Atrofia muscular espinal (AME)

Descripción general

Las atrofias musculares espinales (AME) son una categoría autosómica recesiva de enfermedades caracterizadas por un debilitamiento creciente de las neuronas motoras inferiores.

Werdnig y Hoffman documentaron una condición de debilitamiento muscular creciente que comenzó en la infancia y que condujo a una mortalidad temprana, aunque la edad de muerte varió, a principios de la década de 1890. La condición se definió patológicamente por la pérdida de células del asta anterior. Los exámenes anatomopatológicos posteriores revelaron una pérdida de células del asta anterior en la médula espinal y los núcleos de los nervios craneales, lo que confirma la función clave de la degeneración de la neurona motora inferior.

Desde entonces se han definido diversas formas de atrofias musculares espinales en función de la edad y la aparición de síntomas clínicos concomitantes. Las variedades más prevalentes son la infantil aguda (SMA tipo I o enfermedad de Werdnig-Hoffman), la infantil crónica (SMA tipo II), la juvenil crónica (SMA tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander) y la aparición en adultos (SMA tipo IV).

Definición de atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal (SMA) se refiere a un grupo de enfermedades clínicas hereditarias que incluyen la degeneración de las células del asta anterior en la médula espinal, así como la muerte de las células motoras alfa, y se caracteriza clínicamente por debilidad y atrofia de los músculos proximales. La deleción homocigota en 5q13 (el área de codificación del gen de supervivencia de la neurona motora (SMN1)) causa el 95 % de los casos de AME y es la segunda causa más frecuente de mortalidad hereditaria autosómica recesiva después de la fibrosis quística, con una frecuencia estimada de 1 en 6000 a 11000.

El énfasis de este artículo será la deleción homocigota en 5q13, a menudo conocida como SMA proximal clásica, con diferenciales y otras causas de SMA que se tratan a continuación. La AME se manifiesta de diversas formas, desde la muerte a las pocas semanas del nacimiento hasta una modesta debilidad proximal que se desarrolla en la madurez. El inicio temprano a menudo se asocia con una peor función y pronóstico: los subtipos de AME se clasifican según la edad de inicio, la gravedad clínica y la esperanza de vida.

Epidemiología

Se ha estimado que la incidencia de AME es de 1 en 6000 a 11000, con una frecuencia de portadores de 2 a 3 por ciento (1 en 40) en la población general para mutaciones SMN1. La incidencia varía según el origen étnico, con una incidencia registrada como 8/100 000 para personas de etnia blanca, 0,89/100 000 para personas de etnia negra y 0,96/100 000 para personas de etnia mixta.

Extrapolando la frecuencia de portadores en la población general, se podría predecir una mayor incidencia de nacidos vivos con AME; una posibilidad es que los fetos con 0 copias de SMN1+SMN2 no se desarrollen, como se muestra en otras especies con este genotipo.

Fisiopatología

Se desconoce el papel específico de la proteína SMN en la función y el desarrollo neuronal, y su eliminación posterior que produce alteraciones tan profundas ha escapado a explicaciones fisiopatológicas claras hasta el momento. La proteína SMN está presente en todas las células eucariotas y se ha demostrado que cumple una función importante en los procesos celulares homeostáticos de todas las células.

Hay varias posibilidades sobre la proteína SMN y su participación en la AME; las dos hipótesis principales se refieren al papel de la proteína SMN en:

1. el citoplasma neuronal y
2. el núcleo neuronal.

Se ha demostrado que la proteína SMN citoplásmica tiene un papel importante en el transporte de ARNm a través de los axones, la dinámica de la actina y la liberación de vesículas en la sinapsis. La proteína SMN crea pequeños ARN nucleares (snRNA) en el núcleo y, por lo tanto, juega un papel importante en la creación del spliceosoma, que elimina los intrones en el pre-ARNm para crear ARNm funcional.

Este argumento atribuye el daño a las neuronas motoras a la sensibilidad neuronal a la falla del spliceosoma directa o indirectamente a través de ARNm empalmado incorrectamente que produce proteínas disfuncionales críticas para la función neuronal. Avances recientes en nuestra comprensión de la presencia ubicua de la proteína SMN y sus múltiples funciones en todas las células eucariotas han llevado a la conclusión de que la AME no es únicamente un trastorno de la neurona motora, con asociaciones de cardiopatías congénitas y patologías nerviosas sensoriales observadas en pacientes con AME tipo 1.

