Leucemia linfocítica aguda (LLA)

La leucemia linfocítica aguda (LLA) es una neoplasia linfoblástica B o T caracterizada por un desarrollo anormal de células inmaduras y aberrantes y sus precursores, lo que finalmente resulta en el reemplazo de la médula ósea y otros tejidos linfoides, lo que da como resultado el patrón clínico clásico de leucemia linfocítica aguda. En los Estados Unidos, la leucemia linfocítica aguda representa aproximadamente el 2 por ciento de todas las neoplasias malignas linfoides identificadas. Los hombres tienen algo más de probabilidades que las mujeres de padecer leucemia linfocítica aguda, y los blancos tienen tres veces más probabilidades que los negros de desarrollar la enfermedad. Debido a que el tumor ha reemplazado a la médula ósea, los pacientes con leucemia linfocítica aguda suelen presentar síntomas como anemia, trombocitopenia y neutropenia. Cansancio, moretones/sangrado frecuentes o espontáneos e infecciones son todos síntomas posibles. Fiebre, Los sudores nocturnos y la pérdida de peso involuntaria son síntomas B comunes, pero pueden ser menores. En el momento de la presentación, se puede detectar agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo y linfadenopatía en aproximadamente la mitad de los individuos. La afectación del sistema nervioso central es común y puede estar asociada con neuropatías craneales o síntomas, principalmente meníngeos, que están relacionados con un aumento de la presión intracraneal.

¿Qué es la leucemia linfocítica aguda (LLA)?

La leucemia linfocítica aguda es uno de los diferentes tipos de leucemia aguda. Leucemia linfoblástica aguda es otro nombre para ella. Si no se trata, la condición aguda implica que normalmente empeorará pronto. El tipo de cáncer más frecuente en los niños es la leucemia linfocítica aguda. Los adultos también pueden verse afectados.

La médula ósea produce una cantidad excesiva de linfocitos, un tipo de glóbulo blanco, en la leucemia linfocítica aguda. Normalmente, estas células ayudan en la defensa contra infecciones en el cuerpo. Sin embargo, todos ellos son aberrantes e incapaces de combatir eficazmente las infecciones. También desplazan a las células buenas, lo que aumenta la probabilidad de infecciones, anemia y hemorragias frecuentes. Estas células aberrantes tienen el potencial de extenderse por todo el cuerpo, incluidos el cerebro y la médula espinal.

Epidemiología

En los Estados Unidos, la leucemia linfocítica aguda es el tipo de neoplasia maligna y de leucemia más frecuente en los niños. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 16 años. La leucemia linfocítica aguda es el tipo más común de leucemia en niños y representa el 74 por ciento de todos los casos.

La leucemia linfocítica aguda es menos prevalente en adultos que la leucemia mieloide aguda (LMA). Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, 5700 pacientes con leucemia linfocítica aguda (adultos y niños) serán diagnosticados en los Estados Unidos en 2021, y 1600 personas morirán. Se proyecta que la tasa de supervivencia a 5 años sea del 69 por ciento. La excelente tasa de curación de la leucemia linfocítica aguda en niños explica la tasa de supervivencia positiva. Con la edad, el pronóstico empeora y la esperanza de vida media es de 55 años.

Italia, Estados Unidos, Suiza y Costa Rica tienen las cifras más altas de leucemia linfocítica aguda del mundo. La leucemia linfocítica aguda, progenitora de células B, crece aproximadamente un 1 por ciento al año en toda Europa.

Etiología de la leucemia linfocítica aguda

Greaves determinó que la leucemia linfocítica aguda progenitora de células B tiene una patogénesis compleja, con un proceso de dos pasos de mutación genética e infección que tiene un papel clave, en un estudio de los genomas, la biología celular, la inmunología y la epidemiología de la leucemia pediátrica. La primera fase tiene lugar en la gestación cuando se generan células preleucémicas ocultas mediante la producción de genes de fusión o hiperdiploidía. El segundo paso es la acumulación de cambios genéticos secundarios después del nacimiento, lo que conduce a una transformación obvia y flagrante de la leucemia. Sólo el 1 por ciento de los niños que nacen con células preleucémicas desarrollan leucemia.

