Miastenia gravis (MG)

Descripción general

La miastenia gravis es una afección neuromuscular que afecta la unión neuromuscular. Aparece como una debilidad muscular amplia, que puede afectar los músculos respiratorios y provocar una crisis miasténica, que es una emergencia médica.

Miastenia gravis Definición

La miastenia gravis (MG) es la afección más frecuente que afecta la unión neuromuscular (UNM) de los músculos esqueléticos. El síntoma característico es una debilidad fluctuante que empeora por la tarde. A menudo afecta los músculos de los ojos, la garganta y las extremidades. La debilidad muscular resulta de la disminución del paso de impulsos eléctricos a través de la unión neuromuscular causada por el desarrollo de autoanticuerpos contra ciertas proteínas de la membrana postsináptica. Las infecciones, las vacunas, la cirugía y los medicamentos son sólo algunas de las cosas que pueden causar MG.

La miastenia gravis se asocia con una amplia gama de problemas. Estos incluyen crisis miasténicas, una parálisis respiratoria aguda que necesita atención urgente, así como efectos secundarios a largo plazo relacionados con los medicamentos, como infecciones oportunistas y cánceres linfoproliferativos.

Para mejorar la atención al paciente y los resultados, se requiere un conocimiento profundo de los procesos fisiopatológicos, los síntomas clínicos, los métodos terapéuticos y las consecuencias de la miastenia gravis.

Epidemiología

En los Estados Unidos, la prevalencia de miastenia gravis es de 20 por 100.000 personas. Tiene mayoría femenina en personas menores de 40 años y predominio masculino en personas mayores de 50 años. La MG infantil es poco común en las sociedades occidentales, pero está muy extendida en los países asiáticos, con alrededor de la mitad de los pacientes menores de 15 años. siendo afectado. A menudo se caracterizan por indicios de debilidad muscular extraocular.

Etiología

La miastenia gravis, al igual que otras enfermedades autoinmunes, afecta a personas genéticamente predispuestas. Las infecciones, las vacunas, las operaciones y los medicamentos son ejemplos de causas precipitantes.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (n-AChR), la quinasa específica del músculo (MuSK) y la proteína 4 relacionada con la lipoproteína son las proteínas más típicamente implicadas en la NMJ contra las cuales se forman autoanticuerpos (LPR4). Se observa un timoma en alrededor del 10% de los pacientes con MG y está relacionado con la generación de autoanticuerpos.

Clasificación de la miastenia gravis

La MG se puede clasificar en varios subgrupos según las características clínicas y los anticuerpos involucrados. Cada grupo reacciona de manera diferente a la terapia y por eso tiene valor pronóstico: 

• La MG de inicio temprano se define como la edad de inicio menor de 50 años con hiperplasia tímica.
• La MG de aparición tardía se define como aquella que tiene una edad de aparición superior a los 50 años con atrofia tímica.
• MG relacionada con timoma
• Anticuerpos anti-MuSK en MG
• MG ocular: solo síntomas de los músculos perioculares.
• No se detectaron anticuerpos AChR y MuSK en MG.

Fisiopatología

El tipo de anticuerpos presentes influye en las vías fisiopatológicas en la MG.

Los anticuerpos en n-AChR MG son de los subtipos IgG1 e IgG3. Se unen al receptor n-ACh en la membrana postsináptica del músculo esquelético y activan el sistema del complemento, lo que da como resultado el desarrollo del complejo de ataque a la membrana MAC, que provoca la degradación de los receptores. También pueden funcionar inhibiendo funcionalmente la unión de la ACh a su receptor o aumentando la endocitosis del receptor de n-ACh unido al anticuerpo.

Debido a la falta de receptores n-ACh, la ACh producida en la terminal nerviosa no puede crear el potencial postsináptico necesario para desencadenar un potencial de acción en el músculo, lo que provoca síntomas de debilitamiento muscular. Debido a que el uso frecuente de un grupo de músculos agota el almacenamiento de ACh en la UNM, el debilitamiento se vuelve más evidente.