Manifestaciones clínicas

La historia natural de la AME y los resultados de los exámenes están influenciados por la diversidad fenotípica y se dividen clínicamente en "tipos" de AME. En particular, la cognición no se ve afectada en todas las variedades de AME, y se informa que los pacientes tienen un intelecto normal o superior al promedio. Los cuatro tipos principales de AME se describen a continuación:

• Tipo 0: los síntomas incluyen hipotonía, insuficiencia respiratoria temprana, debilidad severa y, a menudo, movimientos fetales reducidos con artrogriposis concomitante en la fase neonatal. Este es un rasgo poco común en el que la muerte ocurre al nacer o dentro del primer mes de vida.
• Tipo i: Los síntomas incluyen control inadecuado de la cabeza, hipotonía y arreflexia en los primeros seis meses de vida. Los no sentados con una postura de rana cuando están en decúbito supino se clasifican como Tipo I. El debilitamiento de los músculos intercostales combinado con el mantenimiento de la función diafragmática da como resultado un patrón de respiración paradójico y un tórax en forma de campana. Los problemas para tragar son un síntoma común de las fasciculaciones de la lengua y sus consecuencias relacionadas, como la falta de crecimiento y la aspiración. Otros nervios craneales generalmente no están afectados en el momento de la presentación, aunque la parálisis del nervio facial generalmente ocurre más adelante en la progresión de la enfermedad. En particular, la cognición no se ve afectada y, cuando se diagnostica, las personas se describen con frecuencia como alertas y brillantes. La mayoría de los niños mueren antes de los dos años si no reciben asistencia ventilatoria.
• Tipo II: aparece entre los 6 y los 18 meses de edad, con capacidad para sentarse pero con hipotonía, arreflexia y una debilidad proximal gradual que afecta de manera desproporcionada a las piernas sobre los brazos. La escoliosis y la debilidad muscular intercostal causan enfermedad pulmonar restrictiva. Otras características destacadas incluyen poliminimioclono de las manos, anquilosis mandibular y contracturas articulares. Alrededor del 70% de los pacientes vivirán hasta los 25 años, y algunos vivirán hasta la tercera década; la insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte.
• Tipo III: la apariencia es similar al tipo II después de 18 meses, con debilidad proximal gradual que afecta de manera desproporcionada a las piernas sobre los brazos; no obstante, los individuos son móviles pero pueden requerir una silla de ruedas a medida que se desarrolla la enfermedad. Los pacientes rara vez sufren de enfermedad pulmonar restrictiva y su esperanza de vida no se ve afectada. El tipo III con frecuencia se subdivide en IIIA, que aparece entre los 18 meses y los 3 años, y IIIB, que se presenta después de los 3 años.
• Tipo IV: los pacientes aparecen en adultos (>21 años) y tienen el fenotipo de AME más leve. Los pacientes son ambulatorios y tienen debilidad moderada en las piernas que progresa a debilidad proximal. La esperanza de vida no suele verse afectada.

Evaluación

Si un médico sospecha AME basándose en un historial completo y un examen clínico, las pruebas genéticas suelen ser suficientes para confirmar el diagnóstico. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede ayudar en la detección de deleciones homocigotas del exón 7 en el gen SMN1. Esta prueba tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad de casi el 100%.

Alrededor del 5 % de las personas con AME son heterogéneas, con un genotipo que tiene una eliminación del exón 7 en SMN1 y otro que tiene una mutación puntual inusual. La detección de SMN2 se realiza con frecuencia de forma simultánea para proporcionar una señal de pronóstico adicional, con mayores copias de SMN2 vinculadas a fenotipos menos graves.

Si las pruebas genéticas iniciales no logran descubrir la eliminación del exón 7 del gen SMN1 en homocigosis, están disponibles las siguientes pruebas de diagnóstico:

• La actividad de la creatinina cinasa es normal (aunque puede estar ligeramente elevada).
• Las investigaciones de conducción nerviosa sugieren que los nervios sensoriales tienen potenciales de acción normales, pero los nervios motores pueden tener potenciales de acción motores disminuidos.
• Electromiografía con aguja (EMG) de AME tipo I: alteraciones de la denervación sin reinervación Patrones neurogénicos en AME II+III (potenciales de acción con duración prolongada, aumento de amplitud y disminución del reclutamiento)
• La biopsia muscular está en su mayoría obsoleta como procedimiento de diagnóstico debido a los avances en pruebas genéticas y menos invasivas, pero cuando se realiza en un paciente con AME, revela un patrón neurogénico.

Tamizaje para recién nacidos

Dada la disponibilidad de terapias causales que son más exitosas en la etapa asintomática de la enfermedad, la detección rutinaria de AME en recién nacidos se está generalizando cada vez más en las naciones prósperas. El examen de detección de recién nacidos de AME se agregó a la lista de EE. UU. de pruebas de detección recomendadas para recién nacidos en 2018, y se implementó en 39 estados de EE. UU. a partir de abril de 2020.

La detección de recién nacidos de AME se introdujo en Taiwán en mayo de 2021 y ahora se está implementando en Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, los Países Bajos, Polonia, Serbia y Eslovenia. También se están realizando experimentos piloto en Australia, China, Italia y Japón.

