Anormalidad cromosómica

Las anomalías de un solo gen, las anomalías cromosómicas y las enfermedades multifactoriales son los tres tipos principales de trastornos genéticos. Una anomalía cromosómica, también conocida como aberración cromosómica, es una condición caracterizada por cambios estructurales o numéricos en uno o más cromosomas, que pueden afectar los autosomas, los cromosomas sexuales o ambos. El cariotipo humano normal se compone de 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas autosómicos homólogos y un conjunto de cromosomas sexuales que consta de 2 cromosomas X en las mujeres o un cromosoma X y uno Y en los hombres. Los cromosomas proporcionan toda la información genética necesaria para el crecimiento y el desarrollo (alrededor de 22 a 25 mil genes). Las anomalías cromosómicas suelen ser causadas por un error en la división celular (mitosis o meiosis), que puede ocurrir durante las etapas prenatal, posnatal o previa a la implantación. Abortos espontáneos, muertes infantiles, muerte neonatal/ingreso hospitalario, deformidades, discapacidad intelectual o un síndrome reconocible son todos los resultados posibles de estas anomalías. Para las iniciativas preventivas, el asesoramiento genético y la intervención adecuada, es importante la identificación precisa de estas anomalías cromosómicas.

Anomalías cromosómicas

Una anomalía cromosómica, también conocida como anomalías cromosómicas, aberraciones cromosómicas o trastornos cromosómicos, es una parte perdida, adicional o irregular del ADN cromosómico. Estos pueden tomar la forma de anomalías numéricas, en las que el número de cromosomas aumenta o disminuye anormalmente, o anomalías estructurales, en las que uno o más cromosomas individuales están dañados. Una alteración en una sección cromosómica que abarca más de un gen se denominaba anteriormente mutación cromosómica. Cuando una célula se divide incorrectamente durante la meiosis o la mitosis, surgen anomalías cromosómicas. Las pruebas genéticas pueden identificar o confirmar anomalías cromosómicas al comparar el cariotipo de un individuo, o el conjunto completo de cromosomas, con un cariotipo típico de la especie.

Causas de anomalías cromosómicas

Los errores en la división celular son la principal explicación común de las anomalías cromosómicas. Los humanos dividen sus células por mitosis o por meiosis en los cromosomas sexuales. La mitosis es el proceso por el cual las células duplican sus cromosomas y forman células hijas con un número equivalente de cromosomas que la célula madre. En otros términos, una célula con 46 cromosomas se dividirá en dos células, cada una con 46 cromosomas idénticos. Mientras tanto, la meiosis comprende dos rondas de división celular que permiten la recombinación del material genético, lo que da como resultado cuatro células sexuales con solo la mitad del número de cromosomas. La meiosis, por ejemplo, produce cuatro células hijas distintas, cada una con 23 cromosomas, a partir de una célula con 46 cromosomas.

Cuando ocurre un error de meiosis, puede producirse una aneuploidía. La no disyunción es el error más frecuente, que ocurre cuando un conjunto de cromosomas no se separa correctamente, dejando una o dos células sexuales con un cromosoma extra o un cromosoma menos. Si una célula sexual sin disyunción fertiliza, el bebé habrá heredado un cromosoma más o uno menos y puede tener una anomalía cromosómica.

La aneuploidía es causada por anomalías cromosómicas estructurales, que son menos frecuentes. Cuando una parte o la totalidad de un cromosoma está ausente, invertida, duplicada o unida a otro cromosoma, se producen anomalías cromosómicas estructurales. Cuando esto sucede en un cromosoma sexual después de la meiosis, dos copias o ninguna copia del cromosoma pueden estar presentes y transmitirse a la descendencia, lo que resulta en monosomía o trisomía.

El mosaicismo, que ocurre cuando una persona tiene dos o más líneas celulares distintas, puede causar anomalías cromosómicas. La falta de disyunción en una división celular mitótica durante el desarrollo embrionario temprano puede causar mosaicismo. Como resultado, una línea de células tendrá una anomalía cromosómica, mientras que las otras líneas no se verán afectadas.