En las pruebas de laboratorio actuales, alrededor del 15% de los pacientes con MG generalizada no presentan anticuerpos anti-AChR. Los anticuerpos contra MuSK y otra proteína de la unión neuromuscular postsináptica (NMJ) se identifican en el 40% de este subgrupo. Presentan características clínicas poco comunes, como debilidad muscular selectiva en la cara, bulbar, cuello o respiratoria con atrofia muscular significativa ocasional y relativa preservación de los músculos oculares.

Las crisis respiratorias son más frecuentes cuando están involucrados grupos de músculos como los músculos paraespinales y esofágicos superiores. También se ha observado que los fármacos anticolinesterásicos provocan una mayor sensibilidad, falta de respuesta o incluso deterioro clínico. En el caso de preponderancia femenina, la aparición de la enfermedad es más temprana y la histología del timo suele ser normal.

La MG seronegativa se caracteriza por la ausencia de anticuerpos anti-AChR y anti-MuSK y comprende un grupo clínicamente diverso con enfermedad exclusivamente ocular, generalizada moderada o generalizada grave. Algunas personas pueden tener anticuerpos anti-AChR de baja afinidad que son indetectables con las pruebas existentes. En términos de características clínicas, respuesta al tratamiento farmacológico y potencialmente incluso anomalías tímicas, son prácticamente indistinguibles de los individuos con anticuerpos anti-AChR.

La autoinmunidad suele estar relacionada con los timomas. Las células epiteliales neoplásicas del timoma exhiben una variedad de antígenos similares, incluidos epítopos similares a AChR, similares a titina y similares a receptores de rianodina.

Estos anticuerpos reaccionan con epítopos de las proteínas musculares titina y receptor de rianodina, se asocian con timoma y miastenia gravis de aparición tardía y pueden correlacionarse con la gravedad de la miastenia gravis. Estos anticuerpos estriados suelen estar presentes en los sueros de pacientes con MG y sólo se observan con poca frecuencia en la MG con anticuerpos AChR negativos.

Síntomas de MG

La debilidad muscular variable que aumenta con el esfuerzo físico y se recupera con el reposo es el sello clínico que distingue a la MG. Las infecciones, la cirugía, las vacunas, el calor, el estrés mental, el embarazo, los medicamentos y la exacerbación de enfermedades médicas existentes pueden causarlo.

Durante el proceso de anamnesis, se debe preguntar a los pacientes sobre el momento de los síntomas, en qué momento del día ocurren generalmente los síntomas y si mejoran con el reposo. Pregunte sobre síntomas menores como tos después de tragar, tardar más en terminar de comer, ronquera de la voz, fatiga fácil al subir escaleras y errores frecuentes y lentos al escribir o mecanografiar; Estos síntomas son particularmente notables al final del día o del turno de trabajo.

Los síntomas más comunes incluyen los siguientes:

• Debilidad de los músculos extraoculares: esto se observa en alrededor del 85 por ciento de las personas al principio. La diplopía, la ptosis o ambas son quejas comunes de los pacientes. En el 50% de los pacientes, estos síntomas desarrollan MG generalizada que abarca los músculos bulbares, axiales y de las extremidades en dos años.
• Debilidad del músculo bulbar: es el primer síntoma en el 15% de los pacientes y produce síntomas como dificultad para masticar o ahogos frecuentes, disfagia, ronquera y disartria. La afectación de los músculos faciales da como resultado una cara inexpresiva, mientras que la afectación de los músculos del cuello produce una condición de cabeza caída.
• Debilidad de las extremidades: esto a menudo afecta más a los músculos proximales que a los distales, y las extremidades superiores se ven impactadas más que las inferiores.
• Crisis miasténica: Se trata de una urgencia médica provocada por la afectación de los músculos intercostales y el diafragma.

