Fibrosis quística

Descripción general

La fibrosis quística es una condición hereditaria que causa infecciones pulmonares a largo plazo y reduce gradualmente la capacidad de respirar. La acumulación de mucosidad en el páncreas impide la liberación de enzimas digestivas que ayudan en la absorción de alimentos y nutrientes vitales en el cuerpo, lo que resulta en desnutrición y desarrollo deficiente. La mucosidad espesa en el hígado podría obstruir el conducto biliar y provocar una enfermedad hepática. La FQ puede afectar la capacidad de los hombres para tener hijos.

Definición de fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente a los pulmones, aunque también puede afectar al páncreas, el hígado, los riñones y el intestino. Como resultado de infecciones pulmonares recurrentes, las dificultades a largo plazo incluyen dificultad para respirar y tos con mucosidad. Las infecciones de los senos nasales, el desarrollo deficiente, las heces grasosas, las palizas en los dedos de las manos y los pies y la infertilidad en la mayoría de los hombres son otras indicaciones y síntomas. Diferentes personas pueden tener diversos grados de síntomas.

La FQ es un trastorno recesivo autosómico recesivo. Es causada por mutaciones en ambas copias del gen de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Aquellos con una sola copia funcional son portadores, pero por lo demás parecen gozar de buena salud. CFTR produce sudor, fluidos digestivos y mucosidad. Cuando el CFTR no funciona correctamente, las secreciones normalmente diluidas se espesan. Una prueba de sudor y pruebas genéticas se utilizan para detectar la enfermedad. En varias partes del mundo, los recién nacidos son examinados al nacer.

Fondo de fibrosis quística

Los niños se han visto afectados por la fibrosis quística, que les hace vivir vidas más cortas, desde la antigüedad. Se pensaba que estos niños estaban malditos por las brujas y condenados a morir en la Europa medieval. "Ay del joven que sabe salado con un beso en la frente, porque está maldito y pronto morirá", dijo la maldición, que entró en el folclore. Una indicación de una enfermedad que se acercaba sin causa o remedio conocido era la piel salada.

La fibrosis quística era poco conocida hasta hace muy poco tiempo. Lowe et al. propuso en 1949 que la fibrosis quística es causada por una anomalía genética resultante del patrón de herencia autosómico recesivo de la enfermedad. La presencia de altos niveles de sal en el sudor de pacientes con fibrosis quística mostró un problema con el transporte de electrolitos desde la glándula sudorípara.

El cloruro no pudo pasar a través de los conductos sudoríparos de estas personas. Investigaciones posteriores llevaron a la conclusión de que el canal de cloruro defectuoso debe estar ubicado en las membranas apicales de la superficie pulmonar o el epitelio glandular para explicar la insuficiencia orgánica sistémica y respiratoria que se observa en los pacientes con fibrosis quística.

Epidemiología

La mutación más común es la delta F508, que afecta al 70 % de los pacientes blancos con FQ en los Estados Unidos y a dos tercios de todos los casos en todo el mundo. Esta es una mutación de clase 2 que causa un plegamiento aberrante de la proteína CFTR, lo que hace que se destruya prematuramente dentro del aparato de Golgi. La insuficiencia pancreática exocrina y un mayor riesgo de íleo meconial son efectos secundarios comunes de la mutación delta F508.

Causas de la fibrosis quística

Una mutación genética en el cromosoma 7 causa FQ, que es causada por una mutación en la proteína reguladora de conductancia transmembrana (CFTR), que funciona como un canal de cloruro activado por AMPc transmembrana. En la enfermedad clínica, ambas copias del gen están alteradas.

Hay más de 2000 mutaciones diferentes en el gen CFTR que pueden causar enfermedades. Estas mutaciones se dividen en cinco clases:

1. Síntesis de proteínas defectuosa
2. Procesamiento defectuoso de proteínas
3. Regulación desordenada
4. Conductancia de cloruro defectuosa
5. Rotación acelerada del canal

Fisiopatología de la fibrosis quística

La disfunción de clase 1 es causada por mutaciones sin sentido, de cambio de marco o en el sitio de empalme, que hacen que la secuencia de ARNm se termine prematuramente. Cuando la información genética no se traduce en un producto proteico, la proteína CFTR está completamente ausente, lo que da como resultado alrededor del 2 % al 5 % de los casos de fibrosis quística.

