencia: inmunodeficiencias congénitas, SIDA, antecedentes de quimioterapia y/o terapia inmunosupresora.
• Infección viral: Virus de Epstein-Barr, Virus linfotrópico T humano tipo 1, Herpesvirus-8 humano y Hepatitis C
• Trastornos inflamatorios autoinmunes y crónicos: Artritis reumatoide, síndrome de Sjogren y lupus eritematoso sistémico.
• Enfermedades autoinmunes: Tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide
• Radiaciones ultravioletas
• Exposición ocupacional: pesticidas como fenoxiácidos, organofosforados y organoclorados).

Linfoma no Hodgkin vs linfoma de Hodgkin

• El linfoma no Hodgkin es más común que el linfoma de Hodgkin:

El linfoma no Hodgkin es más prevalente que el linfoma de Hodgkin, y los hombres son algo más propensos a contraer ambas formas. Aunque ambos se pueden diagnosticar a cualquier edad, el linfoma de Hodgkin es más frecuente en individuos jóvenes de 15 a 40 años y personas mayores de 55 años o más. El linfoma no Hodgkin se diagnostica con mayor frecuencia en personas mayores de 60 años.

• Cada tipo de linfoma tiene diferentes subtipos:

El linfoma de Hodgkin clásico constituye el 95% de los casos de linfoma de Hodgkin en los Estados Unidos, pero hay algunos otros subtipos, incluido el linfoma de Hodgkin predominante en linfocitos nodulares.

El linfoma no Hodgkin se clasifica como linfoma de células B o linfoma de células T. Los linfomas de células B son mucho más frecuentes, representando el 85 % de todos los diagnósticos de linfoma en los Estados Unidos. El linfoma de células B se puede clasificar en los siguientes tipos: linfoma de células del manto, linfoma de la zona marginal, linfoma folicular y linfoma difuso de células B grandes.

• La inflamación es un síntoma más común para el linfoma de Hodgkin:

El linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin ocurren en el sistema linfático y pueden afectar a los glóbulos blancos. Un recuento alto de glóbulos blancos puede indicar linfoma.

Los primeros signos de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin son con frecuencia fiebre, pérdida de peso inexplicable y sudores nocturnos.

Los pacientes con linfoma de Hodgkin también pueden experimentar más síntomas inflamatorios. En algunos casos, el paciente puede experimentar dolor en los ganglios linfáticos al tomar un baño caliente o beber alcohol. Los pacientes también pueden tener una erupción inexplicable que no es común en el linfoma no Hodgkin.

• El tratamiento del linfoma de Hodgkin generalmente incluye una combinación de terapias:

Una combinación de quimioterapia y radioterapia es el régimen de tratamiento estándar para el linfoma de Hodgkin en estadio temprano, mientras que la quimioterapia sola es el tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin. Los pacientes con linfoma de Hodgkin y no Hodgkin también pueden requerir un trasplante de células madre si no responden a la quimioterapia o si el cáncer regresa.

• El linfoma de Hodgkin tiene un pronóstico favorable

Más del 86% de los pacientes diagnosticados con linfoma de Hodgkin sobreviven cinco años o más, mientras que alrededor del 70% de los pacientes diagnosticados con linfoma no Hodgkin sobreviven cinco años o más.

Síntomas del linfoma no Hodgkin

Los pacientes presentan quejas de fiebre, pérdida de peso o sudores nocturnos, también conocidos como síntomas B. Los síntomas sistémicos B son más comunes en pacientes con una variante de alto grado del linfoma no Hodgkin. Más de dos tercios del paciente presenta linfadenopatía periférica indolora. Los pacientes tienen diferentes presentaciones y varían según el sitio involucrado. Las características clínicas de los pacientes según los subtipos, son:

Linfoma de Burkitt:

Los pacientes con frecuencia tienen masas tumorales que están creciendo rápidamente. El síndrome de lisis tumoral puede ocurrir con esta forma de linfoma.

