Cáncer de vías biliares
Descripción general
El tracto biliar está formado por la vesícula biliar, así como por el árbol biliar intra y extrahepático. La bilis se dirige a la segunda mitad del duodeno por estos conductos en la papila duodenal principal. El epitelio del tracto biliar está revestido por células conocidas como colangiocitos.
Los cánceres de las vías biliares, incluidos el colangiocarcinoma intrahepático, perihiliar y distal, así como el cáncer de vesícula biliar, son poco frecuentes en la mayoría de los países de ingresos altos, pero constituyen un grave problema de salud en las regiones endémicas; sin embargo, la prevalencia del colangiocarcinoma intrahepático está aumentando a nivel internacional.
El método ideal se basa en la posición anatómica del tumor inicial, y los mejores resultados se logran a través de la terapia de equipos interdisciplinarios profesionales. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes vienen con enfermedad localmente avanzada o metastásica.
Cáncer de vías biliares
Los tumores que se forman a partir de las células epiteliales que recubren el tracto biliar, que incluye el conducto biliar intrahepático, el conducto biliar extrahepático, la vesícula biliar y la ampolla de Vater, se clasifican como cáncer del tracto biliar. El cáncer de vesícula biliar es el cáncer del tracto biliar más frecuente y la tercera neoplasia maligna más común del tracto gastrointestinal. Los tumores comúnmente se diseminan por vías vasculares, linfáticas, intraperitoneales, neurales e intraductales. El hígado, los ganglios linfáticos y los órganos circundantes son sitios frecuentes de metástasis.
El carcinoma de vía biliar se desarrolla a partir de la transformación maligna del epitelio de la vía biliar, el cual está formado por estos colangiocitos, y se clasifica según su localización anatómica en;
- Colangiocarcinoma intrahepático
- Colangiocarcinoma extrahepático, que incluye el tumor perihiliar, también conocido como tumor de Klatskin (que se origina en el epitelio del conducto biliar en la unión de los conductos hepáticos derecho e izquierdo con el conducto cístico donde forma el conducto biliar común) y el colangiocarcinoma distal, que se disemina para abarcar la vesícula biliar, la ampolla de Vater y el páncreas
Aunque tanto el colangiocarcinoma intrahepático como el extrahepático surgen del mismo epitelio del conducto biliar, la fisiopatología y las consecuencias clínicas del colangiocarcinoma extrahepático difieren debido a la ubicación anatómica.
El colangiocarcinoma es una neoplasia poco común pero agresiva con un pronóstico extremadamente malo, ya que generalmente está avanzado e irresecable en el momento en que se identifica. En muchos casos, la manifestación tardía del tumor ya ha causado una afectación sustancial de las arterias sanguíneas y los ganglios linfáticos cercanos, lo que dificulta la extirpación quirúrgica curativa. Aunque es poco común, es el segundo tipo más prevalente de cáncer de hígado primario después del carcinoma hepatocelular.
Epidemiología
En los Estados Unidos, la incidencia anual de colangiocarcinoma oscila entre 0,72 y 1,62 por cada 100 000 personas. Aunque la frecuencia varía según el país, se ha documentado un aumento en el número de casos a nivel mundial. El noreste de Tailandia (Asia) tiene la mayor incidencia de la enfermedad, con una tasa de más de 80 por cada 100 000 personas, muy probablemente debido a una infección crónica con trematodos hepatobiliares.
Múltiples investigaciones han demostrado que la incidencia de colangiocarcinoma intrahepático ha aumentado constantemente durante las últimas décadas. Múltiples variables han sido identificadas como la causa de este aumento, que se produjo antes de la persistente inflamación e irritación del epitelio de las vías biliares.
También es algo más prevalente en hombres que en mujeres, presumiblemente debido a una mayor incidencia de colangitis esclerosante primaria en hombres de 40 años o menos, que se registra como un factor de riesgo para desarrollar colangiocarcinoma.