Debido a que la MG afecta exclusivamente a los receptores colinérgicos nicotínicos, no hay síntomas autonómicos como palpitaciones, dificultades intestinales o de vejiga.

Debido al patrón variable de la enfermedad, un examen físico puede demostrar una fuerza muscular normal. En tales casos, las contracciones musculares repetidas o prolongadas pueden revelar debilidad. El reposo o la aplicación de hielo (prueba de la bolsa de hielo) al grupo de músculos afectado produce una mejoría. La dilatación de la pupila, los reflejos tendinosos profundos y las pruebas sensoriales son normales.

La ptosis puede ser unilateral o bilateral, fatiga al mirar hacia arriba y generalmente es inducida por una mirada persistente hacia arriba durante 30 segundos o más. Si la ptosis es bilateral, podría obstruir completamente la visión.

El recto medial es el músculo extraocular más afectado. Por lo general, más de un músculo extraocular está débil y la pupila está preservada en el examen clínico. La debilidad no tiene un patrón discernible de afectación nerviosa o muscular, lo que la separa de otras enfermedades como la paresia de la mirada vertical, la parálisis oculomotora o la oftalmoplejía internuclear.

Clasificación de MG

Clasificación clínica:  La categorización clínica de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) separa la MG en cinco divisiones principales según las características clínicas y la gravedad de la enfermedad. Cada clase tiene un pronóstico o respuesta única a la terapia.

• Clase I: Implica cualquier disfunción de los músculos oculares, incluida la debilidad al cerrar los ojos. El resto de grupos musculares son normales.
• Clase II: los síntomas incluyen un modesto debilitamiento de músculos distintos de los oculares. Puede haber cualquier grado de debilidad de los músculos oculares.
• Clase IIa: los síntomas incluyen debilidad muscular en las extremidades, axial o en ambas. También puede afectar, en menor medida, a los músculos orofaríngeos.
• Clase IIb: afecta principalmente a los músculos orofaríngeos, respiratorios o ambos. En menor medida, puede incluir músculos de las extremidades, axiales o ambos.
• Clase III: afecta moderadamente a músculos distintos de los oculares. Puede producirse debilidad de los músculos oculares de intensidad variable.
• Clase IIIa: afecta principalmente a la pierna, los músculos axiales o ambos. En menor medida, se pueden involucrar los músculos orofaríngeos.
• Clase IIIb: afecta predominantemente a los músculos orofaríngeo, respiratorio o ambos. La extremidad, los músculos axiales o ambos pueden verse afectados en diversos grados.
• Clase IV: Debilitamiento extenso de los músculos afectados. Puede producirse debilidad de los músculos oculares de intensidad variable.
• Clase IVa: afecta predominantemente a los músculos de las extremidades, los axiales o ambos. En menor medida, se pueden involucrar los músculos orofaríngeos.
• Clase IVb: afecta predominantemente a los músculos orofaríngeo, respiratorio o ambos. La extremidad, los músculos axiales o ambos pueden verse afectados en diversos grados. También cubre a las personas que requieren sondas de alimentación pero no requieren intubación.
• Excepto cuando se usa durante el tratamiento posoperatorio regular, la Clase V implica intubación con o sin ventilación artificial.

Diagnóstico

El diagnóstico de MG es principalmente clínico. Las investigaciones y procedimientos de laboratorio suelen ayudar al médico a confirmar los hallazgos clínicos. 

Pruebas serológicas: 

La prueba anti-AChR Ab es muy específica y confirma el diagnóstico en individuos con síntomas clínicos tradicionales. Se encuentra en cuatro quintas partes de los individuos con MG generalizada, pero sólo en la mitad de aquellos con MG ocular pura. Los pacientes restantes, alrededor del 5% al ​​10%, tendrán anticuerpos anti-MuSK.