En el 50 al 60% de los casos, el tipo endémico desarrollará tumores óseos en la mandíbula o la cara. La afectación principal del abdomen es rara. Las ubicaciones extraganglionares como el mesenterio, el ovario, los testículos, los riñones, las mamas y las meninges pueden verse afectadas por el tumor primario.

La variante no endémica afecta el abdomen y se caracteriza más comúnmente por ascitis extensa que afecta el íleon distal, el ciego estomacal y / o el mesenterio, y la médula ósea. Los síntomas de obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal son comunes, a menudo se pueden ver características de apendicitis aguda o invaginación intestinal.  Si la linfadenopatía está presente, generalmente se limita a un área específica. En el momento de la presentación inicial, la afectación de la médula ósea y del SNC se encuentra en el 30 y el 15% de los pacientes, respectivamente, pero son más frecuentes en la enfermedad recurrente o resistente al tratamiento. La mandíbula o los huesos faciales están involucrados en alrededor del 25% de los casos.

Los pacientes con linfoma de Burkitt causado por una inmunodeficiencia aparecen con signos y síntomas asociados a la inmunodeficiencia (por ejemplo, SIDA, inmunodeficiencia congénita, inmunodeficiencia adquirida debido al trasplante hematopoyético o de órganos sólidos). Los ganglios linfáticos, la médula ósea y el sistema nervioso central están comúnmente involucrados en los trastornos de inmunodeficiencia.

Linfoma gastrointestinal:

El dolor o malestar epigástrico, la anorexia, la pérdida de peso, las náuseas y / o vómitos, el sangrado gastrointestinal oculto y / o la saciedad temprana son los síntomas más comunes.

Linfoma de células del manto:

En el momento de la presentación, hasta un tercio de los pacientes tenían síntomas sistémicos B como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso involuntaria.

En el momento del diagnóstico, la mayoría de las personas con linfoma de células del manto se encuentran en las últimas etapas de la enfermedad. Con aproximadamente el 75 % de los pacientes, la linfadenopatía es el primer síntoma; la enfermedad extraganglionar es la presentación primaria en el 25 % restante.  Los ganglios linfáticos, el bazo (45 a 60 %), el anillo de Waldeyer, la médula ósea (>60 %), la sangre (13 a 77 %), y las ubicaciones extraganglionares como el sistema gastrointestinal, la mama, la pleura y la órbita también son sitios comunes de afectación.

Las estructuras orbitarias como el párpado, los músculos extraoculares, el aparato lagrimal, las conjuntivas pueden estar involucradas en la zona marginal, el linfoma de células del manto y el linfoma nervioso central primario. Por lo tanto, estas estructuras deben ser examinadas.

Linfoma primario del sistema nervioso central:

El dolor de cabeza, la fatiga, las deficiencias neurológicas focales, las convulsiones, la parálisis, la compresión de la médula espinal o la meningitis linfomatosa son síntomas del linfoma primario del sistema nervioso central.

La compresión epidural de la médula espinal puede causar una pérdida irreversible de la función motora, sensorial y / o autónoma. Se cree que el LNH involucra primero los tejidos blandos paraespinales y luego invade el cordón a través del foramen vertebral sin causar primero la destrucción ósea.

Los sitios linfoides involucrados deben examinarse cuidadosamente. Estos incluyen el anillo de Waldeyer (amígdalas, la base de la lengua, nasofaringe), cervical, supraclavicular, femoral, axilar, mesentérico, inguinal, hígado, bazo y sitios ganglionares retroperitoneales deben ser examinados. La afectación de los ganglios retroperitoneal, mesentérico y pélvico es común en la mayoría de los subtipos histológicos de LNH.

La enfermedad extraganglionar (enfermedad extraganglionar secundaria) afecta a alrededor de la mitad de los pacientes, mientras que el linfoma extraganglionar primario afecta del 10 al 35 por ciento de los pacientes en el momento del diagnóstico. El sistema gastrointestinal es la ubicación más prevalente de la enfermedad extraganglionar primaria, seguida de la piel. El testículo, el hueso y el riñón también están involucrados en LNL agresivos en el momento de la presentación. El ovario, la vejiga, el corazón, las glándulas suprarrenales, las glándulas salivales, la próstata y la tiroides son lugares raros. Los signos de enfermedad linfática adicional se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con LNH agresivo y no son evidentes en aquellos con linfomas indolentes.