Etiología
Las circunstancias inflamatorias crónicas predisponen al epitelio del tracto biliar a cambiar bajo estrés y sufrir metamorfosis, dando lugar al cáncer del tracto biliar. La colangitis esclerosante primaria (PSC), que se asocia con la enfermedad intestinal inflamatoria crónica, particularmente la colitis ulcerosa, es el trastorno inflamatorio crónico mejor establecido relacionado con la malignidad del tracto biliar.
Aparte de la colangitis esclerosante primaria, otras condiciones que aumentan el riesgo de desarrollo de colangiocarcinoma al causar inflamación crónica y colestasis incluyen la colonización con trematodos hepáticos como Clonorchis sinensis (endémico en el sur de China, Hong Kong y Corea) u Opisthorchis viverrini (endémico en el norte de China). este de Tailandia, oeste de Malasia y Laos), hepatolitiasis
La inflamación crónica de la vesícula biliar, la colelitiasis, la vesícula biliar de porcelana, los pólipos vesiculares y los quistes vesiculares congénitos son los factores etiológicos más prevalentes relacionados con el cáncer de vesícula biliar. La obesidad, el tabaquismo, el alcohol y la diabetes tipo 2 son factores de riesgo para el colangiocarcinoma.
Fisiopatología
Bajo irritación e inflamación crónica, el epitelio del tracto biliar sufre una serie de cambios similares a los que predisponen a otros cánceres gastrointestinales, a saber, hiperplasia, metaplasia, displasia y finalmente carcinoma, que involucra mutaciones en varios oncogenes y genes supresores de tumores.
Según la investigación, hasta el 20 % de los cánceres de las vías biliares intrahepáticas muestran mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). La fusión y translocación del gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) también se ha descubierto en alrededor del 13% al 17% de los cánceres de las vías biliares intrahepáticas.
Se ha demostrado que los cambios en el protooncogén, como KRAS, son más frecuentes en el colangiocarcinoma distal y perihiliar que en el colangiocarcinoma intrahepático, con un 42 % y un 22 %, respectivamente. Se ha observado sobreexpresión y mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tanto en el colangiocarcinoma intrahepático (iCCA) como extrahepático (dCCA/pCCA), siendo la sobreexpresión de EGFR más común en el colangiocarcinoma intrahepático (11-27 %) en comparación con el colangiocarcinoma distal y perihiliar. tipo (5-19%).
Además, la mayoría de los cánceres epiteliales, incluido el colangiocarcinoma (CCA), tienen una vía de señalización defectuosa que incluye RAS/RAF/MEK y la proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular (MAPK/ERK).
El inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) se ha identificado recientemente en una cantidad significativa de colangiocarcinoma intrahepático (iCCA), es decir, el 45 por ciento.
Síntomas
El colangiocarcinoma es generalmente asintomático en las primeras etapas. Puede presentarse con obstrucción de la vía biliar por crecimiento celular maligno como:
- Dolor o pesadez abdominal (típicamente en el cuadrante superior derecho)
- Ictericia
- picazón generalizada
- Fiebre
- Pérdida de peso
- malestar generalizado
- Cambios en el color de las heces y la orina.
Diagnóstico
Teniendo en cuenta las manifestaciones clínicas, es fundamental realizar un examen físico completo, análisis de sangre e imágenes para determinar el origen de los signos y síntomas.
La evaluación diagnóstica depende tanto de pruebas de laboratorio como de imágenes, que incluyen:
Análisis de sangre
Los niveles séricos de ciertas enzimas y proteínas que ayudan a controlar la enfermedad o el daño hepático, también conocidas como pruebas de función hepática, incluyen aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (AST), bilirrubina, así como productos excretados por el tracto biliar, como la bilis. sales, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (ALP).
Imágenes
Las pruebas de función hepática anormales no son exclusivas del cáncer de las vías biliares, ya que se encuentran en un amplio espectro de trastornos hepáticos. Como resultado, las imágenes son fundamentales en el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de las personas que tienen un patrón colestásico en las primeras pruebas de laboratorio.