Sólo en unos pocos casos raros se han encontrado anticuerpos anti-AChR y anti-MuSK en el mismo paciente. Los anticuerpos anti-LRP4 se detectarán en entre el 3% y el 50% de los individuos restantes que sean seronegativos a cualquiera de estos anticuerpos. Los anticuerpos antimúsculo estriado se encuentran en el 30% de los pacientes con MG. Son más útiles como marcador serológico de timoma, especialmente en personas más jóvenes. 

Pruebas electrofisiológicas: 

Estos son importantes en pacientes cuyas pruebas de anticuerpos son negativas. La prueba de estimulación nerviosa repetida (RNS) y la electromiografía de fibra única son dos pruebas utilizadas comúnmente para la MG (SFEMG). Ambas pruebas examinan la NMJ en busca de retrasos en la conducción. Antes de realizar estas pruebas, se realizan rutinariamente investigaciones de conducción nerviosa para evaluar la función de los nervios y músculos.

• Prueba RNS: Esto se logra estimulando el nervio a una frecuencia de 2-3Hz. La estimulación nerviosa repetitiva agota la ACh en la UNM, lo que resulta en un potencial postsináptico excitador (EPSP) bajo. Una caída del 10% o más en el EPSP entre el primer y el quinto estímulo es indicativa de MG.
• SFEMG: captura los potenciales de acción (AP) de fibras musculares individuales, lo que permite registrar el AP de dos fibras musculares inervadas por una sola neurona motora al mismo tiempo. La "nerviosidad" es la diferencia en los tiempos de aparición de estos dos potenciales de acción. Debido a la disminución de la transmisión de NMJ, aumentará la "nerviosidad" en MG. Esta es la más sensible de las pruebas de diagnóstico de MG.

Prueba de edrofonio (Tensilon): 

El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa con una vida media corta que mejora la disponibilidad de ACh en la UNM. Esto es especialmente importante para la MG ocular, donde no es posible realizar pruebas electrofisiológicas. Se administra por vía intravenosa y se controla la mejora de los síntomas de ptosis o diplopía del paciente. Tiene un rango de sensibilidad del 71% al 95% para el diagnóstico de MG.

Prueba de bolsa de hielo: 

Cuando no es posible realizar la prueba de edrofonio, se puede utilizar una prueba con bolsa de hielo. Esta prueba requiere la aplicación de una bolsa de hielo en el ojo durante 2 a 5 minutos. Luego, ante cualquier mejora en la ptosis, se realiza una evaluación. Esta prueba no se puede utilizar para evaluar los músculos extraoculares.

Imágenes: 

Los pacientes con MG deben someterse a una tomografía computarizada (TC) de tórax o una resonancia magnética (IRM) para descartar un timoma. En casos de MG ocular pura, se requiere una resonancia magnética de las órbitas y el cerebro para descartar cualquier masa localizada.

Otras pruebas de laboratorio: 

Debido a que la miastenia gravis frecuentemente coexiste con otras enfermedades autoinmunes, se recomienda realizar pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR) y funcionamiento basal de la tiroides.

Gestión

El tratamiento de la MG debe adaptarse a las necesidades específicas del paciente y a la gravedad de la afección. Según la fisiopatología de la enfermedad, existen dos formas de controlar la MG. El primero es utilizar un inhibidor de la acetilcolinesterasa para aumentar la cantidad de colinérgico disponible para interactuar con el receptor postsináptico, y el segundo es utilizar fármacos inmunosupresores para disminuir la unión de los anticuerpos a los receptores de acetilcolina.

Hay cuatro terapias básicas que se utilizan para tratar la MG:

1. Terapia sintomática con inhibidores de la acetilcolinesterasa,
2. Inmunomodulación rápida a corto plazo con plasmaféresis y 
3. Inmunoglobulina intravenosa, inmunomodulación crónica a largo plazo con glucocorticoides y
4. Otros medicamentos inmunosupresores, tratamiento quirúrgico.