Prueba de portador

Aquellos que corren el riesgo de ser portadores de la deleción SMN1 y, en consecuencia, de producir niños afectados por AME, pueden analizar una muestra de sangre o saliva para determinar el estado del portador. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que cualquier persona que esté considerando el embarazo se haga una prueba para descubrir si es portadora. La frecuencia de portadores de AME es comparable a otras enfermedades como la talasemia y se ha demostrado que es de 1 en 38 en una cohorte del norte de la India.

Sin embargo, las pruebas genéticas no podrán identificar a todos los individuos en riesgo porque aproximadamente el 2 % de los casos son causados por mutaciones de novo y el 5 % de las poblaciones normales tienen dos copias de SMN1 en el mismo cromosoma, lo que hace posible que sea portador. al tener un cromosoma con dos copias y un segundo cromosoma con cero copias. Una prueba genética estándar no detectará el estado de portador en este caso, dando como resultado un resultado falso negativo.

Gestión

Históricamente, no ha habido medicamentos modificadores de la enfermedad para la AME, y la terapia ha sido principalmente de apoyo, con la participación temprana de expertos en cuidados paliativos pediátricos, particularmente para los tipos 0, I y II. Los nuevos medicamentos que se han desarrollado recientemente ofrecen una gran promesa para abordar la morbilidad y mortalidad extremadamente bajas asociadas con AME I y II.

Pulmonar

La enfermedad pulmonar restrictiva, que ocurre en los tipos 0, I y II, provoca insuficiencia respiratoria y, finalmente, la muerte. La ventilación no invasiva, más comúnmente en forma de BiPAP (presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles), se ha utilizado para mejorar la calidad de vida y la esperanza de vida. Los pacientes que requieren este tipo de asistencia también presentarán tos débil y mayor riesgo de compromiso respiratorio por taponamiento de mucosidad, aspiración, infecciones recurrentes y consecuente hipoxemia.

Los fisioterapeutas torácicos son esenciales para las evaluaciones de la tos, la eliminación de la mucosidad y el seguimiento de la capacidad vital forzada en niños mayores de cinco años. Cuando la respiración no invasiva ya no es suficiente, las conversaciones desagradables sobre la traqueotomía y la ventilación invasiva permanente deben tener lugar en un entorno multidisciplinario, con profesionales de cuidados paliativos incluidos desde el principio.

Gastrointestinal

Los pacientes tienen más probabilidades de fatigarse rápidamente y tener problemas para tragar como resultado de la debilidad muscular relacionada, lo que puede conducir a un retraso en el crecimiento y tener un impacto negativo en la debilidad muscular. El estreñimiento, el retraso en el vaciado del estómago y el reflujo son algunos de los otros síntomas gastrointestinales. La consideración temprana de gastrostomía laparoscópica y fundoplicatura de Nissen para personas con AME tipo I puede mejorar el estado nutricional y minimizar la frecuencia de aspiración. Los pacientes con tipo II requieren un seguimiento estrecho de su estado nutricional porque, si bien pueden parecer que están en el rango normal en una tabla de crecimiento para su edad, es más probable que tengan un aumento de la adiposidad; por lo tanto, la participación de los nutricionistas es fundamental para garantizar un manejo nutricional óptimo.

Ortopédico

Los problemas ortopédicos como la escoliosis, la subluxación de la cadera y la susceptibilidad a las fracturas afectan a los pacientes. Estos problemas tienen un mayor impacto en las personas de Tipo I y II, mientras que las personas de Tipo III se ven afectadas en diversos grados. La participación en fisioterapia es vital para mejorar y mantener la función, y la movilidad a través de ejercicios de estiramiento y movimiento pasivo de las articulaciones ayuda a minimizar las contracturas articulares. De manera similar, la presencia de un especialista en órtesis es fundamental cuando se usan marcos, órtesis y sillas de ruedas para mejorar la calidad de vida y la movilidad. La escoliosis requiere vigilancia quirúrgica ortopédica, con consideración periódica para fusión espinal y aparatos ortopédicos.

Nuevas terapias

Tradicionalmente no ha habido medicamentos modificadores de la enfermedad y la atención se ha centrado en optimizar los numerosos síntomas clínicos de la AME. Actualmente existen numerosos medicamentos innovadores potenciales que han demostrado extender la vida útil y minimizar la morbilidad como resultado de los avances en la comprensión de la fisiopatología subyacente y los descubrimientos en las terapias genéticas.

Nusinersen

Es un oligonucleótido antisentido (ASO) administrado por vía intravenosa que mejora la síntesis de SMN2 funcional mediante la inhibición de ISS-N1 (un empalmador del exón 7 de SMN2) y, por lo tanto, aumenta la cantidad de proteína SMN funcional generada.