La ecografía y la tomografía computarizada siguen siendo las primeras modalidades de imagen utilizadas en pacientes con síntomas de obstrucción de las vías biliares para evaluar la arquitectura y la ubicación del tumor. Con frecuencia se requieren imágenes directas del conducto biliar, que se pueden lograr mediante una cirugía invasiva conocida como colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o una colangiopancreatografía por resonancia magnética no invasiva (CPRM) (CPRM).
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) también puede incluir ultrasonografía endoscópica (USG). La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) permite medidas diagnósticas y terapéuticas, como la recolección de muestras de biopsia y la inserción de stents. Se recolecta una muestra de biopsia durante la ultrasonografía endoscópica mediante aspiración con aguja fina para el diagnóstico de tejido, o se puede realizar una biopsia percutánea.
CK7 y CK19 son los dos marcadores tumorales más prevalentes que distinguen el colangiocarcinoma de otros cánceres gastrointestinales y son positivos tanto en colangiocarcinoma extrahepático como intrahepático. Aunque las tinciones inmunohistoquímicas más utilizadas, como el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el antígeno del cáncer (CA) 19-9, suelen estar elevadas en la enfermedad biliar maligna, no son lo suficientemente sensibles ni específicas para usarse como una herramienta de detección general para el colangiocarcinoma. diagnóstico.
Gestión
Cáncer respetable (localizado) de las vías biliares
La única forma de tratar los cánceres de las vías biliares intrahepáticos y extrahepáticos localizados es mediante la escisión quirúrgica. Previo a la cirugía se debe realizar un examen físico y radiológico para determinar el tamaño y posición anatómica del tumor, la afectación vascular y ganglionar y la existencia de enfermedad metastásica.
Es posible que se requiera exploración quirúrgica por laparoscopia para clasificar adecuadamente el tumor. La resección quirúrgica puede curar eficazmente el colangiocarcinoma extrahepático. El colangiocarcinoma perihiliar, también conocido como tumor de Klatskin, es un subtipo de colangiocarcinoma extrahepático que puede requerir una resección quirúrgica significativa, incluida la escisión de una porción del hígado y del conducto biliar extrahepático. El objetivo es extirpar todos los tumores de los márgenes.
La extensión de la resección hepática depende de la extensión de la afectación del parénquima hepático. El subtipo distal de colangiocarcinoma extrahepático, que puede afectar el conducto pancreático, puede tratarse quirúrgicamente con una duodenopancreatectomía (procedimiento de Whipple). El trasplante de hígado en el contexto de colangiocarcinoma es controvertido.
Tradicionalmente, el trasplante de hígado se realizaba después de la extirpación quirúrgica del colangiocarcinoma intrahepático en algunos pacientes para obtener un mejor resultado, pero una serie de estudios reveló que la tasa de supervivencia a 5 años aumentó solo en un subgrupo de pacientes con cirrosis hepática y colangiocarcinoma intrahepático temprano.
En pacientes con tumores resecados, el control posterior al tratamiento incluye imágenes de tomografía computarizada para buscar cualquier anomalía del sistema biliar que pueda haber ocurrido después de la cirugía.
Las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer para un tumor resecado con un margen R0 negativo y ganglios linfáticos regionales negativos no recomiendan quimioterapia ni radioterapia, ya sea sola o en combinación. Se recomienda el tratamiento adyuvante de quimiorradioterapia a base de 5-fluorouracilo (5-FU) para los pacientes con colangiocarcinoma resecado pero con márgenes positivos o afectación de los ganglios linfáticos.
Tumores avanzados e irresecables
Etapa avanzada del tumor Las siguientes opciones de tratamiento se evalúan en el momento del diagnóstico, incluidas las neoplasias malignas metastásicas y recurrentes de las vías biliares, o en pacientes que no califican para la cirugía.