Tipos de anomalías cromosómicas

Una anomalía cromosómica puede ser numérica o estructural, como se ve en los siguientes ejemplos.

Anomalías numéricas

El cromosoma humano normal se compone de 23 pares de cromosomas, dando a cada célula diploide un total de 46 cromosomas. Solo la mitad de estos pares están presentes en un espermatozoide o un óvulo típicos, dando 23 cromosomas. Estas células se denominan haploides.

Cuando el número de cromosomas en cada célula es un múltiplo de n, como 2n (46, diploide), 3n (69, triploide), 4n (92, tetraploide), etc., se dice que la célula es euploide. La poliploidía se refiere a la presencia de cromosomas en múltiplos mayores de 4n.

La aneuploidía es el tipo más frecuente de aberración cromosómica, caracterizada por la presencia de un cromosoma extra o un cromosoma faltante. El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, se caracteriza por una copia extra del cromosoma 21 y, por lo tanto, 47 cromosomas. El síndrome de Turner, por otro lado, es causado por la falta de un cromosoma X, lo que resulta en solo 45 cromosomas.

El mosaicismo es la aparición de células aneuploides y diploides normales que coexisten al mismo tiempo. Dos o más poblaciones de células distintas se forman a partir de un solo óvulo fertilizado en esta situación. El mosaicismo afecta principalmente a los cromosomas sexuales, aunque también puede afectar a los cromosomas autosómicos.

Diferentes líneas celulares producidas a partir de más de un óvulo fertilizado participan en el quimerismo, que es diferente del mosaicismo.

Anormalidades Estructurales

Cuando la estructura cromosómica se altera debido a una colocación atípica del centrómero y, por lo tanto, longitudes anormales de los brazos corto y largo del cromosoma, surgen problemas estructurales.

El cromosoma se considera metacéntrico si el centrómero se encuentra en el medio y los brazos tienen aproximadamente la misma longitud. El cromosoma se llama submetacéntrico si el centrómero está hacia un extremo y los brazos tienen una longitud desigual. Se considera que el cromosoma es acrocéntrico cuando el centrómero está tan cerca de un extremo que el brazo corto es muy corto. Otra irregularidad es la presencia de dos centrómeros, lo que se conoce como dicéntrico, y la ausencia de un centrómero, lo que se conoce como acéntrico.

Los cromosomas se tiñen para producir patrones de bandas que se pueden utilizar para detectar cualquier cambio en los arreglos estructurales dentro o entre los cromosomas en el análisis cromosómico. Puede estar involucrada la ruptura cromosómica y el reordenamiento dentro del cromosoma o entre dos o más cromosomas. Si se añade material cromosómico (mutación por inserción) o se pierde (mutación por deleción) a lo largo del proceso, puede surgir un cariotipo desequilibrado.

La translocación ocurre cuando un cromosoma se divide y se une a uno o más cromosomas adicionales. La translocación cromosómica 9:22, por ejemplo, indica que se eliminó una sección del cromosoma 9 y luego se reinsertó en el cromosoma 22. La presencia de este cromosoma, conocido como cromosoma Filadelfia, aumenta el riesgo de leucemia crónica.

Diagnóstico de anomalías cromosómicas

Se han creado muchas técnicas novedosas de prueba de cromosomas a lo largo del último siglo en citogenética. El cariotipo y la hibridación fluorescente in situ son los dos procedimientos más comunes para detectar anomalías cromosómicas (FISH).

Cariotipo

Debido a que detecta aneuploidías fetales, reordenamientos estructurales y duplicaciones y/o deleciones de más de 5 Mb, el cariotipo se ha considerado durante mucho tiempo como el estándar de oro para encontrar anomalías cromosómicas. La colección total de cromosomas en un organismo se denomina cariotipo. Las células deben inocularse y cultivarse durante 10 a 12 días a 37 °C, después de lo cual deben tratarse con solución de colchicina, un bloqueador mitótico, para evitar que entren en metafase. Para provocar la lisis celular, el medio se sustituye por una solución hipoosmótica después de la incubación y centrifugación. Finalmente, la muestra se coloca en un portaobjetos de vidrio y los cromosomas se marcan con un tinte específico (como la tinción de Giemsa) para el análisis de microscopía óptica. Muestreo de vellosidades coriónicas y amniocentesis ambos tienen tasas de diagnóstico del 98% y 99,5%, respectivamente.

