Células madre mesenquimales

Descripción general

Las células madre mesenquimales (MSC) son un tipo de célula común que se emplea en la terapia regenerativa. Podrían ser adecuados para futuros usos experimentales o clínicos. Las vías de diferenciación, movilización y localización de MSC son complicadas. Debido a su multipotencia, las células madre mesenquimales son candidatas atractivas para aplicaciones terapéuticas.

¿Qué son las Células Madre Mesenquimales (MSC)?

Las células madre mesenquimales (MSC) son células madre multipotentes que pueden convertirse en células óseas (osteoblastos), células de cartílago (condrocitos), células musculares (miocitos) y células grasas que dan origen al tejido adiposo de la médula (adipocitos). El reservorio de MSC en la médula ósea es limitado y se agota con la edad y la enfermedad. Sorprendentemente, una disminución de las CMM funcionales frecuentemente coincide con un aumento de la adiposidad. Esta es una de las principales razones por las que los huesos no se reparan en la osteoporosis.

Un gran número de estudios han indicado que los tratamientos basados en MSC son efectivos en el tratamiento de una variedad de patologías, incluidas enfermedades neurológicas, isquemia cardíaca, diabetes y enfermedades de los huesos y cartílagos. Sin embargo, el potencial terapéutico de las MSC en el cáncer sigue siendo discutible. Si bien algunas investigaciones sugieren que las MSC pueden desempeñar un papel en la etiología del cáncer, la nueva evidencia sugiere que las MSC tienen propiedades anticancerígenas. Debido a esto, se requiere un esfuerzo continuo para comprender si las MSC promueven o restringen la formación de tumores antes de desarrollar un tratamiento contra el cáncer basado en MSC.

Las células madre mesenquimales (MSC), también conocidas como células madre del estroma, tienen la capacidad de convertirse en una variedad de diferentes tipos de células dentro del cuerpo, que incluyen:

• Células óseas
• Cartílago
• Células musculares
• Células neurales
• Celúlas de piel
• Células corneales

Panorama historico

Friedenstein y sus colegas establecieron en 1970 que la médula ósea (MO) incluye una población de células madre hematopoyéticas (HSC), así como una población rara de células estromales adherentes al plástico (1 de cada 10 000 células nucleadas en la MO). Estas células adherentes maleables, anteriormente conocidas como células estromales pero ahora más conocidas como MSC, eran capaces de generar colonias de una sola célula. Cuando se cultivaron las células de BM adherentes al plástico, se desarrollaron colonias circulares que se asemejan a las células fibroblastoides, lo que les valió el apodo de fibroblastos unitarios formadores de colonias.

Friedenstein fue el primero en demostrar que las MSC pueden convertirse en tejido derivado del mesodermo y en reconocer su relevancia en la dirección del nicho hematopoyético. El control de los nichos de células madre está emergiendo como un papel importante para las MSC en una amplia gama de órganos, incluidos los folículos pilosos y el intestino, y recientemente se ha demostrado que la ablación de las MSC afecta la hematopoyesis.

Se descubrió que las MSC se convertían en osteoblastos, condrocitos y adipocitos en la década de 1980. Caplan estableció que las MSC influían en el recambio óseo y cartilaginoso, y que el entorno circundante era fundamental para desencadenar la diferenciación de las MSC. Se demostró que las MSC se diferencian en un fenotipo miogénico en la década de 1990, y Pittenger y sus colegas revelaron que las MSC humanas adultas individuales se pueden cultivar en colonias manteniendo su potencial multilinaje.

A principios del siglo XXI, investigaciones in vivo revelaron que las MSC humanas se transdiferencian en células derivadas del endodermo y cardiomiocitos, mientras que el cocultivo in vitro de miocitos ventriculares con MSC provocó la transdiferenciación de cardiomiocitos. Durante este período, también se demostró que las MSC disminuyen la proliferación de linfocitos T, allanando la puerta para el uso de la terapia con MSC en trasplantes alogénicos y como una posible terapia inmunomoduladora.

Los ensayos preclínicos en animales grandes del tratamiento de MSC en corazones post-IM indicaron injerto de MSC, diferenciación y recuperación funcional significativa. El tratamiento de MSC se ha incorporado recientemente a los estudios clínicos para la cardiopatía isquémica.

¿De dónde se obtienen las células madre mesenquimales?