- Quimioterapia
- terapia paliativa
- inmunoterapia
- Terapia molecular dirigida
Se puede considerar la quimioterapia para pacientes con estadios tumorales avanzados o tumores irresecables. Según estudios basados en ensayos clínicos de fase III y fase II que utilizaron gemcitabina sola y en combinación con cisplatino, la combinación de gemcitabina/cisplatino superó a la monoterapia con gemcitabina.
En la mayoría de los pacientes que no son candidatos quirúrgicos para la resección del tumor, se usan tratamientos paliativos como la quimioterapia sistémica con terapia médica de primera línea que incluye gemcitabina y cisplatino, otros regímenes basados en gemcitabina, la terapia médica de segunda línea respaldada por ensayos clínicos que involucran fluoropirimidinas. La quimioterapia FOLFOX se ha asociado con mejores resultados de supervivencia, drenaje biliar con stents endoscópicos o percutáneos para aliviar los síntomas asociados con la colestasis, y en pacientes que tienen síntomas persistentes de obstrucción del tracto biliar a pesar de la colocación de stents, la fluoropirimidina más oxaliplatino es una opción de tratamiento, mientras que recientemente los estudios han demostrado que las terapias combinadas basadas en fluorouracilo (FU) tienen mejores resultados.
La ablación por radiofrecuencia, la radioembolización, la terapia fotodinámica (PDT), la terapia con haz de protones (PBT), la quimioterapia de infusión arterial hepática (HAIC), la quimioembolización transarterial y la radiación estereotáctica son otras opciones terapéuticas no quirúrgicas. El objetivo es mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Investigaciones recientes sugieren que los medicamentos dirigidos a mutaciones específicas deben evaluarse en personas con enfermedades malignas incurables. Con el paso del tiempo, se dispone de más información sobre estos medicamentos moleculares dirigidos. Como se indicó anteriormente, los tumores de las vías biliares intrahepáticas expresan genes de isocitrato deshidrogenasa (IDH): mutaciones en los genes IDH1 e IDH2; sin embargo, un ensayo clínico de fase I de ivosidenib, un fármaco inhibidor de MIDH1 selectivo y reversible, ha demostrado propiedades antioncogénicas con un mejor resultado y perfil de seguridad.
También se ha informado que el colangiocarcinoma contiene fusión y translocación del gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). En individuos con tumores malignos irresecables avanzados, las técnicas de inhibición del factor de crecimiento de fibroblastos pueden aumentar las posibilidades de supervivencia. Dichos medicamentos todavía se están evaluando para el tratamiento dirigido contra el cáncer del tracto biliar, y se pronostican hallazgos positivos. Un experimento terapéutico que empleó ácido valproico arrojó beneficios alentadores en un grupo de 12 personas, pero se requiere investigación adicional.
En un grupo de 28 pacientes con cáncer de las vías biliares irresecable, los estudios clínicos en curso que emplean un tratamiento dirigido contra los efectores aguas abajo de la mutación KRAS RAF y MEK han mostrado eficacia antitumoral. Las combinaciones de inhibidores de BRAF y RAF aún se están estudiando. Bevacizumab, un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se ha estudiado junto con GEMOX (gemcitabina más oxaliplatino) y ha mostrado resultados alentadores. Se requieren estudios clínicos para una evaluación adicional. Además, erlotinib, un inhibidor de la tirosina quinasa que inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico uniéndose a su sitio de unión ATP, ha demostrado eficacia clínica cuando se combina con bevacizumab (anti-VEGF).
Los pacientes con cánceres en etapa avanzada irresecables pueden someterse a pruebas moleculares para detectar inestabilidad de microsatélites o un mecanismo de reparación de desajustes que no funciona correctamente. Aquellos con neoplasias malignas con un sistema defectuoso de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) pueden ser candidatos para la terapia con pembrolizumab, que se dirige a la proteína 1 de muerte celular programada (PD1).