El LNH testicular es la neoplasia maligna más común que involucra el testículo en hombres mayores de 60 años. Por lo general, se presenta como una masa y comprende el 1 por ciento de todos los LNH y el 2 por ciento de todos los linfomas extraganglionares.

Diagnóstico Linfoma no Hodgkin

El análisis en el linfoma no Hodgkin debe incluir los siguientes estudios de laboratorio de rutina:

Hemograma completo (CSC): Anemia, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, linfocitosis y trombocitosis pueden estar presentes. La infiltración generalizada de la médula ósea, el hiperesplenismo por afectación esplénica o la pérdida de sangre por afectación del tracto gastrointestinal pueden causar alteraciones en los recuentos sanguíneos periféricos.

Pruebas de química sérica: pueden ayudar a descartar el síndrome de lisis tumoral, comúnmente en el LNH de rápida proliferación, como Burkitt o el linfoma linfoblástico. La hipercalcemia y los niveles altos de ácido úrico pueden presentarse en algunos casos.

Química hepática: puede ser anormal en pacientes con infiltración hepática o linfoma hepático primario. El nivel de lactato deshidrogenasa también puede elevarse debido a la alta carga tumoral o la infiltración extensa del hígado.

Imágenes: Con frecuencia se usa una tomografía computarizada del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis, o una tomografía por tepción. Es posible que se requieran imágenes especializadas, como la resonancia magnética del cerebro y la médula espinal o la ecografía testicular.

Punción lumbar: Lamuestra de LÍQUIDO CEFA tanto para citología como para citometría de flujo es muy recomendable en aquellos con LNH altamente agresivo (linfoma de Burkitt, linfoma periférico de células T, linfoma folicular de grado 3b, linfoma de células del manto, leucemia / linfoma linfoblástico T o B precursor, LNH positivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con afectación epidural, de médula ósea, testicular o sinusal paranasal, o al menos dos sitios de enfermedad extraganglionar.

Análisis inmunofenotípico de ganglios linfáticos, sangre periférica y médula ósea: La inmunoglobulina de superficie (Ig) del tipo IgM y las cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa con mayor frecuencia que lambda), los antígenos asociados a células B (CD19, CD20, CD22, CD79a), los marcadores asociados al centro germinal (CD10 y BCL6), así como HLA-DR y CD43, se expresan por células tumorales en el linfoma de Burkitt. La expresión de CD21, el receptor del virus de Epstein-Barr (VEB)/C3d, está influenciada por el estado del VEB del tumor.

Todos los casos endémicos de BL son positivos para EBV y expresan CD21, mientras que la gran mayoría de los casos de BL no endémicos en individuos no inmunocomprometidos son negativos para EBV y carecen de expresión de CD21. Las células tumorales de células del manto tienen cantidades significativas de inmunoglobulina M (IgM) de membrana superficial e IgD, que a menudo es del tipo de cadena ligera lambda.

Biopsia de ganglios linfáticos y/o tejidos (histopatología):

Se requieren estudios histopatológicos para diagnosticar el linfoma. Se prefieren muestras grandes ya que se requiere una arquitectura de tejido intacto para clasificar el subtipo. Si los resultados iniciales de la biopsia son negativos en pacientes con síntomas que son altamente sugestivos de linfoma, considere la posibilidad de obtener una muestra de biopsia más grande y repetir los estudios.

Se evita la aspiración con aguja fina del ganglio linfático. Una biopsia por escisión de ganglios intactos proporciona suficiente tejido para la evaluación histopatológica, inmunológica y biológica molecular. Los rendimientos específicos de los ganglios linfáticos periféricos en pacientes que posteriormente se ha demostrado que tienen LNH son los siguientes: los ganglios supraclaviculares son del 75 al 90 por ciento, los ganglios cervicales y axilares son del 60 al 70 por ciento, los ganglios inguinales son del 30 al 40 por ciento.

