Síndrome de Turner

Descripción general

El síndrome de Turner (TS) es una condición neurogenética que se distingue por monosomía-X parcial o completa. El ST está relacionado con varias características físicas y biológicas, como el déficit de estrógenos, la baja estatura y un mayor riesgo de una variedad de dolencias, las más graves de las cuales son problemas cardíacos. Para abordar la baja estatura y el déficit de estrógenos, las niñas con ST reciben tratamiento rutinario con hormona de crecimiento y terapia de reemplazo de estrógenos.

El fenotipo cognitivo-conductual relacionado con el ST incluye fortalezas en el dominio lingüístico, así como deficiencias en el procesamiento de las emociones, la función ejecutiva y el espacio visual. El gen homeobox de baja estatura (SHOX) se ha descubierto como un gen potencial para la baja estatura y otras anomalías esqueléticas relacionadas con el ST, sin embargo, el gen o los genes relacionados con los déficits cognitivos no están claros actualmente.

Sin embargo, se ha logrado un tremendo progreso en la comprensión de los mecanismos neurobiológicos y del desarrollo neurológico que causan estas anomalías, y se vislumbran terapias prometedoras. Se sabe menos sobre el funcionamiento psicosocial y mental en el ST, sin embargo, este documento sugiere características importantes de las estrategias de tratamiento de psicoterapia. Los estudios genéticos continuos, como el análisis de micromatrices y la identificación de genes potenciales para rasgos tanto físicos como cognitivos, deben ser parte de la investigación futura del ST.

Definición de síndrome de Turner

El síndrome de Turner (TS) es una afección complicada caracterizada por una monosomía total o parcial del cromosoma X, que a menudo es causada por una falta de disyunción cromosómica rara. El ST es uno de los trastornos cromosómicos sexuales más frecuentes y afecta a una de cada 2.000 niñas nacidas vivas. La baja estatura, la insuficiencia ovárica, el cuello palmeado, los problemas cardíacos, la reducción de la tolerancia a la glucosa, la enfermedad de la tiroides y la pérdida de la audición se encuentran entre los fenotipos físicos relacionados con el ST.

Existe una variación fenotípica sustancial, siendo la baja estatura y la disgenesia gonadal las más constantes. Como resultado, la hormona del crecimiento y la terapia de reemplazo de estrógeno se usan para tratar a la gran mayoría de las mujeres con ST.

Epidemiología

Según la investigación, el síndrome de Turner afecta alrededor de 1 en 2000 a 1 en 2500 recién nacidos femeninos vivos. Sin embargo, se desconoce la frecuencia real ya que muchas personas con un fenotipo moderado no reciben tratamiento o se descubren más tarde en la vida. El síndrome de Turner ocurre de manera relativamente uniforme en todas las etnias y regiones.

La prevalencia del síndrome de Turner al nacer está disminuyendo debido al creciente conocimiento de las ecografías prenatales; esto se debe a que algunas madres que tienen fetos con síndrome de Turner optan por interrumpir el embarazo.

Etiología

En las mujeres, el síndrome de Turner es causado por una eliminación o falta de funcionamiento de un cromosoma X. La monosomía X afecta a casi la mitad de la población con síndrome de Turner (45, XO). El 50% restante de la población tiene un componente cromosómico en mosaico (45, X con mosaicismo).

Algunos tipos de anomalías en el cromosoma X que pueden conducir a un cromosoma X que no funciona son los siguientes:

• Isocromosoma Xq, que tiene dos copias del brazo largo del cromosoma que se unen cabeza con cabeza.
• Cromosoma en anillo, en el que falta una parte de los extremos de los brazos corto y largo del cromosoma X. Deleción Xp o Xq, en la que se elimina una parte del brazo corto del cromosoma X.

Algunos pacientes con síndrome de Turner pueden tener mosaicismo cromosómico Y. Aunque no es una causa del síndrome de Turner, el gen SHOX (gen de baja estatura que contiene homeobox en el cromosoma X) está relacionado con la baja estatura del síndrome de Turner. El síndrome de Turner normalmente no se hereda, sino que ocurre como resultado de un incidente fortuito durante la reproducción.

Fisiopatología

La mayoría de los casos de síndrome de Turner no son hereditarios. Cuando la monosomía X es la causa, la aberración cromosómica ocurre al azar durante el desarrollo de las células reproductivas en los padres de la persona. La no disyunción es un tipo de defecto en la división celular que puede resultar en células reproductivas con un número incorrecto de cromosomas.