Durante muchos años, los científicos supusieron que las células madre mesenquimales solo se podían encontrar en la médula ósea. Sin embargo, la investigación ha descubierto que las MSC se pueden obtener de una variedad de fuentes, incluido el tejido del cordón umbilical, la grasa corporal, los molares y el líquido amniótico.

Las células generadas a partir del tejido del cordón, en particular la gelatina de Wharton, son las MSC más básicas y juveniles accesibles. Este suministro no es dañino y está ampliamente disponible, ya que la mayoría de los cordones umbilicales se desechan después del parto.

Debido a que estas células son tan inmaduras, tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula que requiera el cuerpo. Las células jóvenes también se reproducen más rápidamente, y las MSC no solo pueden convertirse en otros tipos de células, sino que también pueden proliferar para aumentar su efecto terapéutico en el cuerpo.

Los investigadores también han demostrado que la potencia de una célula madre está relacionada con su edad, lo que hace que las MSC del tejido del cordón se encuentren entre las células más competentes disponibles.

Los tratamientos que usan MSC de la muestra de grasa (adiposo) de un paciente, por otro lado, han demostrado resultados débiles o impredecibles. Una célula madre es tan buena como su fuente, y si las células provienen de una persona mayor, ninguna cantidad de crecimiento aumentará su potencia.

El número y la eficacia de las células madre comienzan a disminuir significativamente a medida que envejecemos. Las células madre de una persona de veinte años, por ejemplo, no son de tan buena calidad como las células nuevas derivadas del tejido del cordón umbilical. Aunque las MSC se pueden obtener de cualquier fuente, los pacientes corren el riesgo de recibir poco o ningún beneficio al emplear células madre de menor grado.

¿Para qué se utilizan las células madre mesenquimales?

El mundo médico ha establecido la capacidad de aumentar el recuento de células madre de una persona a través del trasplante con células más jóvenes y más capaces mediante la recolección de células madre mesenquimales (MSC) del tejido del cordón umbilical donado y aumentarlas en cantidades mayores.

Las células madre mesenquimales son inmunoprivilegiadas

Las MSC han demostrado la capacidad de escapar de una reacción inmunológica negativa, lo que permite trasplantar las células a un amplio espectro de pacientes sin preocuparse por el rechazo. Estos trasplantes aumentan significativamente la capacidad de curación natural del cuerpo y tienen poderosos efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.

Las células madre mesenquimales pueden tratar una variedad de condiciones

Las MSC se han utilizado para tratar una variedad de trastornos autoinmunes, incluida la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, el lupus, la EPOC, el Parkinson y otros.

Si bien las MSC no brindan una cura para estas dolencias, el concepto es que permiten que el cuerpo se recupere lo suficiente como para aliviar los síntomas de los trastornos durante períodos prolongados. En muchas situaciones, esto solo proporciona una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes.

Las células madre mesenquimales tienen pocos efectos secundarios adversos

Se han descubierto muy pocos efectos secundarios, siendo la principal desventaja la necesidad de tratamientos repetidos para mantener altos los recuentos de células madre en el cuerpo. Sin más tratamientos, las células se acostumbrarán gradualmente hasta el punto en que la capacidad de curación del paciente volverá a la normalidad después de unos años. Sin embargo, los informes de los pacientes indican que los resultados de la terapia adecuada persisten de 5 a 10 años.

¿Cómo apoyan las MSC nativas la regeneración de tejidos?

Aunque las funciones multipotentes, inmunomoduladoras y tróficas de las MSC exhibidas en cultivo ofrecen una gran promesa para el tratamiento celular, aún no está claro si estas MSC también juegan un papel natural en la regeneración de tejidos in vivo. El hallazgo de que los pericitos son MSC innatas ha ayudado considerablemente a nuestro conocimiento de las funciones nativas de las MSC, ya que estas células ahora pueden investigarse in vivo y su destino sondeado utilizando marcadores de pericito reconocidos.

Estudios recientes han demostrado que las células progenitoras perivasculares tienen un papel directo en la génesis y/o regeneración de adipocitos blancos, músculo esquelético, células dendríticas foliculares y pulpa dental. En general, estos hallazgos apuntan a la presencia de células de regeneración vinculadas con todas las arterias sanguíneas en adultos, que por lo tanto están ampliamente distribuidas por todo el organismo.