Diagnóstico diferencial
- Carcinoma hepatocelular
- Cáncer de hígado metastásico
- Adenomas de la vesícula biliar
- Colangitis esclerosante relacionada con IgG4
- pólipos de la vesícula biliar
- Adenomiomatosis de la vesícula biliar
- Cáncer de páncreas
Puesta en escena
La estadificación del tumor es necesaria para abordar cuestiones como la resecabilidad quirúrgica, que está determinada por el tamaño y la ubicación anatómica del tumor, la extensión del tumor, la participación de estructuras como vasos sanguíneos y ganglios linfáticos, la evaluación de la participación directa de los alrededores órganos y si el tumor está lo suficientemente avanzado para el tratamiento quirúrgico.
La clasificación TNM y la estadificación del colangiocarcinoma intrahepático (IHCC) son las siguientes, según el American Joint Committee on Cancer (AJCC):
tumor primario
pTx : no se puede evaluar el tumor primario
pT0 - Sin evidencia de tumor primario
pTis - Carcinoma in situ (tumor intraductal)
pT1 - Tumor solitario sin invasión vascular, ≤5 cm o >5cm
pT1a - Tumor solitario ≤5 cm sin invasión vascular
pT1b - Tumor solitario > 5 cm sin invasión vascular
pT2 - Tumor solitario con invasión vascular intrahepática, o tumores múltiples con o sin invasión vascular
pT3 - Tumor perforante del peritoneo visceral
pT4 - Tumor que involucra estructuras extrahepáticas locales por invasión directa
Ganglios linfáticos regionales
Nx : no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 - Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 : metástasis en los ganglios linfáticos regionales presentes
Metástasis distante
M0 - Sin metástasis a distancia
M1 - Metástasis a distancia presente
- Etapa 0: Tis, N0, M0:
- Estadio IA: T1a, N0, M0:
- Estadio IB: T1b, N0, M0: =
- Etapa II: T2, N0, M0:
- Estadio IIIA: T3, N0, M0:
- Estadio IIIB : T4, cualquier N, M0; o cualquier T, N1, M0;
- Etapa IV: Cualquier T, Cualquier N, M1
Para el colangiocarcinoma extrahepático, se han propuesto varios sistemas de estadificación, incluido el sistema Bismuth-Corlette, el comité conjunto estadounidense para el cáncer (AJCC) y el sistema de estadificación clínica del centro de cáncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC), todos ellos con algunas modificaciones en la estadificación T.
Para el colangiocarcinoma perihiliar (tumor de Klatskin):
Tumor primario (T)
pTx : no se puede evaluar el tumor primario
pT0 - Sin evidencia de tumor primario
pTis - Carcinoma in situ / displasia de alto grado
pT1 - Tumor confinado a la vía biliar, con extensión hasta la capa muscular o tejido fibroso
pT2 : el tumor invade más allá de la pared del conducto biliar hacia el tejido adiposo circundante o el tumor invade el parénquima hepático adyacente
pT2a : el tumor invade más allá de la pared del conducto biliar al tejido adiposo circundante
pT2b : el tumor invade el parénquima hepático adyacente
pT3 : el tumor invade ramas unilaterales de la vena porta o la arteria hepática
pT4 - El tumor invade la vena porta principal o sus ramas bilateralmente o la arteria hepática común; o radicales biliares unilaterales de segundo orden con afectación de la vena porta contralateral o de la arteria hepática
Ganglios linfáticos regionales (N)
Nx : no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 - Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 : de uno a tres ganglios linfáticos positivos que generalmente involucran los ganglios linfáticos hiliares, del conducto cístico, del colédoco, de la arteria hepática, del pancreatoduodenal posterior y de la vena porta