Estadificación del linfoma no Hodgkin:

La clasificación de Lugano es el método de clasificación preferido para el LNH ganglionar primario. Anteriormente, se utilizó una versión del sistema Ann Arbor modificado por Cotswolds, excluyendo la presencia de síntomas B.

Las imágenes se utilizan para evaluar el número y la ubicación de los ganglios linfáticos afectados, el volumen tumoral y la afectación del hígado y el bazo. Biopsia de médula ósea para evaluar la afectación de la médula ósea.

La enfermedad se clasifica entonces como:

Enfermedad limitada (estadio I + II): un ganglio o conglomerado (estadio I), o ≥ 2 ganglios o conglomerados en un lado del diafragma (estadio II)

Enfermedad avanzada (estadio III + IV): ganglios en ambos lados del diafragma o ganglios supradiafragmáticos con afectación esplénica (estadio III), o enfermedad difusa o diseminada (estadio IV).

Cura del linfoma no Hodgkin

La mayoría de los pacientes con LNH recién diagnosticado requieren quimioterapia, radioterapia o ambas. En algunos pacientes con LNB indolentes, como el linfoma folicular, ocasionalmente se puede usar una estrategia de vigilancia y espera.

Evaluación previa al tratamiento:

• Estudios de laboratorio de referencia con CBC, BMP y química hepática
• Detección de hepatitis B / C.
• Evaluación cardiológica: ECG y ecocardiograma

Selección del tratamiento: basado en el subtipo de LNH, estadificación y pronóstico

• La mayoría de los pacientes recibirán tratamiento con quimioterapia sistémica y/o radioterapia.
• LNH de bajo grado (etapas iniciales): Considere la radioterapia con intención curativa.
• LNH de bajo grado (estadios avanzados): generalmente quimioterapia paliativa
• LNH de alto grado: generalmente quimioterapia con intención curativa

El tratamiento del linfoma no Hodgkin se basa en el tipo, el estadio, las características histopatológicas y los síntomas. El tratamiento más común incluye quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, trasplante de células madre y, en casos raros, cirugía. Tratamiento, según el tipo de linfoma de la siguiente manera:

Linfoma folicular: Esta forma de linfoma es de crecimiento lento y responde bien a la terapia, aunque es difícil de curar. La recaída es típica después de varios años. Los pacientes con una baja carga de enfermedad pueden ser observados y tratados solo si son sintomáticos. La radioterapia es el tratamiento primario en las primeras etapas de la etapa I y la etapa II. La quimioterapia, junto con un anticuerpo monoclonal, es otra opción.

El tratamiento en el linfoma en estadio III, IV y estadio II voluminoso es un anticuerpo monoclonal (rituximab u obinutuzumab) junto con quimioterapia. Entre las opciones de quimioterapia, se usa comúnmente bendamustina o un régimen combinado como CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) o CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona). Después de la respuesta al tratamiento inicial, el papel de la terapia de mantenimiento es conflictivo.

Linfoma difuso de células B grandes: En la etapa I o II, el régimen R-CHOP se usa con frecuencia durante 3 a 6 ciclos, con o sin radioterapia dirigida al ganglio linfático afectado. Seis ciclos de R-CHOP son la terapia óptima en la etapa III o IV. Después de 2-4 ciclos, se utilizan pruebas de imagen como una PET/TC para evaluar la respuesta a la terapia. En presencia o con alto riesgo de afectación del sistema nervioso central, a los pacientes se les administra quimioterapia intratecal o grandes dosis de metotrexato por vía intravenosa.

Linfoma de células del manto (MCL): En pacientes elegibles, el MCL con numerosas regiones de afectación generalmente se trata con quimioterapia fuerte más rituximab. Régimen R-Hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) y dexametasona, administrado alternativamente con dosis altas de metotrexato con citarabina + rituximab.  Después de la respuesta a la quimioterapia inicial, se realiza una terapia de dosis alta seguida de un trasplante autólogo de células madre en pacientes elegibles. Esto suele ir seguido de tres años de mantenimiento de rituximab.