Sorprendentemente, la contribución de los pericitos a la formación y regeneración del tejido musculoesquelético no es absoluta y varía según la ubicación anatómica. La contribución de los pericitos a las miofibras, por ejemplo, varía entre los músculos, desde el 1 % (músculo tibial anterior) hasta el 7 % (diafragma), y aumenta (aunque solo ligeramente) con la regeneración muscular aguda o crónica.

El número de sustancias químicas que se sabe que median en la actividad paracrina de las MSC está aumentando. Las acciones paracrinas de las MSC in vitro pueden clasificarse como tróficas, inmunomoduladoras o quimioatrayentes. Las actividades tróficas de las MSC incluyen la supresión de la apoptosis, el apoyo a la regeneración y la estimulación, el mantenimiento, la proliferación y la diferenciación de progenitores específicos de tejido.

En una variedad de circunstancias, incluido el daño cerebral isquémico, se ha demostrado que las células perivasculares estimulan el desarrollo y la diferenciación de las células madre locales. La hipoxia ocurre durante las primeras fases del daño tisular, y la liberación de proteínas antiapoptóticas por parte de las MSC reduce el grado de muerte celular en los tejidos que rodean las regiones afectadas. La restauración del flujo sanguíneo es fundamental para la curación de los tejidos lesionados, y la acción proangiogénica de las MSC se ha demostrado en modelos de isquemia de las extremidades traseras en ratones.

Además, el retorno a un fenotipo de pericito ayuda a mantener la vasculatura en desarrollo in vitro e in vivo. Las características inmunomoduladoras de las MSC derivadas de la médula ósea se han caracterizado ampliamente, incluidos sus efectos inmunosupresores sobre el trasplante alogénico de células madre. La interacción directa célula-célula y los productos químicos bioactivos secretados que involucran a las células dendríticas y las células B y T, incluidas las células T reguladoras, las células T auxiliares y las células asesinas, median la inmunoactividad de las células. Las MSC también liberan una gama de productos químicos quimioatrayentes.

Los monocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los basófilos, las células T de memoria e ingenuas, las células B, las células asesinas naturales, las células dendríticas y los progenitores de células endoteliales son todos objetivos potenciales. Es probable que la exposición a otros tipos de células, en particular células inmunitarias, altere el patrón de producción de quimiocinas por parte de las MSC. Como se vio anteriormente, las MSC naturales estimulan la regeneración de tejidos a través de una serie de procesos y productos químicos.

¿Las CMM nativas ejercen efectos exclusivamente beneficiosos?

No. Cada vez hay más pruebas de que los pericitos desempeñan un papel fundamental en la fibrosis tisular. La fibrosis se define como la acumulación anormal de matriz extracelular de colágeno, que puede comprometer la función tisular en una amplia gama de órganos y tejidos importantes. A pesar de la gran variedad de tejidos que pueden verse afectados por la fibrosis, todas las respuestas fibróticas tienen vías celulares y moleculares básicas.

La fibrosis se define por la actividad persistente de los miofibroblastos modificadores de la matriz y, a menudo, comienza como una buena respuesta de reparación fisiológica al daño orgánico con fases hemostática, inflamatoria y de remodelación. Varias investigaciones recientes han revelado que los pericitos son importantes progenitores de miofibroblastos en varios órganos utilizando métodos de etiquetado de células genéticas de ratón de última generación.

Del mismo modo, han surgido estudios que relacionan la patología de las CMM con el desarrollo de osificación heterotópica. Como resultado, es poco probable que las consecuencias negativas constituyan una función "normal", sino más bien una enfermedad que se desarrolla cuando la función normal se desregula.

Significación clínica

Una construcción cartilaginosa tubular producida a partir de células madre mesenquimales amnióticas tiene una apariencia física típica. Las células madre mesenquimales pueden activarse y desplegarse si es necesario, aunque su eficacia, por ejemplo, en la regeneración muscular, todavía es bastante baja. La investigación adicional sobre los mecanismos de la función de las MSC puede conducir a nuevas formas de mejorar su potencial para la curación de tejidos.

Enfermedad autoinmune

Se están realizando ensayos clínicos para investigar la eficacia de las células madre mesenquimales en el tratamiento de trastornos, con un enfoque en enfermedades autoinmunes, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica. A partir de 2014, ninguna investigación clínica de alta calidad ofrece pruebas de eficacia, y las técnicas de estudio están plagadas de inconsistencias y fallas.