La proteína CFTR sufre un procesamiento postraduccional aberrante como resultado de un mal funcionamiento de Clase 2. Esta fase del proceso de procesamiento de proteínas es crítica para el correcto tránsito intracelular de la proteína. Como resultado, CFTR no se puede reubicar en su posición celular adecuada.

La actividad de la proteína en respuesta a la señalización intracelular disminuye en el mal funcionamiento de Clase 3. Como resultado, hay un canal de proteína completamente construido pero no funcional en la membrana celular.

Cuando se genera una proteína y se localiza correctamente en la superficie celular, se clasifica como disfunción de clase 4. La tasa de flujo de iones de cloruro y la duración de la activación del canal después de la estimulación, por otro lado, son más bajas de lo normal.

La disminución neta de la concentración de canales CFTR en la membrana celular como resultado de la rápida degradación por procesos celulares se clasifica como disfunción de Clase 5. Se incluyen mutaciones que afectan la estabilidad del ARNm, así como mutaciones que afectan la estabilidad de la proteína CFTR final.

Todas las mutaciones dan como resultado una disminución de la secreción de cloruro y, como resultado, una mayor reabsorción de sal en el espacio celular. Una mayor reabsorción de sodio provoca una mayor reabsorción de agua, lo que da como resultado descargas de moco más espesas en los revestimientos epiteliales y secreciones exocrinas más viscosas. El taponamiento mucoso con trastornos obstructivos es causado por descargas mucosas espesas en prácticamente todos los sistemas de órganos involucrados. Los senos paranasales, los pulmones, el páncreas, los sistemas biliar y hepático, los intestinos y las glándulas sudoríparas se encuentran entre los órganos más afectados.

La enfermedad de los senos paranasales se desarrolla cuando la viscosidad de la descarga aumenta, obstruyendo el seno Ostia. Aquí, otros procesos están frecuentemente presentes. La disfunción ciliar, los mediadores inflamatorios más altos y el aumento de la colonización bacteriana con infecciones como Pseudomonas aeruginosa son solo algunos de los síntomas. El aclaramiento de la secreción sinusal se reduce como resultado de esta condición. Como resultado, se desarrolla sinusitis crónica y puede desarrollarse un daño estructural subsiguiente.

La enfermedad pulmonar se caracteriza por una producción mucosa que se ha espesado. Es crucial recordar que los pulmones de un paciente con FQ son normales en el útero, al nacer y después del nacimiento. Después de la infección y la respuesta inflamatoria que la acompaña, la enfermedad se desarrolla como un efecto en cascada. El cuadro clínico de la enfermedad pulmonar obstructiva es causado por la obstrucción de moco en los bronquiolos. Se genera un hábitat ideal para el desarrollo bacteriano dentro de las vías respiratorias como resultado del bloqueo. Se desarrollan bronquiectasias, al igual que producción de esputo espeso y purulento.

La síntesis de interleucina-8 de neutrófilos a partir de células epiteliales, que actúa como secretagogo y aumenta la secreción mucosa, es parte de la respuesta inflamatoria, produciendo un bucle de retroalimentación positiva de secreción mucosa con la persistencia de inflamación, infección y daño estructural. Como resultado de esta cascada, las vías respiratorias se obstruyen, lo que provoca una falla en la ventilación pulmonar. En las personas con FQ, los síntomas pulmonares mal tratados son la principal causa de muerte.

El bloqueo de los conductos pancreáticos por secreciones más espesas es una de las principales causas de los síntomas pancreáticos de la FQ. Las glándulas pancreáticas exocrinas son estimuladas para secretar enzimas pancreáticas en el área luminal del intestino delgado cuando el contenido gástrico ingresa al duodeno proximal. Este procedimiento se ve obstaculizado por el aumento de la viscosidad de las excreciones y la oclusión de los conductos pancreáticos.