La infección inicia la segunda etapa. La invocación es más frecuente en niños que tienen una reacción inmune mal controlada como resultado de no haber estado expuestos a virus durante sus primeras semanas o meses de vida. Es más probable que se produzca una exposición limitada a estos virus tempranos, que entrenan la respuesta inmunitaria, en comunidades que están demasiado preocupadas por la higiene; Esto podría ilustrar por qué la leucemia linfocítica aguda infantil actualmente sólo se observa en los países industrializados.

En comparación con la leucemia mieloide aguda, la patogénesis de la leucemia linfocítica aguda en adultos se comprende menos. La mayoría de las personas con leucemia linfocítica aguda no tienen factores de riesgo conocidos.

Aunque la mayoría de las leucemias causadas por la exposición a la radiación son leucemia mieloide aguda y no leucemia linfocítica aguda, los supervivientes de la bomba atómica de Hiroshima tuvieron una mayor prevalencia de leucemia linfocítica aguda que los que sobrevivieron a la bomba atómica de Nagasaki.

Leucemia linfocítica aguda secundaria

La aparición de leucemia linfocítica aguda fue superior a la prevista en personas con antecedentes de linfoma de Hodgkin, carcinoma de pulmón de células pequeñas o cáncer de ovario.

En un pequeño porcentaje de pacientes se observa una enfermedad hematológica (AHD) previa, como el síndrome mielodisplásico que progresa a leucemia linfocítica aguda. Sin embargo, en lugar de leucemia linfocítica aguda, la mayoría de las personas con síndrome mielodisplásico que padecen leucemia aguda tienen leucemia mieloide aguda. Se ha producido leucemia linfocítica aguda secundaria en algunos pacientes que toman lenalidomida como tratamiento para el mieloma múltiple. Según una investigación realizada por el Registro de Cáncer de California, el 3 por ciento de los pacientes tenían una enfermedad maligna reconocida en el pasado y cualquier cáncer previo aumentaba el riesgo de desarrollar leucemia linfocítica aguda. En comparación con los pacientes con leucemia linfocítica aguda de novo, estos pacientes con leucemia linfocítica aguda secundaria tuvieron un mal pronóstico.

Predisposición genética

Otra investigación ha relacionado los polimorfismos de un solo nucleótido en los siguientes genes con un mayor riesgo de leucemia linfocítica aguda:

• Arilamina N-acetiltransferasas 1 y 2
• Genotipos del promotor MMP-8
• Alelos HLA
• ARID5B
• CEBPE
• CDKN2A
• PIP4K2A
• LHPP
• ELK3

Fisiopatología de la leucemia linfocítica aguda

Las células anormales de la leucemia linfocítica aguda son células precursoras linfoides (es decir, linfoblastos) cuya maduración se ha detenido. Una expresión aberrante de genes, frecuentemente como resultado de translocaciones cromosómicas o anomalías en el número de cromosomas, provoca esta parada.

La cantidad de componentes normales de la médula ósea que forman otras líneas de células sanguíneas se reduce a medida que crecen estos linfoblastos anormales (glóbulos rojos, plaquetas y neutrófilos). Como resultado, se desarrollan anemia, trombocitopenia y neutropenia, pero en menor medida que en la leucemia mieloide aguda. Los linfoblastos también pueden invadir órganos más allá de la médula ósea, como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, provocando su agrandamiento.

Síntomas de la leucemia linfocítica aguda

Los pacientes con leucemia linfocítica aguda tienen signos y síntomas relacionados con la infiltración directa de células leucémicas en la médula ósea u otras estructuras, o signos y síntomas relacionados con la generación disminuida de componentes normales de la médula.