Otras enfermedades

Muchos de los primeros éxitos terapéuticos del trasplante intravenoso se produjeron en trastornos sistémicos, como la enfermedad de injerto contra huésped y la sepsis. Debido a que el suministro vascular sufre un "efecto de primer paso pulmonar", cuando las células infundidas por vía intravenosa se secuestran en los pulmones, la inyección directa o la implantación de células en una región que necesita reparación puede ser la forma de tratamiento preferible.

Terapia intravenosa de MSC

La infusión intravenosa de MSC es la forma de administración más sencilla y práctica, ya que solo necesita un acceso venoso periférico; sin embargo, las células deben viajar a través de la circulación pulmonar para llegar al corazón, donde el atrapamiento celular es un problema. La infusión intravenosa de MSC se realizó 15 minutos después del bloqueo de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) en cerdos aleatorizados para recibir vehículo o diferentes dosis de BM-MSC alogénicas.

A las 12 semanas después del IM, la ventriculografía del VI no reveló diferencias en la FE entre las ratas tratadas con MSC y las tratadas con placebo. Cuando los animales tratados con MSC se compararon con el placebo, el análisis del bucle de presión-volumen reveló una mejora sustancial en la relación presión-volumen al final de la sístole y en el trabajo sistólico reclutable de precarga. En ratas tratadas con MSC, el examen histológico de los corazones post mortem reveló una densidad considerablemente mayor de arterias sanguíneas con factor de von Willebrand positivo y expresión del factor de crecimiento endotelial vascular. Aunque la reserva de flujo sanguíneo coronario en estado estacionario fue comparable entre los grupos, la reserva de flujo sanguíneo coronario reclutada con adenosina mejoró en las ratas tratadas con MSC.

Los efectos hemodinámicos y electrofisiológicos de la infusión intravenosa de MSC alogénicas se examinaron en un modelo porcino de IM agudo. EF mejoró y se observó menos hipertrofia excéntrica en ratones tratados con MSC a los 3 meses de seguimiento que en animales tratados con placebo usando ecocardiografía transtorácica .

Las investigaciones electrofisiológicas 3 meses después del IM revelaron que las ratas tratadas con MSC tenían períodos refractarios efectivos epicárdicos más cortos en comparación con el placebo. Los períodos refractarios efectivos más cortos pueden causar taquicardia ventricular, lo que plantea la noción de que las MSC pueden causar una remodelación proarrítmica.

El futuro: ¿activar las células madre en su entorno nativo?

Sí quizás. La presencia de MSC en órganos vascularizados indica la disponibilidad de un reservorio de unidades de regeneración potencialmente terapéuticas en todo el cuerpo. Esto sugiere que las técnicas de tratamiento podrían usarse para 'reclutar' o mejorar la capacidad de regeneración de las MSC locales después del daño. Se sabe que la "activación" de las células madre adultas está regulada en parte por las células vecinas; la manipulación de esta comunicación a través de la infiltración local de factores de crecimiento o moléculas integrales a esta interacción puede representar un enfoque de este tipo, con el objetivo final de manipular y activar el potencial regenerativo de las células madre locales y las reclutadas de sitios distantes.

Debido a que las MSC son comunes en los tejidos vasculares, la activación regulada de su potencial brindaría una alternativa a la purificación y el trasplante en circunstancias en las que el contexto estructural original está lo suficientemente intacto como para permitir la curación. La estimulación de MSC in situ podría usarse para acelerar la curación y permitir un retorno temprano a la función después de una variedad de dolencias musculoesqueléticas.

Otros posibles usos de la activación de MSC residentes incluyen la terapia de osteoporosis y distrofias musculares en casos en los que la administración local de MSC no es práctica. En resumen, la estimulación regulada de las MSC en su entorno natural será una técnica terapéutica importante en el futuro.

Conclusión

Las células madre mesenquimales son células madre adultas obtenidas de diversas fuentes que tienen la capacidad de convertirse en numerosos tipos de células. Estas fuentes incluyen la médula ósea, la grasa (tejido adiposo), el tejido del cordón umbilical y el líquido amniótico. La investigación futura debería analizar el papel de las MSC en la diferenciación de enfermedades, el trasplante y la respuesta inmunitaria.