Debido a una disminución en la composición de bicarbonato de sodio, el pH neto de las secreciones disminuye, lo que resulta en una menor neutralización del quimo ácido del estómago. El pH más bajo del quimo destruye efectivamente cualquier enzima pancreática que llegue a la luz intestinal. Como resultado, el quimo intestinal no se digiere enzimáticamente en los intestinos, lo que da como resultado heces aceitosas patognomónicas, dolor abdominal cólico y malabsorción de nutrientes de las dietas. Las vitaminas A, D, E y K, que son liposolubles, son particularmente bajas.

Además, debido a que estas enzimas se dirigen a los tejidos pancreáticos, puede ocurrir la autodigestión del páncreas. La pancreatitis es el efecto de esto. Cuando las enzimas pancreáticas aprisionadas comienzan a degradar los islotes de Langerhans, esto puede provocar insuficiencia pancreática endocrina en casos graves y crónicos. Los efectos a largo plazo de este espectro de enfermedades son similares a los de la diabetes tipo 1.

Los sistemas biliar y hepático no se salvan del aumento de la viscosidad de la secreción. Las secreciones pueden obstruir los conductos biliares. Es posible desarrollar cirrosis obstructiva e hiperbilirrubinemia poshepática. Como resultado de las presiones elevadas de la vena porta hepática, pueden desarrollarse várices esofágicas, esplenomegalia e hiperesplenismo. La enfermedad de la vesícula biliar es más común como parte de esta presentación de FQ, y los cálculos biliares afectan hasta al 15 % de las personas con fibrosis quística.

Las glándulas sudoríparas ofrecen un contraste interesante con todos los demás tejidos con canales CFTR en el sentido de que el flujo de cloruro se invierte. Las glándulas sudoríparas normalmente transportan cloro desde la región extracelular a la intracelular. Como resultado, la sal y el agua se reabsorben en el cuerpo a partir de los tejidos de las glándulas sudoríparas. Sin embargo, si el canal de cloruro no logra reabsorber el cloruro, el sodio se pierde en la superficie de la piel, lo que provoca la pérdida de líquidos. Esto es lo que causa la piel salada patognomónica de la fibrosis quística. La deshidratación hiponatrémica puede ocurrir en condiciones prolongadas o cálidas, o en situaciones más severas.

Se han propuesto otras interacciones de CFTR además de su función como proteína transportadora de cloruro. CFTR es parte de un ensamblaje multiproteico en la membrana plasmática apical, donde tres de sus aminoácidos, treonina, arginina y leucina, sirven para anclar la proteína a una región conocida como receptores de tipo PDZ. Se ha demostrado que múltiples proteínas de señalización intracelular unidas con la membrana plasmática tienen dominios PDZ.

Otros transportadores, canales iónicos, receptores, quinasas, fosfatasas, moléculas de señalización y componentes del citoesqueleto están todos vinculados a CFTR de esta manera. In vitro e in vivo, se ha demostrado que estas interacciones entre CFTR y sus proteínas de unión son cruciales para controlar el transporte de iones transepiteliales mediado por CFTR. Estos lazos íntimos parecen permitir que CFTR tenga un papel en las células epiteliales que va más allá de un canal de iones.

Si bien aún se desconoce la función de CFTR, los estudios en animales han demostrado que está relacionado con reacciones inflamatorias, procesamiento de maduración, transporte de iones no clorados y señalización intracelular. Estas otras proteínas que interactúan pueden operar como modificadores del fenotipo de la fibrosis quística, lo que explica por qué los pacientes con genotipos similares con FQ tienen un rango tan amplio de gravedad clínica.

Síntomas de la fibrosis quística

El íleo meconial, la ictericia neonatal persistente y la infección pulmonar temprana son comunes en los recién nacidos con FQ. El retraso en el crecimiento y el aumento de peso deficiente en bebés y niños con FQ, anemia, testículos no descendidos en los niños, infecciones sinopulmonares recurrentes y un síndrome obstructivo del intestino distal con o sin insuficiencia pancreática también son síntomas posibles. Aunque es posible que las personas no muestren signos y síntomas clínicos hasta más tarde, la edad habitual de diagnóstico es de 6 a 8 meses.