La no disyunción, por ejemplo, puede provocar la pérdida de un cromosoma sexual de un óvulo o un espermatozoide. Si una célula reproductiva inusual contribuye a la composición genética de un niño, cada célula tendrá solo un cromosoma X y el otro cromosoma sexual estará ausente.

El síndrome de Mosaic Turner tampoco es un trastorno hereditario. Se desarrolla como resultado de una ocurrencia aleatoria durante la etapa de división celular del desarrollo fetal temprano del individuo afectado. Como resultado, algunas de las células de una persona tienen dos cromosomas sexuales, mientras que otras solo tienen una copia del cromosoma X. Son concebibles otros defectos cromosómicos sexuales en mujeres con mosaicismo del cromosoma X. El síndrome de Turner puede ser causado por una eliminación parcial del cromosoma X, que puede transmitirse de generación en generación.

Presentación clínica

La evidencia ecográfica prenatal de aumento de la translucencia nucal, higroma quístico nucal, coartación de la aorta/anomalías cardíacas del lado izquierdo, braquicefalia, riñón en herradura, polihidramnios, oligohidramnios o hidropesía fetal no inmune pueden usarse para diagnosticar el síndrome de Turner.

El síndrome de Turner puede manifestarse como linfedema congénito de las manos y los pies, cuello palmeado, anomalías en las uñas, boca estrecha y arqueada, y cuarto metacarpiano o metatarsiano corto en las recién nacidas. Las hembras crecen hasta una estatura pequeña, un pecho de "escudo" con pezones muy separados, un cuello palmeado, una línea de cabello baja en la base del cuello, cúbito valgo y deformidad de Madelung en el antebrazo y la muñeca.

Los pacientes con síndrome de Turner a menudo tienen un intelecto normal, pero pueden tener anomalías neurocognitivas particulares, como dificultad con la organización visuoespacial. Esta condición puede aumentar la posibilidad de problemas de aprendizaje, particularmente aquellos que afectan las matemáticas, la memoria y la atención. Las mujeres en adolescentes frecuentemente aparecen con pubertad tardía o amenorrea primaria como resultado de falla ovárica temprana. El síndrome de Turner se distingue por "gónadas rayadas". Estos son los ovarios, que son en su mayoría tejido conectivo sin o con pocos folículos atrésicos.

Los pacientes con síndrome de Turner también tienen un mayor riesgo de desarrollar anomalías cardiovasculares, lo que aumenta su probabilidad de muerte. Las anomalías de la válvula aórtica (principalmente válvula aórtica bicúspide), el arco aórtico transverso prolongado y las anomalías venosas pulmonares se encuentran entre las malformaciones cardíacas.

La disección aórtica aumenta mucho más la probabilidad de mortalidad en estos individuos. La pérdida auditiva prevalece como resultado de otitis media recurrente, que causa pérdida auditiva conductiva, o una deficiencia en las células ciliadas externas de la cóclea, que causa pérdida auditiva neurosensorial. Las anomalías renales como las malformaciones del sistema colector, las anomalías posicionales y los riñones en herradura son frecuentes en el síndrome de Turner.

El síndrome de Turner puede causar miopía o hipermetropía, estrabismo, ambliopía, pliegues epicánticos, ptosis, hipertelorismo y daltonismo rojo-verde. El síndrome de Turner aumenta la probabilidad de desarrollar enfermedades autoinmunes como el hipotiroidismo, la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal. Las mujeres con síndrome de Turner tienen más probabilidades de desarrollar gonadoblastoma debido a la existencia de gónadas disgénicas.

Las mujeres afectadas también pueden ser propensas a infecciones del oído medio (otitis media), especialmente durante la infancia y la primera infancia. La otitis media crónica puede estar asociada con la pérdida de la audición debido a la obstrucción de las ondas sonoras (pérdida auditiva conductiva). Esta pérdida auditiva normalmente mejora a medida que el niño crece y las infecciones del oído se vuelven menos comunes. Los problemas de audición en los niños pequeños pueden interferir o retrasar el desarrollo del habla. La pérdida auditiva en adultos puede surgir y aumentar con la edad debido a una capacidad reducida de los nervios auditivos para transferir datos sensoriales al cerebro (pérdida auditiva neurosensorial).

Ciertos pacientes con síndrome de Turner parecen tener un mayor riesgo que la población general de contraer ciertas afecciones, como diabetes, enfermedad celíaca y osteoporosis. La osteoporosis se define por una disminución general de la densidad ósea, lo que podría aumentar el riesgo de fracturas. También pueden surgir problemas gastrointestinales, como dificultad para comer y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

Diagnóstico

El síndrome de Turner se puede detectar prenatalmente mediante una muestra de vellosidades coriónicas o una amniocentesis. Cuando una ecografía prenatal revela hidropesía fetal, higroma quístico o anomalías cardíacas, se debe sospechar el síndrome de Turner. Después del parto, se requiere una prueba de cariotipo para confirmar el diagnóstico.