Desafortunadamente, este método requiere el uso de células en la etapa de metafase. Solo alrededor de una cuarta parte de los embriones desarrollan células en metafase de calidad suficiente para una cuantificación cromosómica precisa, y solo alrededor de una cuarta parte de estos casos son suficientes para un análisis celular completo. Además, debido a que las células deben cultivarse, el procedimiento completo normalmente demora de 7 a 14 días. A pesar de esto, el cariotipo se considera el estándar de oro para detectar aneuploidías fetales en muestras de líquido amniótico.

Hibridación fluorescente in situ (FISH)

Por hibridación, este enfoque evalúa la presencia, la posición y el número de copias de la secuencia de ADN complementaria de relevancia en el genoma de un individuo utilizando sondas de ADN marcadas con fluorescencia. Dependiendo de la existencia de nucleótidos fluorescentes o de nucleótidos que actúan como haptenos para anticuerpos marcados con fluorescencia, las sondas deben marcarse directa o indirectamente. Primero se cultiva la muestra para determinar si se encuentra en la etapa de metafase. La muestra se examina bajo un microscopio de fluorescencia después de la incubación, la hibridación y el lavado para eliminar las sondas no unidas. Este enfoque es particularmente útil para anomalías cromosómicas estructurales que involucran fragmentos cortos de ADN (microdeleciones, translocaciones, etc.) y para diagnosticar trisomías debido a una lectura de fluorescencia más clara. FISH finalmente produjo docenas de nuevas técnicas más poderosas, que incluyen cariotipo espectral (SKY), FISH multicolor (M-FISH) e hibridación genómica comparativa (CGH), todas las cuales superan algunas de las desventajas iniciales de FISH (sonda única, color y región). de análisis).

Finalmente, tenga en cuenta que el diagnóstico citogenético puede descubrir algunas anomalías cromosómicas que no están relacionadas con problemas clínicos.

Se utilizaron pruebas invasivas, como amniocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas y cordocentesis, para recolectar muestras de líquido amniótico, vellosidades coriónicas y sangre fetal para el examen citogenético de las células fetales. El aborto espontáneo y otros problemas significativos son posibles con estos procedimientos. Las pruebas prenatales genéticas no invasivas, por otro lado, se han desarrollado para permitir tasas de identificación de aneuploidía aún más altas en embarazos de alto riesgo. Debido a que casi el 5% al 15% del cfDNA en la sangre materna es de origen fetal, estos diagnósticos no invasivos analizan el ADN libre de células (cfDNA) en la sangre materna. Desde su lanzamiento en 2011, cfDNA ha experimentado un crecimiento masivo en la adopción. A pesar de que estos enfoques son solo para la detección de trisomías comunes y tienen limitaciones, como el riesgo de falla de la prueba, ofrecen beneficios considerables sobre otras pruebas y es probable que se utilicen más ampliamente para la detección prenatal en el futuro. Es fundamental diagnosticar las anomalías cromosómicas en las primeras etapas del embarazo. Los médicos pueden revisar y discutir una variedad de opciones médicas con los padres para que puedan tomar la mejor decisión posible.

Trastornos cromosómicos

Aproximadamente del 0,5 al 1 por ciento de los recién nacidos tienen anomalías cromosómicas, y aproximadamente la mitad de ellos tienen un fenotipo que es atípico. Las siguientes secciones enumeran las aneuploidías clínicamente más importantes, así como los puntos importantes de cada una.

Síndrome de Down (Trisomía 21)

El síndrome de Down afecta aproximadamente a 1:700 a 1/800 nacidos vivos (la trisomía autosómica más común).

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen facies plana, pliegues epicánticos prominentes, occipucio plano, mancha de Brushfield en el iris, tono muscular lento al nacer, pliegue palmar transverso único (pliegue del simio), clinodactilia, defectos cardíacos y gastrointestinales congénitos, discapacidad intelectual, mayor riesgo de leucemia. , enfermedad de Alzheimer y problemas de visión y audición.