Las exacerbaciones de uno o más síntomas son comunes en adultos con FQ. La bronquitis crónica, las pruebas de función pulmonar anormales, las bronquiectasias, el asma atípica, la aspergilosis broncopulmonar alérgica y la infección por Pseudomonas aeruginosa son síntomas pulmonares de la FQ.

La rinosinusitis persistente, el goteo posnasal crónico, la poliposis nasal y la panopacificación de los senos paranasales son síntomas de FQ. La insuficiencia pancreática, la pancreatitis recurrente y la diabetes de aparición temprana son síntomas pancreáticos. La cirrosis biliar focal, la colelitiasis, la fibrosis periportal, la cirrosis hepática, la hipertensión portal y la hemorragia por varices son síntomas hepatobiliares. La cifoescoliosis, la osteopenia/osteoporosis y la artropatía son manifestaciones musculoesqueléticas. La anemia por deficiencia de hierro o la anemia por enfermedad crónica con esplenomegalia son síntomas hematológicos.

La nefrolitiasis, la nefrocalcinosis, la hiperoxaluria y la hipocitraturia son síntomas nefrogénicos. "Sudor salado", "palpitaciones digitales" y cianosis son algunos de los signos dermatológicos. La acrodermatitis enteropática por deficiencia de zinc y la dermatitis escamosa por deficiencia de ácidos grasos son otras dos enfermedades dermatológicas causadas por malabsorción. Finalmente, los machos a los que les faltan los conductos deferentes pueden ser estériles, mientras que las hembras con moco cervical más espeso pueden tener una fertilidad más baja.

Diagnóstico de fibrosis quística

Los recién nacidos en los Estados Unidos son examinados para detectar fibrosis quística como parte de un panel de detección de recién nacidos de rutina. La ecografía prenatal puede revelar peritonitis meconial, dilatación intestinal o ausencia de vesícula biliar en algunos casos de FQ. La detección prenatal de portadores de FQ se usa con frecuencia como resultado de tales hallazgos.

Para diagnosticar la FQ, se deben cumplir los siguientes criterios:

Sospecha de Fibrosis Quística

1. Hermano con fibrosis quística
2. Examen de recién nacido positivo
3. Síntomas clínicos consistentes con FQ en 1 o más sistemas de órganos

• Enfermedad sinopulmonar crónica
• Anomalías gastrointestinales o nutricionales
• Síndromes de pérdida de sal
• Azoospermia obstructiva

Evidencia de disfunción CFTR

1. Cloruro en sudor elevado 2 de 60 mEq/L en dos ocasiones
2. Dos mutaciones CFTR causantes de enfermedades
3. Diferencia de potencial nasal anormal

Una prueba de cloruro en el sudor es el primer paso en el proceso de diagnóstico. Se recomienda una segunda prueba de cloruro en el sudor si los resultados son normales pero el paciente aún presenta síntomas. Si los resultados de la prueba son anormales, se recomienda la prueba de ADN. Se recomienda el análisis de ADN expandido si se descubren una o más mutaciones de CFTR. El descubrimiento de dos mutaciones relacionadas con la FQ, por otro lado, confirma el diagnóstico de fibrosis quística.

Cuando se examina a bebés con íleo meconial para FQ, la prueba de tripsinógeno inmunorreactivo (IRT), una enzima pancreática, aumenta la sensibilidad y la especificidad. El control de IRT se puede vincular con la gravedad de la FQ y, cuando disminuye por debajo de los niveles detectables, puede sugerir que se requiere un reemplazo de enzimas pancreáticas.

Dependiendo de los síntomas que se presenten, es posible que se requieran diagnósticos adicionales. La hiperinflación, las bronquiectasias, los abscesos y las atelectasias pueden detectarse mediante una radiografía de tórax. La panopacificación de los senos paranasales se puede ver en la radiografía de senos paranasales.

En recién nacidos con íleo meconial, las imágenes abdominales pueden ser beneficiosas. La microbiología suele ser positiva para Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae en el lavado broncoalveolar.