La fiebre es uno de los síntomas más frecuentes de la leucemia linfocítica aguda y las personas con la enfermedad con frecuencia tienen fiebre sin tener otros indicadores de infección. Sin embargo, independientemente de la evidencia, se debe asumir que todas las fiebres en estos pacientes son causadas por infecciones, porque descuidar el tratamiento rápido y eficaz de las infecciones puede ser letal. Las infecciones siguen siendo la principal causa de muerte entre las personas con leucemia linfocítica aguda.

Independientemente de si el recuento total de glóbulos blancos (WBC) está reducido, normal o aumentado, los pacientes con leucemia linfocítica aguda generalmente tienen niveles bajos de neutrófilos. Como consecuencia, estas personas tienen más probabilidades de infectarse. El recuento absoluto de neutrófilos (RAN), que se calcula como el número de neutrófilos maduros y de bandas en cada volumen determinado, está inversamente asociado con la incidencia y gravedad de las infecciones. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500/L, las infecciones son comunes y son más graves cuando es inferior a 100/L.

Anemia, cansancio, dolor de cabeza, taquicardia y dificultad para respirar, que pueden ocurrir incluso después de un ejercicio ligero. Otras personas pueden experimentar sangrado como consecuencia de la trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas) causada por el reemplazo de la médula. Además, alrededor del 10 por ciento de los pacientes con leucemia linfocítica aguda tienen coagulación intravascular diseminada (CID) cuando se les diagnostica. En estos pacientes pueden ocurrir problemas de sangrado o coagulación. Algunas personas tienen linfadenopatía que se puede sentir. Otros, individuos notables con leucemia linfocítica aguda de células T, tienen síntomas que incluyen dificultad para respirar, asociados con un gran tumor mediastínico.

El dolor de huesos es un síntoma común de una infiltración extensa de la médula ósea por células leucémicas. Este dolor puede ser intenso y su ubicación suele ser inesperada.

Aunque la presencia de una gran cantidad de linfoblastos en el torrente sanguíneo puede causar síntomas de leucostasis (p. ej., dificultad respiratoria, alteración del estado de salud mental), la leucostasis es mucho menos prevalente en personas con leucemia linfocítica aguda que en pacientes que padecen leucemia mielógena aguda, y Sólo ocurre en pacientes con los recuentos más altos de glóbulos blancos. La insuficiencia renal puede ocurrir en pacientes con una masa tumoral significativa.

Diagnóstico de leucemia linfocítica aguda

El diagnóstico de ALL se basa en lo siguiente:

• Un hemograma completo (CBC) y un frotis de sangre periférica son dos pruebas que se utilizan para determinar la salud de una persona.
• Análisis de la médula ósea.
• Estudio en histoquímica, análisis genético e inmunofenotipado.

Cuando las células blásticas de linaje linfoide representan el 20 por ciento de las células nucleadas de la médula ósea o el 20 por ciento de las células no eritroides cuando la proporción eritroide es superior al 50 por ciento, se diagnostica como leucemia linfoblástica aguda. Si las células de la médula ósea son bajas o están ausentes, se puede utilizar una muestra de sangre periférica para diagnosticar la enfermedad utilizando los mismos parámetros.

Las primeras investigaciones son un hemograma y un frotis periférico; la pancitopenia y los blastos periféricos indican leucemia aguda. Los blastos pueden representar hasta el 90 por ciento del recuento de glóbulos blancos en un frotis de sangre periférica. En el diagnóstico diferencial de pancitopenia grave, se deben investigar la anemia aplásica, enfermedades virales como la mononucleosis infecciosa, la insuficiencia de vitamina B12 y la deficiencia de folato. Nunca se observan números elevados de blastos en reacciones leucemoides a enfermedades infecciosas (leucocitosis granulocítica significativa [es decir, leucocitos > 50 000/mcL, > 50 109/L] formada por médula ósea normal). Los bastones de Auer (agregados azurófilos rectos en el citoplasma de las células blásticas) nunca se encuentran en la leucemia linfoblástica aguda.