Si hay mosaicismo, el cariotipo puede ser normal ocasionalmente, y si existe una fuerte sospecha, una investigación FISH es una posibilidad además del cariotipo. En pacientes con los síntomas clínicos mencionados anteriormente, se requieren pruebas genéticas con análisis de cariotipo para confirmar el diagnóstico. El primer paso es analizar el cariotipo de las células mononucleares de sangre periférica.

Las pacientes adolescentes pueden presentarse con pubertad retrasada o amenorrea. Los niveles elevados de hormona estimulante del folículo (FSH) están asociados con el síndrome de Turner, y la hormona antimulleriana (AMH) puede ser un diagnóstico más sensible para predecir la insuficiencia ovárica. Si el cariotipo inicial en un paciente con sospecha clínica de síndrome de Turner es normal, se debe realizar un segundo cariotipo utilizando un tejido diferente, como piel, células de la mucosa bucal o células epiteliales de la vejiga.

Después de un diagnóstico de síndrome de Turner, los pacientes son evaluados por cualquier anomalía relacionada, como anomalías cardíacas, anomalías renales y dificultades de aprendizaje. La detección debe ser parte del examen inicial, y los pacientes deben ser evaluados regularmente después de eso. Los pacientes deben someterse a una ecografía renal y un examen cardiovascular, incluido un ecocardiograma en bebés y niños y una resonancia magnética en mujeres y niñas mayores, en el momento del primer diagnóstico.

Algunas de las pruebas de laboratorio de detección incluyen:

A partir de los cuatro años, la TSH sérica se usa para detectar tiroiditis autoinmune, mientras que la transglutaminasa tisular con IgA total se usa para detectar la enfermedad celíaca.

Glucosa en sangre en ayunas, hemoglobina glucosilada, ALT, AST, creatinina sérica y análisis de orina a partir de los diez años de edad para detectar diabetes mellitus, enfermedad del hígado graso y enfermedad renal.

Gestión

Baja estatura

Las niñas con síndrome de Turner a menudo son de baja estatura y su crecimiento debe ser monitoreado de cerca. El síndrome de Turner no resulta en una falta de hormona de crecimiento. Sin embargo, los pacientes reaccionan bien a la terapia con hormona de crecimiento y deben comenzar el tratamiento con hormona de crecimiento tan pronto como su altura descienda por debajo del 5% para su edad. Si no se trata adecuadamente, se estima que la altura adulta es 20 cm más baja que la altura típica de una mujer adulta.

La terapia con hormona de crecimiento debe continuarse hasta que los pacientes alcancen la estatura adulta y ya no tengan ningún potencial de crecimiento. Cuando un paciente está en terapia con hormona de crecimiento, ocasionalmente puede revelar una escoliosis subyacente. Como resultado, la columna vertebral de los pacientes debe revisarse continuamente durante la terapia. Los pacientes que desarrollan escoliosis deben ser enviados a cirugía ortopédica para ortesis o cirugía correctiva.

Otros efectos secundarios potenciales de la terapia con hormona de crecimiento incluyen hipertensión intracraneal, deslizamiento de las epífisis femorales capitales y pancreatitis. La inducción de la pubertad se puede administrar si el paciente requiere más apoyo para el crecimiento además de la hormona del crecimiento, la oxandrolona o el retraso en el desarrollo.

Cardíaco

El síndrome de Turner suele ir acompañado de problemas cardíacos. Un cardiólogo debe realizar un electrocardiograma al paciente en el momento del diagnóstico para comprobar si hay un intervalo QT prolongado. Se debe tomar la presión arterial tanto en las extremidades superiores como en las inferiores, y se debe realizar a los pacientes una ecocardiografía o una resonancia magnética cardíaca para descartar anomalías cardíacas.

Los antiarrítmicos, macrólidos y fluoroquinolonas, metronidazol, ciertos antifúngicos y antirretrovirales y medicamentos psiquiátricos deben evitarse si se prolonga el intervalo QT. La coartación de la aorta necesita cirugía para corregirla. Los pacientes deben ser monitoreados por dilatación aórtica mediante ecocardiogramas o resonancia magnética cardíaca durante toda su vida. La presión arterial debe mantenerse dentro de los límites normales para reducir el riesgo de dilatación y disección aórtica. Los bloqueadores beta deben usarse inicialmente para controlar la presión arterial, seguidos de un inhibidor de la ECA.