En comparación con otras trisomías, su pronóstico es favorable. Aproximadamente el 78% de todas las concepciones mueren durante las etapas embrionarias o fetales. No obstante, si nace un niño, el pronóstico suele ser favorable (la mediana de supervivencia es de 47 años). Es la aneuploidía más frecuente que puede sobrevivir durante mucho tiempo.

Síndrome de Patau (Trisomía 13)

Esta anomalía cromosómica afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 a 1 de cada 16000 bebés nacidos (la tercera trisomía autosómica más común).

Microcefalia, holoprosencefalia, microftalmía, ojos subdesarrollados, labio y paladar hendido, polidactilia, pies en mecedor, cardiopatía congénita, criptorquidia, anomalías cerebrales o de la médula espinal, tono muscular débil al nacer, discapacidad intelectual grave son algunas de las características clínicas.

El aborto espontáneo, la muerte fetal o la muerte prematura son los resultados más comunes (supervivencia media alrededor del año de edad).

Síndrome de Edward (Trisomía 18)

Esta enfermedad afecta de 1/3000 a 1:5000 recién nacidos vivos (segunda trisomía autosómica más común).

Entre los síntomas clínicos se encuentran bajo peso al nacer, microcefalia, micrognatia, orejas de implantación baja y deformes, puños cerrados con dedos superpuestos, problemas cardíacos y renales congénitos, pies en mecedora, discapacidad intelectual significativa y una tasa de supervivencia de un año.

Aborto espontáneo, mortinato o muerte prematura son todos los resultados posibles de esta condición (supervivencia media alrededor de un año de edad).

Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter afecta de 1 en 500 a 1 en 1000 varones nacidos vivos.

El cariotipo suele ser 47 XXY (más del 90 por ciento). Sin embargo, se han identificado otros cariotipos, incluidos 46, XY/47, XXY, 48, XXXY y 49, XXXXY (mosaicismo)

Aumento de estatura, extremidades largas, proporción baja del segmento superior/inferior, ginecomastia, reducción del vello facial y corporal (distribución femenina del vello), pubertad tardía e incompleta, testículos pequeños (atrofia testicular), infertilidad, problemas de aprendizaje, retraso en el desarrollo del habla y del lenguaje, aumento de el riesgo de cáncer de mama son algunas de las manifestaciones clínicas del trastorno.

El pronóstico varía. Varía según el grado de los signos clínicos y el tratamiento, pero suele ser satisfactorio. La esperanza de vida se reduce ligeramente.

Síndrome XYY

Aproximadamente 1 de cada 1000 nacimientos masculinos está afectado.

El aumento de la altura y la probabilidad de problemas de aprendizaje, deterioro del habla, el lenguaje y el desarrollo de habilidades motoras, tono muscular deficiente, temblores en las manos, convulsiones, asma, escoliosis y trastornos emocionales y del comportamiento son todas características clínicas. Algunos pacientes pueden parecer fenotípicamente normales (es decir, no mostraron manifestaciones clínicas).

El pronóstico es incierto. Varía según el grado de los signos clínicos y el tratamiento, pero suele ser satisfactorio.

Síndrome de Turner

El defecto cromosómico sexual más frecuente en las mujeres, así como la amenorrea primaria de etiología hereditaria más común. El síndrome de Turner afecta aproximadamente de 1 en 2000 a 1 en 2500 recién nacidos femeninos vivos.

Estatura baja, cuello palmeado, nacimiento del cabello posterior bajo, tórax en escudo, amenorrea, falta de pubertad, pérdida temprana de la función ovárica (disgenesia ovárica), infertilidad, anomalías esqueléticas (es decir, cúbito valgo), linfedema, enfermedad renal y/o cardíaca congénita son algunas de las manifestaciones clínicas.

El pronóstico varía. Varía según el grado de los signos clínicos y el tratamiento, pero suele ser satisfactorio.