N2 : cuatro o más ganglios linfáticos positivos de los sitios descritos para N1
Metástasis a distancia (M)
M0 - Sin metástasis a distancia
M1 - Metástasis a distancia
- Etapa 0: Tis N0 M0;
- Etapa I: T1 N0 M0;
- Estadio II: T2a-b N0 M0;
- Estadio IIIA: T3 N0 M0;
- Estadio IIIB: T4 N0 M0;
- Etapa IIIC: cualquier T N1 M0;
- Etapa IVA: cualquier T N2 M0;
- Etapa IVB: cualquier T cualquier N M1
Para el colangiocarcinoma distal:
tumor primario
pTx: no se puede evaluar el tumor primario
pTis: Carcinoma in situ/displasia de alto grado
pT1: el tumor invade la pared del conducto biliar con una profundidad inferior a 5 mm
pT2: el tumor invade la pared del conducto biliar con una profundidad de 5-12 mm
pT3: el tumor invade la pared del conducto biliar con una profundidad mayor de 12 mm
pT4: el tumor afecta el eje celíaco, la arteria mesentérica superior y/o la arteria hepática común
Ganglios linfáticos regionales
Nx : no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 - Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 : metástasis en los ganglios linfáticos regionales presentes
Metástasis distante
M0 - Sin metástasis a distancia
M1 - Metástasis a distancia presente
- Etapa 0: Tis N0 M0;
- Etapa I: T1 N0 M0;
- Etapa II: T1, N0, M0;
- Etapa IIA: T1 N1 M0 o T2 N0 M0;
- Etapa IIB: T2 N1 M0 o T3 N0-1 M0;
- Estadio IIIA: T1-3 N2 M0;
- Estadio IIIB: T4 N0-2 M0;
- Etapa IV: Cualquier T, Cualquier N, M1
Pronóstico
El cáncer de las vías biliares tiene el peor pronóstico debido a la detección tardía y las opciones de tratamiento limitadas, con una mediana de supervivencia de menos de 2 años y una tasa de supervivencia de menos del 10 %.
A pesar del uso de varios medicamentos quimioterapéuticos en el tratamiento de tumores irresecables, la mediana de supervivencia general sigue siendo de un año, lo que demuestra el carácter fatal del tumor. La cirugía es la única terapia viable para el cáncer en etapa temprana, y la supervivencia posoperatoria está influenciada por criterios como el estado de los márgenes, la afectación de los tejidos adyacentes y la metástasis.
Complicaciones
Las complicaciones derivadas de la quimioterapia, la radioterapia y/o la resección posquirúrgica del cáncer de las vías biliares incluyen:
- Efectos secundarios de la quimioterapia
Los problemas hematológicos incluyen recuento bajo de glóbulos blancos, recuento bajo de plaquetas y hemoglobina baja. Pueden presentarse alopecia, anorexia, náuseas, letargo, vómitos, deterioro de las funciones hepáticas, disminución de las funciones renales, infecciones con o sin neutropenia, sepsis biliar y otros problemas no hematológicos.
- Complicaciones posquirúrgicas
Sepsis, insuficiencia respiratoria, insuficiencia hepática, eventos tromboembólicos, absceso intraabdominal, infección de herida, hemorragia, TVP, fuga biliar, recurrencia tumoral.
- Complicaciones de la radioterapia
Cansancio generalizado, náuseas, vómitos, fiebre.
Conclusión
El cáncer de las vías biliares es un tipo de cáncer que se desarrolla en las células de los conductos biliares, la vesícula biliar o la ampolla de Vater. El colangiocarcinoma de los conductos biliares se clasifica en intrahepático (afecta los conductos biliares dentro del hígado), hiliar (ocurre en la intersección de los conductos hepáticos izquierdo y derecho) y extrahepático (afecta los conductos biliares fuera del hígado) (afecta el conducto biliar común fuera del hígado). el hígado).
El cáncer de vesícula biliar comienza en las células de la vesícula biliar. El cáncer ampular comienza en la ampolla de Vater, que conecta los conductos biliares del hígado y el páncreas y entra al duodeno.