Función cognitiva/problemas de aprendizaje

Las niñas con síndrome de Turner con frecuencia tienen problemas de aprendizaje mientras tienen un coeficiente intelectual normal, lo que puede requerir educación especial y evaluaciones escolares.

Pérdida de la audición

Se recomienda el monitoreo auditivo regular, incluidas las evaluaciones de audiología en serie, durante toda la vida, y se sugiere una evaluación de audiología cada tres años en niños y cada cinco años en adultos.

Renal

En el momento del diagnóstico se requiere una ecografía renal. Las anomalías renales, como las malformaciones del sistema colector, los riñones posicionales/en herradura y los riñones mal rotados, son comunes en el síndrome de Turner. La obstrucción causada por anomalías de la unión ureteropélvica puede provocar hidronefrosis y aumentar el riesgo de pielonefritis. Si se descubre alguna anomalía, el paciente debe ser derivado a nefrología.

Insuficiencia ovárica

El síndrome de Turner a menudo se manifiesta como amenorrea primaria o pubertad tardía debido a insuficiencia ovárica temprana en las niñas. Los niveles séricos de FSH y AMH deben evaluarse entre los 10 y los 11 años de edad. Los niveles séricos de AMH se pueden usar para predecir la función ovárica, y las personas con niveles medibles tienen más probabilidades de tener una pubertad espontánea. Si no se produce crecimiento mamario entre los 11 y los 12 años, se debe iniciar un tratamiento de reemplazo de estrógenos.

Se requiere tratamiento con estrógenos para casi todas las mujeres con síndrome de Turner, incluso si pasan por una pubertad espontánea, que puede durar un tiempo, pero generalmente es seguida por una insuficiencia ovárica primaria. Más adelante en el tratamiento, se agregan progestágenos cíclicos al régimen para promover el sangrado uterino cíclico y evitar la hiperplasia endometrial. Si las gonadotropinas están elevadas o los niveles de AMH son bajos, el tratamiento con estrógenos debe iniciarse alrededor de los 11 a 12 años de edad. La terapia puede comenzar con dosis que van desde 1/10 a 1/8 de una dosis de reemplazo para adultos y aumentar gradualmente cada seis meses para imitar la progresión puberal normal hasta alcanzar la dosis para adultos.

Los pacientes con síndrome de Turner pueden criopreservar tejido ovárico u ovocitos. Esta opción solo está disponible para personas que tienen signos de función ovárica y no debe usarse antes de los 12 años. La mayoría de las mujeres con síndrome de Turner son infértiles debido a la pérdida de folículos ováricos. Para concebir, la fertilización in vitro con ovocitos de donantes es una posibilidad.

Osteoporosis / Salud ósea

Los pacientes con síndrome de Turner tienen más probabilidades de tener una densidad mineral ósea reducida y fracturas. El tratamiento con estrógenos, así como la vitamina D y el calcio adicional, reducen su riesgo. El síndrome de Turner aumenta la posibilidad de escoliosis, y los pacientes deben someterse a exámenes anuales y cada seis meses si reciben terapia con hormona del crecimiento.

Detección de otras comorbilidades

• Enfermedad celíaca: la inmunoglobulina para los anticuerpos contra la transglutaminasa A tisular debe medirse alrededor de los dos años de edad y luego cada dos años durante el resto de la vida del niño.
• Tiroiditis autoinmune: la TSH y la T4 libre o total deben medirse anualmente, comenzando alrededor de los cuatro años.
• Enfermedad hepática: después de los diez años, los niveles de ALT, AST, GGT y fosfatasa alcalina deben controlarse anualmente. Estos laboratorios normalmente surgen en el síndrome de Turner, pero si persisten y son más del doble de lo normal, se debe consultar a un hepatólogo.
• Síndrome metabólico: para detectar hiperglucemia, se debe controlar la hemoglobina A1c anualmente a partir de los 10 años. Si un paciente tiene al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, se debe medir un panel de lípidos anualmente para detectar dislipidemia.
• Deficiencia de vitamina D: la 25-hidroxivitamina D sérica debe medirse entre los 9 y los 11 años de edad y cada 2 o 3 años a partir de entonces.
• Gonadoblastoma: los pacientes con síndrome de Turner que tienen virilización o tienen elementos cromosómicos marcadores en su cariotipo deben someterse a una prueba del cromosoma Y. Si el cromosoma Y está presente, se deben extirpar las gónadas; de lo contrario, aumenta la probabilidad de gonadoblastoma.

Diagnóstico diferencial

El síndrome de Noonan es un trastorno bastante similar al síndrome de Turner y puede ser difícil de diferenciar. El síndrome de Noonan se distingue por características clínicas como cuello palmeado, estatura pequeña, problemas cardíacos y renales.