Anomalía cromosómica estructural

Cuando se elimina o duplica una sección de un cromosoma, puede causar anomalías cromosómicas. Las malformaciones congénitas en uno o más sistemas de órganos pueden resultar de estas anomalías. Los siguientes son algunos ejemplos:

• Síndrome de cri-du-chat. El síndrome de Cri-du-chat se refiere a un trastorno en el que el llanto de un bebé suena como un gato. También pueden tener anomalías cardíacas congénitas y discapacidades intelectuales. No hay tratamiento para esta condición. La educación especial y el asesoramiento se utilizan para abordar la discapacidad intelectual. Los defectos cardíacos se tratan según sea necesario.
• Síndrome de Angelman. El síndrome de Angelman afecta a los bebés que tienen discapacidades intelectuales, no pueden hablar y tienen problemas de desarrollo motor. El síndrome de Angelman no tiene un plan de tratamiento convencional. Las intervenciones como los programas educativos, la terapia física y ocupacional y la terapia del habla son todas beneficiosas.
• Síndrome de Prader-Willi. La obesidad, la incapacidad intelectual, los niveles de testosterona más bajos de lo normal en los niños, los testículos que no descienden correctamente al escroto y los músculos que tienen un tono demasiado relajado son síntomas del síndrome de Prader-Willi. Este síndrome no tiene cura; sin embargo, los síntomas físicos se pueden tratar. La obesidad se puede controlar con una dieta saludable y ejercicio regular. El tono muscular también se puede mejorar con el ejercicio. La terapia del habla y la educación especial también pueden ser beneficiosas.
• Síndrome X frágil. Después del síndrome de Down, el síndrome de X frágil es la segunda causa genética más prevalente de discapacidad intelectual significativa. Otras características distintivas incluyen una cara alargada, boca ancha, orejas enormes y agrandamiento de los testículos. También podría haber problemas con el comportamiento y la cognición. El síndrome de X frágil no tiene cura conocida. Los programas educativos, las estrategias para aliviar la ansiedad y los medicamentos para controlar los problemas psiquiátricos subyacentes pueden formar parte de la terapia de apoyo.

Prevención de anomalías cromosómicas

Los padres pueden reducir la probabilidad de anomalías cromosómicas de sus hijos atendiendo sus propias necesidades nutricionales, minimizando su exposición a sustancias químicas nocivas y consultando a un especialista antes de quedar embarazadas. Comer bien, no fumar ni consumir alcohol y recibir vitaminas prenatales antes del embarazo son técnicas generales de reducción de riesgos. Cuando la mujer embarazada tiene más de 35 años, es más probable que surjan anomalías cromosómicas. Un médico de atención médica puede proponer asesoramiento para revisar diferentes opciones, incluidos los procedimientos de reproducción asistida si se ha detectado un problema cromosómico en la familia.

Conclusión

En nuestra comunidad, las anomalías cromosómicas son la causa más común de retraso mental y trastornos del desarrollo. Los fenotipos son frecuentemente complejos y la consecuencia de muchos genes sensibles a la dosis que se ganan o se pierden en las regiones modificadas. El descubrimiento de genes subyacentes a características específicas del síndrome ha sido posible gracias a la caracterización de estos síntomas complicados con deleciones superpuestas. La adopción de tecnología de alta resolución, como los microarrays, ha permitido la identificación de nuevos síndromes utilizando un enfoque de genotipo primero a una frecuencia nunca antes vista con un microscopio óptico. La citogenética ya no está en su infancia, y ha evolucionado una nueva ciencia del genoma que ha establecido las causas del retraso mental, las deficiencias del desarrollo,

El síndrome de Down, el síndrome de Turner, la trisomía 18 y la trisomía 13 son solo algunas de las mutaciones cromosómicas producidas por cromosomas extra o faltantes. Las anomalías cromosómicas pueden causar una variedad de malformaciones congénitas, rasgos faciales dismórficos y retrasos en el crecimiento y el desarrollo, según su tamaño y ubicación. En muchas circunstancias, los trastornos cromosómicos no tienen cura ni tratamiento. Se

pueden sugerir asesoramiento genético, terapia ocupacional, fisioterapia y medicamentos.