Los inhibidores de la enzima colinesterasa y los medicamentos inmunosupresores son los pilares del tratamiento de la MG. Se pueden utilizar plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas para tratar los síntomas que son resistentes a los métodos de tratamiento iniciales o aquellos que requieren una rápida remisión de los síntomas (crisis miasténica).

Las estrategias de gestión en MG se basan en los siguientes cuatro principios:

Tratamiento sintomático:  los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan los niveles de ACh en la UNM al inhibir la degradación enzimática. Debido a su duración prolongada de acción, se prefiere el bromuro de piridostigmina a la neostigmina. El cloruro de ambenonio se puede utilizar en personas que tienen intolerancia al bromuro que causa síntomas gastrointestinales. Los pacientes con MuSK MG tienen una mala respuesta a estos medicamentos y pueden requerir dosis mayores.

Tratamiento inmunosupresor:  se recetan para personas que continúan experimentando síntomas a pesar de recibir medicamentos con piridostigmina. Los fármacos inmunosupresores de primera línea utilizados en el tratamiento de la MG incluyen glucocorticoides (prednisona, prednisolona y metilprednisolona) y azatioprina. La ciclosporina, el metotrexato, el micofenolato, la ciclofosfamida y el tacrolimus son ejemplos de agentes de segunda línea. Cuando un paciente se resiste a la terapia, tiene una contraindicación para el tratamiento o es intolerable al uso de medicamentos de primera línea, se utilizan. Recientemente se han utilizado varios anticuerpos monoclonales, incluidos rituximab y eculizumab, para tratar la MG resistente a los medicamentos, aunque todavía faltan pruebas de ensayos clínicos sobre su eficacia.

Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) / Plasmaféresis:  se recomienda durante la fase perioperatoria para estabilizar al paciente antes de una operación. También es la terapia de elección para las crisis miasténicas debido a su inicio temprano de acción y se utiliza en circunstancias en las que los medicamentos inmunosupresores han fallado.

Timectomía

Está indicado para lo siguiente:

• Cualquier subtipo de MG con evidencia de timoma.
• La MG no timomatosa por n-AChR, especialmente en pacientes de 15 a 50 años, se produce entre 1 y 2 años después del inicio de la enfermedad. 
• MG seronegativa no timomatosa. 

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la miastenia gravis incluye lo siguiente:

• El síndrome de Lambert-Eaton se distingue de la MG por su debilidad variable que mejora con la actividad. Con frecuencia, esto es el resultado de un cáncer subyacente, generalmente cáncer de pulmón de células pequeñas. Tiene un efecto sobre los canales de calcio dependientes de voltaje de la membrana presináptica.
• La trombosis del seno cavernoso puede causar síntomas visuales crónicos como fotofobia, quemosis y migrañas. El inicio es generalmente repentino, aunque puede ser fulminante, y los motivos pueden ser sépticos o asépticos.
• Los gliomas del tronco encefálico son tumores malignos que causan síntomas bulbares, debilidad, entumecimiento, problemas de equilibrio y convulsiones según su ubicación y las estructuras afectadas. Los síntomas son duraderos y típicamente se manifiestan como dolores de cabeza e indicadores de presión intracraneal elevada.
• La esclerosis múltiple puede manifestarse como cualquier síntoma neurológico que fluctúa o persiste durante horas, días o semanas como resultado de la desmielinización del sistema nervioso central. Esto podría manifestarse como debilidad, deficiencias sensoriales, problemas cognitivos y de comportamiento. La debilidad puede ser unilateral o bilateral y frecuentemente se acompaña de síntomas de la neurona motora superior, como hiperreflexia, espasticidad y un Babinski positivo.
• Los síntomas del botulismo incluyen ptosis, visión doble, debilitamiento creciente y anomalías pupilares, así como signos sistémicos. La historia del paciente puede revelar el consumo de miel o alimentos contaminados.
• Las enfermedades transmitidas por garrapatas se caracterizan por parálisis progresiva, dificultad respiratoria y reflejos reducidos causados ​​por una neurotoxina que se encuentra en la saliva de las garrapatas. Sólo hay síntomas constitucionales menores. Ocasionalmente puede causar oftalmoplejía y síntomas bulbares .
• Tanto la polimiositis como la dermatomiositis producen debilitamiento de los músculos proximales y con frecuencia van acompañadas de malestar. La inflamación del músculo en sí es la fisiopatología.
• La oftalmopatía de Graves se caracteriza por retracción del párpado y una fisura palpebral ensanchada. Estos son causados ​​por autoanticuerpos dirigidos hacia las estructuras oculares.