Las pruebas de función pulmonar son una técnica importante para evaluar y monitorear el estado de la enfermedad y la progresión en personas con fibrosis quística. La prueba de función pulmonar más común es la espirometría. Después de una inhalación máxima, mide el volumen de aire liberado durante una espiración vigorosa y completa. Las variables más importantes que se dan son el volumen espirado total, también conocido como capacidad vital forzada (FVC), el volumen espirado en el primer segundo, también conocido como volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), y su relación (FEV1/ CVF). Estos números se pueden usar para determinar qué tan bien se están ventilando los pulmones.

Para obtener un valor normal esperado, estos datos se comparan con un valor normal esperado para edad, altura y sexo. El número medido luego se convierte a un porcentaje de lo normal, siendo 100 por ciento igual a lo normal. Una FVC baja y/o un FEV1 normal o alto pueden sugerir una enfermedad pulmonar restrictiva. La enfermedad pulmonar obstructiva con atrapamiento de las vías respiratorias está indicada por un FEV1 bajo y una FVC alta. Con valores bajos de FEV1 correspondientes a la gravedad de la enfermedad, se esperan patrones de atrapamiento de aire en la fibrosis quística.

tratamiento de la fibrosis quística

Cuando no se trata, la fibrosis quística es una enfermedad sistémica con consecuencias de largo alcance tanto para la calidad como para la cantidad de vida. Como resultado, el tratamiento debe centrarse en mejorar la función para prevenir enfermedades agudas. Mantener la función pulmonar mediante el control agresivo de las infecciones respiratorias y la limpieza de la mucosidad de las vías respiratorias, maximizar el estado nutricional con suplementos de enzimas pancreáticas y multivitaminas y, finalmente, controlar cualquier otro problema de salud que pueda ocurrir debe ser parte de este plan. Esto se logra mejor con la ayuda de un equipo multidisciplinario de especialistas en fibrosis quística.

Como se señaló anteriormente, la enfermedad pulmonar es la principal causa de muerte entre los pacientes con fibrosis quística. Como resultado, es fundamental tener un umbral de diagnóstico e intervención bajo para las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar. Una exacerbación pulmonar es cuando la función pulmonar se deteriora como resultado de una infección. Dificultad para respirar, cansancio, tos fuerte y fiebre son síntomas comunes.

Durante un episodio, las pruebas de función pulmonar se deteriorarán con respecto al valor inicial. Cualquier enfermedad grave debe requerir la admisión a un hospital que se especialice en el cuidado de la fibrosis quística. Se deben perseguir dos objetivos principales al tratar la enfermedad pulmonar: tratar la infección y mejorar la oxigenación. La terapia con antibióticos debe tener una cobertura de amplio espectro contra P. aeruginosa, ya que con frecuencia causa etiologías infecciosas. Sin embargo, debe obtenerse un cultivo de esputo y un perfil de sensibilidad para los patógenos presentes. De acuerdo con las pautas de CF, cada bacteria patógena cultivada a partir de secreciones respiratorias debe tratarse con al menos un antibiótico, y las infecciones por P. aeruginosa deben tratarse con dos antibióticos.

Los antibióticos orales pueden ser efectivos para las exacerbaciones leves, pero se requieren medicamentos intravenosos para las exacerbaciones más graves. Cuando se dispone de una opción intravenosa, los antibióticos inhalados no están indicados. Se deben usar broncodilatadores inhalados como el albuterol y el bromuro de ipratropio para ayudar con la ventilación y la oxigenación. La dornasa alfa respirada o la solución salina hipertónica inhalada se usan junto con la fisioterapia torácica para mejorar la limpieza de las secreciones de las vías respiratorias. Los medicamentos antiinflamatorios, como los glucocorticoides, también se usan para ayudar a abrir las vías respiratorias bloqueadas.

El trabajo respiratorio debe maximizarse, utilizando oxígeno por cánula nasal según sea necesario. Para superar el atrapamiento de las vías respiratorias, es posible que se requiera respiración con presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles (BiPAP). La intubación con ventilación mecánica es una posibilidad, aunque debe evitarse en la medida de lo posible y solo utilizarse cuando la insuficiencia respiratoria es inminente.

Las enzimas pancreáticas habituales, las vitaminas liposolubles (A, D, E, K), los mucolíticos, los broncodilatadores, los antibióticos y los medicamentos antiinflamatorios forman parte de la terapia de apoyo a largo plazo de los pacientes con FQ.