La evaluación de la médula ósea (aspiración y biopsia con aguja) se realiza de forma periódica. El porcentaje de células blásticas en la médula ósea suele oscilar entre el 25 y el 95 por ciento.

Las pruebas de inmunohistoquímica, genética e inmunofenotipificación pueden ayudar a diferenciar los blastos de la leucemia linfoblástica aguda de los causados ​​por la leucemia mieloide aguda u otras enfermedades. La tinción para la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), que es rica en células linfoides, se utiliza en la investigación histoquímica. Para categorizar las leucemias agudas se deben detectar ciertos indicadores inmunofenotípicos como CD3, CD19, CD20 y CD22. T (9;22) en la edad adulta y t (12;21) y la hiperdiploidía grave en niños son anomalías cromosómicas comunes en la leucemia linfoblástica aguda.

La hiperuricemia, la hiperfosfatemia, la hiperpotasemia, la hipocalcemia y el aumento de la lactato deshidrogenasa son algunas de las otras anomalías de las pruebas que sugieren un síndrome de lisis tumoral. También pueden ser evidentes niveles bajos de azúcar en sangre y aumento de las transaminasas hepáticas séricas o de la creatinina. Los glóbulos blancos elevados son comunes en personas con leucemia linfocítica aguda Ph+ y aquellos con t(v;11q23), incluidos reordenamientos de MLL.

En personas con síntomas del sistema nervioso central, se realiza una tomografía computarizada de la cabeza. Se recomienda la tomografía computarizada de tórax y abdomen para buscar tumores mediastínicos y linfadenopatía, así como hepatoesplenomegalia. Para evaluar la función cardíaca basal, se utiliza comúnmente la ecocardiografía o la exploración con adquisición de múltiples canales.

Tratamiento de la leucemia linfocítica aguda

La leucemia linfoblástica aguda es tratada eficazmente por médicos que tienen un amplio conocimiento en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda. Además, estos pacientes deben ser tratados en un entorno que proporcione atención de apoyo adecuada (p. ej., bancos de sangre de alto nivel y leucoféresis). Los pacientes hospitalizados sin soporte adecuado de productos sanguíneos, instalaciones de leucoféresis o médicos y enfermeras con conocimientos en el tratamiento de pacientes con leucemia deben ser trasladados a un centro adecuado (normalmente de atención terciaria).

La inducción, la consolidación, el mantenimiento y la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) son los cuatro componentes tradicionales del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Los siguientes son algunos ejemplos de modalidades de tratamiento comúnmente utilizadas:

• Hiper-CVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina [adriamicina] y dexametasona)
• Régimen CALGB 8811
• Régimen GRAALL-2005
• Régimen enlazador de 4 medicamentos
• Régimen MRC UKALL XII/ECOG 2993
• TODOS-216

Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda deben ser ingresados ​​en el hospital para recibir quimioterapia de inducción y deben ser reingresados ​​para quimioterapia de consolidación o tratamiento de reacciones adversas a la quimioterapia. La implantación de un catéter venoso central, como un catéter de triple luz o de Hickman, puede requerir una intervención quirúrgica.

Quimioterapia de inducción

La terapia de inducción generalmente consiste en un plan de tratamiento de cuatro medicamentos: vincristina, prednisona, antraciclina y ciclofosfamida o L-asparaginasa administrado durante 4 a 6 semanas, y un producto de asparaginasa, o un plan de tratamiento de cinco medicamentos: vincristina, prednisona, antraciclina, ciclofosfamida y una asparaginasa. Se logran remisiones completas en el 65-85 por ciento de los pacientes que utilizan este método.

Una alternativa es el régimen hiper-CVAD, que se centra en la eficacia de protocolos de quimioterapia relativamente breves y de dosis intensiva en niños. Combina dexametasona y vincristina con ciclofosfamida hiperfraccionada y dosis elevadas de citarabina (Ara-C) y metotrexato.