Pronóstico

Con las técnicas de tratamiento actuales, la mayoría de las personas con MG tienen una esperanza de vida casi normal. En las crisis miasténicas, la tasa de mortalidad era aproximadamente del 50% al 80% hace cincuenta años, pero desde entonces ha disminuido significativamente al 4,47 por ciento. La morbilidad es causada por debilidad muscular ocasional, que conduce a neumonía por aspiración, así como a efectos secundarios de los medicamentos.

Varios hallazgos clínicos y de laboratorio/imagen en la MG también son pronósticos. Varios estudios han revelado lo siguiente:

• Riesgo de generalización secundaria:  esto está relacionado con un inicio tardío, títulos elevados de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) y la existencia de un timoma. Según un estudio reciente, el tipo de síntomas clínicos en el momento de la presentación predice esta probabilidad. La generalización secundaria es más probable en presencia de ptosis y diplopía al principio que en presencia de ptosis o diplopía solas. Por el contrario, el tratamiento temprano con medicamentos inmunosupresores como corticosteroides y azatioprina está relacionado con un menor riesgo.
• Riesgo de recaída de MG:  la edad de inicio (40 años), la timectomía temprana y el tratamiento con prednisolona se relacionan con una menor probabilidad de recurrencia. Por otro lado, los pacientes con anticuerpos anti-Kv1.4 y enfermedades autoinmunes concurrentes tuvieron una alta incidencia de recaída.

Complicaciones

La crisis miasténica es una complicación de la miastenia gravis causada principalmente por infecciones, estrés o enfermedades graves.

Entre las consecuencias del tratamiento se encuentran los efectos a largo plazo de los esteroides, como osteoporosis, hiperglucemia, cataratas, aumento de peso, hipertensión y necrosis avascular de la cadera. Con la medicación inmunosupresora continua, también existe el riesgo de sufrir cánceres linfoproliferativos, así como infecciones oportunistas como infecciones fúngicas sistémicas, tuberculosis y neumonía por Pneumocystis carinii.

La crisis colinérgica ocurre como resultado de un exceso de ACh en los receptores nicotínicos y muscarínicos causado por el uso de inhibidores de la colinesterasa. Calambres, lagrimeo, aumento de la salivación, debilidad muscular, fasciculación muscular, parálisis, diarrea y visión borrosa son algunos de los síntomas.

Conclusión 

La miastenia gravis, al igual que otras enfermedades autoinmunes, afecta a personas genéticamente vulnerables y no se conoce ningún tratamiento. Los métodos terapéuticos actuales intentan disminuir la inflamación y mejorar los síntomas de los pacientes. Para mejorar la gestión y los resultados centrados en el paciente, es necesario que los miembros del equipo interprofesional, formado por el médico de atención primaria, el farmacéutico, la enfermera, el fisioterapeuta y un neurólogo, trabajen juntos de forma profesional.

El médico de atención primaria debe educar al paciente sobre los factores que podrían precipitar un ataque, las opciones de tratamiento disponibles y los riesgos a largo plazo. El paciente debe poder seleccionar entre las opciones de terapia ofrecidas. El tratamiento a largo plazo de la miastenia gravis requiere que se eduque al paciente sobre la necesidad de cumplir con el tratamiento. Una vez que se llega a un acuerdo, se puede incluir a los familiares en el tratamiento del paciente.