Linfoma primario del SNC: Se ha demostrado que el tratamiento más exitoso es un régimen de quimioterapia basado en dosis altas de metotrexato. Si el paciente logra una respuesta completa a la quimioterapia inicial, se debe explorar el tratamiento con dosis altas seguida de un trasplante autólogo de células madre para individuos apropiados.

Linfoma de Burkitt: Este es un linfoma de crecimiento muy rápido. Algunas quimioterapias utilizadas para este linfoma son Hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, Adriamicina y dexametasona) alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina más rituximab, se administra metotrexato intratecal cuando hay evidencia de afectación del cerebro y la médula espinal. El síndrome de lisis tumoral es una complicación frecuente del linfoma de Burkitt. Como resultado, la prevención y el monitoreo del síndrome de lisis tumoral son esenciales.

Leucemia/linfoma de células T en adultos: Se ha relacionado con la infección viral por HTLV-1. Hay cuatro subtipos, y la terapia difiere según el subtipo. Los subtipos como el ardiente y el crónico crecen lentamente. Estos con frecuencia no requieren terapia. El interferón y el medicamento antiviral zidovudina se usan para tratar la infección por HTLV-1, y la terapia dirigida a la piel se usa si la piel está implicada. Los medicamentos antivirales o la quimioterapia se usan para tratar el subtipo agudo. Si responde a la quimioterapia, considere un trasplante alogénico de células madre. El subtipo de linfoma a menudo se trata con quimioterapia; la terapia antiviral no es útil para este subtipo.

Linfoma del estómago del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT):

Si la infección por Helicobacter pylori está presente y el linfoma está restringido al estómago y los ganglios linfáticos peristástricos, la terapia con antibióticos y bloqueadores histamínicos (H2) puede erradicar la estimulación antigénica relacionada con el organismo, y el linfoma puede retroceder permanentemente.

Pronóstico para el linfoma no Hodgkin

Por lo general, el pronóstico del LNH es peor que el del linfoma de Hodgkin.

Linfomas de bajo grado: mediana de supervivencia de 6 a 10 años.

Linfomas de alto grado: supervivencia típicamente varios meses.

Indicadores de mal pronóstico: vejez, número de sitios ganglionares y extraganglionares involucrados, y LDH alta.

Conclusión

Los linfomas son neoplasias malignas que surgen de los linfocitos y se clasifican como linfomas de Hodgkin (caracterizados por células de Reed-Sternberg) o linfomas no Hodgkin (NHL), que comprenden todos los demás tipos de linfoma. Los NHL se clasifican además según el tipo de célula, como las células B, las células T y las células asesinas naturales (NK); localización (ganglionar o extraganglionar) y grado tumoral.

Los tumores de bajo grado se originan a partir de células maduras que tienen una tasa de crecimiento lenta y un curso clínico indolente. El linfoma de células B de bajo grado más común es el linfoma folicular, mientras que los linfomas de células T de bajo grado más comunes son los linfomas cutáneos de células T, como la micosis fungoide.

Los tumores de alto grado tienen una tasa de crecimiento rápida y un curso clínico agresivo. Ciertos subtipos de LNH, como el linfoma de Burkitt, son más comunes en niños y adultos jóvenes que en adultos mayores.

El LNH se diagnostica mediante la obtención de una biopsia del tejido afectado y la realización de una evaluación detallada, que incluye inmunofenotipado, genética y pruebas moleculares. Estos estudios permiten la identificación de subtipos específicos de LNH, que guían el tratamiento. En general, el tratamiento implica una combinación de quimioterapia y radioterapia. Los pacientes con NHL de alto grado y aquellos con tumores de bajo grado y enfermedad limitada se tratan con intención curativa. Los pacientes con tumores avanzados de bajo grado que experimentan síntomas generalmente reciben tratamiento paliativo.