Se agrega un inhibidor de la tirosina quinasa a la combinación hiper-CVAD en pacientes con leucemia Ph+, y se agrega rituximab al tratamiento con hiper-CVAD en pacientes con leucemia CD20 positiva. Ambos tratamientos han contribuido a mayores tasas de supervivencia libre de enfermedad.

La velocidad a la que la condición de un paciente entra en remisión completa está relacionada con la respuesta terapéutica. Varios investigadores han descubierto que los pacientes cuya enfermedad alcanza la remisión completa dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento tienen tasas de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia más altas que aquellos cuya enfermedad alcanza la remisión después de 4 semanas.

Quimioterapia de consolidación

Numerosas investigaciones respaldan el uso de la quimioterapia de consolidación en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. En adultos con leucemia linfoblástica aguda, Fiere et al intentaron comparar la terapia de consolidación con daunorrubicina y arabinósido de citosina (Ara-C) versus ninguna terapia de consolidación, y descubrieron que los pacientes que recibían terapia de consolidación y mantenimiento tenían un 38 por ciento de posibilidades de estar libres de leucemia a los tres años. supervivencia en comparación con el 0 por ciento para todos aquellos que recibieron terapia de mantenimiento sola.

En un ensayo publicado por Hoelzer et al, los pacientes que estaban en remisión después de la inducción recibieron terapia de consolidación con dexametasona, vincristina y doxorrubicina, seguida de ciclofosfamida, Ara-C y 6-tioguanina a partir de la semana 20. Durante las semanas 10-20 y 28 -130, los pacientes también recibieron 6-mercaptopurina y metotrexato como terapia de mantenimiento. En ese momento, la remisión promedio de 20 meses fue una de las más largas jamás reportadas.

Escalada temprana con Ara-C, etopósido, tioguanina, daunorrubicina, vincristina y prednisona a las cinco semanas; escalada tardía con el mismo tratamiento a las 20 semanas; ambos; o ninguna de las opciones en el ensayo británico sobre leucemia linfoblástica aguda XA. A los cinco años, las tasas de supervivencia libre de enfermedad fueron del 34 por ciento, 25 por ciento, 37 por ciento y 28 por ciento, respectivamente. Estos hallazgos muestran que una escalada temprana es preferible a una intensificación tardía.

La terapia de consolidación con Ara-C junto con una antraciclina o epipodofilotoxina se incluye con frecuencia en los tratamientos de inducción estándar de 4 a 5 fármacos porque la mayoría de las investigaciones han demostrado que es beneficiosa. Como terapia de consolidación, los pacientes que reciben inducción de hiper-CVAD reciben regímenes alternativos de dosis altas de metotrexato/dosis altas de Ara-c e hiper-CVAD.

Quimioterapia de mantenimiento

En adultos con leucemia linfoblástica aguda, la eficacia de la quimioterapia de mantenimiento no se ha probado en un ensayo clínico controlado. Sin embargo, en comparación con controles históricos, varios estudios de fase II sin medicación de mantenimiento han mostrado malos resultados.

Aunque el mantenimiento parece ser importante, no parece que sea ventajoso utilizar una rutina más intensa frente a una menos intensiva. No hubo diferencias en la supervivencia libre de enfermedad entre los dos grupos cuando la terapia de mantenimiento se incrementó de un ciclo de 12 meses con un régimen de cuatro medicamentos a un ciclo de 14 meses con un régimen de siete medicamentos.

POMP se usa comúnmente como terapia de mantenimiento para pacientes que han recibido terapia de inducción de hiper-CVAD.

A medida que se recomienda el trasplante a más pacientes cuando están en remisión inicial, la proporción de pacientes que completan la terapia de consolidación y mantenimiento ha disminuido. El uso de donantes alternativos ha aumentado la tasa de trasplantes, haciendo menos probable que un paciente no pueda encontrar una persona compatible.