No hay ningún defecto cromosómico en el síndrome de Noonan, a diferencia del síndrome de Turner, en el que falta un cromosoma X o no funciona. Como resultado, el síndrome de Noonan afecta tanto a hombres como a mujeres, mientras que el síndrome de Turner afecta exclusivamente a mujeres. Para distinguir entre estos dos trastornos, las pruebas genéticas son esenciales.

síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan es una condición genética común que generalmente se manifiesta al nacer (congénita). La condición se distingue por una amplia variedad de síntomas y manifestaciones físicas que varían ampliamente en rango y severidad. Muchas personas afectadas tienen un aspecto facial característico, un cuello ancho o palmeado, una línea de nacimiento del cabello posterior baja, una deformidad torácica clásica y una estatura pequeña.

Ojos muy separados (hipertelorismo ocular); pliegues de la piel que pueden cubrir las esquinas internas de los ojos (pliegues epicánticos); párpados superiores caídos (ptosis); una mandíbula pequeña (micrognatia); una raíz nasal deprimida; nariz corta con base ancha; y las orejas rotadas hacia atrás y de inserción baja son todas características de la cabeza y el área facial (craneofacial) (pabellones auriculares). También son comunes las deformidades esqueléticas distintivas, como anomalías del esternón (esternón), curvatura de la columna (cifosis y/o escoliosis) y desviación de los codos hacia afuera (cúbito valgo).

Muchos recién nacidos con síndrome de Noonan también tienen problemas cardíacos, como una restricción del flujo sanguíneo adecuado desde la cavidad inferior derecha del corazón hacia los pulmones (estenosis valvular pulmonar). Malformaciones de ciertos vasos sanguíneos y linfáticos, deficiencias en la coagulación de la sangre y plaquetas, dificultades de aprendizaje o discapacidad intelectual leve, falla de los testículos para descender al escroto (criptorquidia) durante el primer año de vida en los hombres afectados y/u otros síntomas y hallazgos es posible.

El síndrome de Noonan es una condición genética autosómica dominante producida por cambios (mutaciones) en muchos genes individuales de la vía de la rasopatía. Algunos síntomas del síndrome de Noonan pueden parecer similares a los del síndrome de Turner (debido a ciertos hallazgos que pueden estar asociados con ambos trastornos, como baja estatura, cuello palmeado, etc.).

Como resultado, el síndrome de Noonan se ha llamado "síndrome de Turner masculino", "síndrome de pseudo-Turner femenino" o "fenotípico de Turner con cariotipo cromosómico normal" en el pasado. Sin embargo, hay varias distinciones entre las dos enfermedades. El síndrome de Noonan afecta tanto a hombres como a mujeres, y la composición cromosómica es normal (cariotipo). El síndrome de Turner, que se caracteriza por anomalías cromosómicas X, afecta solo a las mujeres.

Pronóstico

Los pacientes con síndrome de Turner tienen un aumento de tres veces en la mortalidad en comparación con la población general. La enfermedad cardiovascular causada por la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular es un factor de riesgo sustancial en las personas mayores. La causa más común de enfermedad cardiovascular congénita es un aneurisma aórtico. Los pacientes también tienen una tasa de mortalidad más alta debido a neumonía, diabetes, epilepsia, enfermedad hepática y enfermedad renal.

Conclusión

Ha habido un progreso significativo en la caracterización de los aspectos cognitivo-conductuales, neurobiológicos, endocrinológicos, físicos y genéticos relacionados con el síndrome de Turner. Sin embargo, hay numerosas preguntas sin respuesta. Las investigaciones existentes a menudo han utilizado números de muestra pequeños, intervalos de edad amplios y genotipos mixtos. Los números de muestra más pequeños obviamente plantean desafíos en términos de poder y generalización.

La capacidad de evaluar cómo la terapia de reemplazo hormonal, en particular los tratamientos con estrógenos, afecta el resultado en el ST se ve obstaculizada por grandes variaciones de edad. Tampoco ha habido investigaciones sobre los patrones de expresión génica de niñas con monosomía X y ST. Para explorar los perfiles de expresión génica en niñas con ST e identificar posibles genes candidatos subyacentes a los déficits cognitivo-conductuales asociados con el ST, se requerirán estudios que utilicen análisis genéticos, como tecnologías de microarrays.

La investigación continua de genes ligados al cromosoma X que resisten la inactivación y tienen homólogos cromosómicos Y también será fundamental para encontrar genes potenciales implicados en las características cognitivas-conductuales y físicas del síndrome de Tourette.