HACERSE QUERER POR

Una investigación clínica de fase III que evaluó la eficacia de Nusinersen en pacientes con AME tipo I (con 2 copias de SMN2) reveló que el 51 % de los pacientes alcanzaron hitos motores en comparación con el 0 % en el grupo de placebo. También se produjeron mejoras motoras en pacientes de tipo II y III. Nusinersen ha sido aprobado para su uso en los Estados Unidos, Europa, Japón y Australia, entre otros lugares. Un vial cuesta $118,000, mientras que el primer año de terapia cuesta $708,000.

Onasemnogén abeparvovec

Este tratamiento génico de inyección intravenosa de una sola vez aprovecha las características del serotipo 9 del virus adenoasociado para transportar el gen SMN1 a las células, lo que permite que el cuerpo cree proteína SMN funcional. Un ensayo de fase I/II de la seguridad y eficacia del onasemnogén abeparvovec en 15 personas con AME I encontró que todos los pacientes estaban vivos después de 20 meses, en comparación con un 8 % esperado en cohortes anteriores.

Además, se observaron ganancias motoras considerables, con 11/15 de los pacientes en un grupo tradicionalmente caracterizado por su incapacidad para sentarse capaces de sentarse sin ayuda. Se cree que el onasemnogén abeparvovec es el medicamento más costoso del mundo, con un costo de $2,125 millones por una sola inyección. En los Estados Unidos, el onasemnogén abeparvovec está actualmente aprobado para su uso.

Risdiplam

Este medicamento se toma por vía oral y actúa modificando el empalme de SMN2 y elevando así los niveles funcionales de proteína SMN. Numerosos ensayos de fase II/III han demostrado éxito en la mejora de la función motora en personas con diabetes tipo II y III. Los ensayos clínicos todavía están en marcha y las solicitudes de licencia se están revisando en los Estados Unidos, Europa y el Reino Unido.

Diagnóstico diferencial

Si se sospecha clínicamente de AME pero las pruebas genéticas no logran identificar versiones patológicas bialélicas/ausencia de SMN1, hay una serie de condiciones extremadamente raras con etiologías variables (generalmente secundarias a un trastorno genético) que pueden presentarse de manera similar a la AME pero a menudo con características distintivas que no son visto en AME. Estos también se conocen como SMA no asociados a 5q13.

Un historial detallado, un examen físico y pruebas como CK, EMG, estudios de conducción nerviosa, biopsia muscular, resonancia magnética y la derivación a un genetista pueden ayudar a determinar el diagnóstico preciso.

• Congénito:

La enfermedad de Pompe, el síndrome de Prader-Willi, la distrofia miotónica tipo 1, el trastorno del espectro de Sellweger, los síndromes miasténicos congénitos y la atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X son afecciones que afectan a niños menores de seis meses. Es fundamental examinar las miopatías congénitas, las enfermedades metabólicas y las enfermedades mitocondriales.

• Infancia:

Botulismo, deficiencia de hexosaminidasa A, Guillain-Barré, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Fazio-Londe, enfermedad de Hirayama

• Edad adulta:

Esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal y bulbar

Pronóstico

Históricamente, el pronóstico ha estado determinado por el tipo de AME, siendo el tipo 0 el más grave y las personas mueren dentro de los primeros meses de vida, y el tipo IV es una afección moderada con poco efecto sobre la esperanza de vida. Sin embargo, con la reciente introducción de agentes modificadores de la enfermedad como el onasemnogén abeparvovec, ya se han informado casos de pacientes con AME tipo I que viven más de lo que sugieren los datos históricos de la cohorte; por lo tanto, el pronóstico podría mejorar mucho y es objeto de investigación en curso.

Complicaciones

Las personas con AME experimentan problemas respiratorios, gastrointestinales y ortopédicos que tienen un impacto negativo en su calidad de vida y pueden ser fatales, como infecciones de pecho causadas por aspiración debido a deglución insuficiente y debilidad muscular. Los pacientes con AME están predispuestos a la acidosis metabólica, particularmente durante la enfermedad o el ayuno. La etiología subyacente de esta propensión no está clara, sin embargo, el metabolismo ineficiente de la glucosa relacionado con anomalías pancreáticas puede desempeñar un papel.

Conclusión

La atrofia muscular espinal es una afección hereditaria autosómica recesiva caracterizada por un debilitamiento gradual de los músculos, disminución del tono y eliminación de las unidades motoras alfa. Los cuatro subtipos principales de atrofia muscular espinal se caracterizan por la edad de inicio y la gravedad; el tipo 0 llega durante el embarazo y provoca la muerte durante los primeros meses de vida y el tipo 4 se presenta en adultos, lo que provoca una debilidad leve y poca influencia en la longevidad.

Comprender la fisiopatología subyacente, los subtipos y las terapias en desarrollo es fundamental para tratar adecuadamente a las personas con atrofia muscular espinal.