Quimioprofilaxis del SNC

Los individuos con leucemia linfoblástica aguda suelen tener leucemia meníngea en el momento de la recurrencia, a diferencia de los pacientes con leucemia mieloide aguda. Sólo un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla síntomas meníngeos cuando se les diagnostica por primera vez. Como resultado, la quimioterapia intratecal para la profilaxis del sistema nervioso central es fundamental.

Cortés et al. examinó la frecuencia de la leucemia del SNC en cuatro estudios clínicos en el MD Anderson Cancer Center y descubrió que la quimioterapia sistémica en dosis altas reduce la recurrencia del SNC. Por otra parte, se requiere quimioterapia intratecal temprana para garantizar el menor riesgo de recurrencia en el SNC.

Pronóstico de la leucemia linfocítica aguda

Las variables de pronóstico que son favorables incluyen:

• Niños de 3 a 9 años y personas menores de 30 años.
• Recuento de leucocitos inferior a 25 000/mcL (< 25 × 109/L) o inferior a 50 000/mcL (< 50 × 109/L) en niños
• Cariotipo de células leucémicas con alta hiperdiploidía, t(1;19) y t(12;21)
• Sin síntomas del SNC en el momento del diagnóstico.

Las variables de pronóstico que son desfavorables incluyen:

• Cariotipo de células leucémicas con 23 cromosomas, con menos de 46 cromosomas o con 66 a 68 cromosomas.
• Cariotipo de células leucémicas con t(v;11q23).
• Cariotipo de células leucémicas t(5;14)/IL3-IG.
• Cariotipo de células leucémicas t(8;14) y t(8;22).
• Presencia del cromosoma Filadelfia t(9;22) BCR-ABL1.
• Mayor edad en adultos.
• Firma molecular similar a BCR/ABL

La remisión inicial tiene una probabilidad del 95 por ciento en niños y del 70 al 90 por ciento en adultos, independientemente de las variables de pronóstico. Más del 80 por ciento de los niños han sobrevivido cinco años sin enfermedad y esperan curarse. Sólo alrededor de la mitad de los adultos sobreviven más de un año. Los siguientes factores contribuyen a resultados inferiores en los pacientes adultos en comparación con los niños:

• Tener más dificultades para tolerar la quimioterapia intensa.
• Las condiciones crónicas son cada vez más comunes y graves.
• Un peligro mayor TODA la quimioterapia-resistencia.
• Peor adherencia a TODOS los regímenes de tratamiento, que implican quimioterapia ambulatoria y visitas médicas periódicas.
• Los regímenes de tratamiento inspirados en los niños se utilizan con menos frecuencia.

Debido a que el mayor riesgo y daño causado por la terapia es superado por el mayor peligro de fracaso terapéutico con resultado de muerte, la mayoría de los métodos de investigación eligen pacientes con características de mal pronóstico para un tratamiento más intensivo.

Conclusión

La leucemia linfocítica aguda afecta tanto a niños como a adultos; sin embargo, es más común entre las edades de 2 y 5 años. Se cree que la leucemia linfocítica aguda es causada por una combinación de factores, que incluyen exposiciones externas y endógenas, predisposición genética y aleatoriedad. Con una evaluación de riesgos basada en los aspectos biológicos de las células leucémicas y la respuesta a la terapia, un ajuste terapéutico basado en los efectos terapéuticos y la genética del paciente y una atención de apoyo mejorada, la tasa de supervivencia de los pediátricos ha aumentado a alrededor del 90 por ciento en ensayos recientes. Sin embargo, se requieren formas novedosas para aumentar la supervivencia y al mismo tiempo minimizar las consecuencias negativas. Si bien la mayoría de los niños pueden recibir tratamiento, los recién nacidos y los adultos con leucemia linfocítica aguda tienen un pronóstico terrible.