Una nueva familia de fármacos llamada terapia moduladora de CFTR tiene como objetivo reparar el mal funcionamiento producido por el gen mutante aumentando la producción, el procesamiento intracelular o la función de la proteína CFTR. Cada medicamento está diseñado para tratar una dolencia única causada por una mutación genética distinta. Ivacaftor se usa para tratar disfunciones de clase 3 en las que la anomalía principal es una mutación en G551D.

Funciona uniéndose a la proteína CFTR defectuosa en la superficie celular y abriendo el canal de cloruro, restaurando la función adecuada de la proteína. Este fue el primer fármaco que se dirigió directamente al canal de proteínas en lugar de abordar los síntomas de la FQ. Los pacientes mayores de seis años deben tomar 150 mg cada 12 horas por vía oral. Los pacientes más jóvenes deben recibir una dosis basada en el peso; los que pesan menos de 14 kg reciben 50 mg por vía oral cada 12 horas y los que pesan más de 14 kg reciben 75 mg cada 12 horas.

Lumacaftor es una molécula chaperona responsable de transportar la proteína CFTR defectuosa desde los compartimentos internos hasta la superficie celular. Como resultado, los genotipos mutantes homocigóticos delta F508 se benefician de ello. Cuando se usa solo, este fármaco tiene poco beneficio clínico.

A pesar de los avances considerables en la terapia con medicamentos para la FQ, el proceso de la enfermedad sigue progresando y, sin una intervención quirúrgica, los pulmones colapsarán prematuramente debido a la carga de la enfermedad. La enfermedad pulmonar en etapa terminal se trata mejor con un trasplante de pulmón. El momento del trasplante está influenciado por una serie de factores.

Dieta y ejercicio

Para compensar la malabsorción, las personas con FQ deben seguir una dieta rica en grasas y tomar suplementos de vitaminas liposolubles. También se recomienda a los pacientes con FQ que sigan una dieta alta en calorías para mantener un peso saludable y tratar la inflamación crónica y las infecciones que son típicas de su condición. Las mujeres deben consumir de 2500 a 3000 calorías por día, mientras que los hombres deben consumir de 3000 a 3700 calorías por día, según la Cystic Fibrosis Foundation.

Quienes vivan en zonas calurosas o realicen actividades que produzcan transpiración deben incluir más sodio en su dieta. Se prefiere la alimentación oral, sin embargo, se debe intentar la alimentación enteral (sonda) si la ingesta no coincide con la demanda metabólica medida por las disminuciones en curso del IMC. La alimentación por sonda gástrica o la alimentación por sonda yeyunal son las opciones más comunes. Después de las exacerbaciones de la enfermedad, múltiples estudios de control de la nutrición enteral en personas con FQ han demostrado un beneficio en forma de función pulmonar mejorada o neutra, que está directamente relacionada con el IMC.

A pesar de esto, hasta el momento no se han realizado estudios aleatorizados de nutrición enteral en pacientes con FQ. Cuando la nutrición oral o enteral no satisface las necesidades metabólicas, se puede considerar la nutrición parenteral. La alimentación parenteral se ha relacionado con un mayor riesgo de sepsis, por lo que debe tomarse con precaución. Se recomienda el ejercicio para los pacientes con FQ para mantener y apoyar la función pulmonar.

Diagnóstico diferencial

• Asma
• Bronquiolitis
• bronquiectasias
• Enfermedad celíaca
• Consideraciones nutricionales en el retraso del crecimiento
• Aspergilosis pediátrica
• Discinesia ciliar primaria
• Sinusitis

Pronóstico

Se espera que los pacientes con fibrosis quística (FQ) vivan hasta la cuarta década antes de necesitar un trasplante de pulmón. La mediana de supervivencia después de un trasplante de pulmón es de 8,5 años.

Conclusión

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria. Un gen defectuoso influye en el transporte de sal y agua dentro y fuera de las células, lo que lo provoca. Esto, combinado con infecciones recurrentes, puede causar una acumulación de moco espeso y pegajoso en los conductos y conductos del cuerpo, especialmente en los pulmones y el sistema digestivo.