Leucemia mielógena aguda (AML)
La leucemia mielógena aguda (LMA), también conocida como leucemia mieloide aguda, es un cáncer de médula ósea en el que los progenitores hematopoyéticos se determinan en su maduración en una etapa temprana. El desarrollo de más del 20 por ciento de blastos en la médula ósea distingue a la mayoría de los subtipos de leucemia mielógena aguda de otras enfermedades sanguíneas similares.
La leucemia mielógena aguda (LMA) es el tipo más frecuente de leucemia aguda en adultos y representa alrededor del 80 por ciento de los casos. La incidencia de leucemia mielógena aguda en los Estados Unidos es de 3 a 5 casos por cada 100.000 personas. En sólo un año, se estima que se diagnosticaron 20.800 nuevos casos y más de 10.500 personas murieron a causa del cáncer. La prevalencia de la leucemia mielógena aguda aumenta con la edad, de 1,5 casos por 100.000 personas en pacientes menores de 65 años a 12,5 casos por 100.000 personas en personas mayores de 65 años. A pesar de que los avances en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda han dado lugar a mejoras significativas en las tasas de supervivencia, el pronóstico sigue siendo muy malo en la población de edad avanzada.
Los pacientes con leucemia mielógena aguda pueden experimentar problemas de salud como resultado de la supresión de la médula ósea, la invasión de órganos con células leucémicas o ambas. La duración del evento es variada. Los análisis de sangre, la aspiración y biopsia de médula ósea (las pruebas de diagnóstico definitivos) y el análisis de anomalías genéticas son parte del estudio de la leucemia mielógena aguda.
Sólo un pequeño porcentaje de pacientes con leucemia mielógena aguda se curan con los protocolos de tratamiento estándar actuales. Como resultado, se debe evaluar la elegibilidad de todos los pacientes para participar en estudios clínicos bien diseñados. A falta de un ensayo clínico, el paciente puede ser tratado con terapia convencional. El tratamiento de las consecuencias adversas de la quimioterapia requiere frecuentemente hospitalización.
Clasificación de la leucemia mielógena aguda
La leucemia mielógena aguda se divide en varios subtipos y neoplasias malignas precursoras según la morfología, el inmunofenotipo, la citoquímica y las anomalías genéticas, todos los cuales tienen implicaciones importantes para el pronóstico y las intervenciones terapéuticas. La categorización de la OMS se divide en siete categorías, que incluyen:
- Leucemia mielógena aguda con anomalías genéticas recurrentes
- Leucemia mielógena aguda con alteraciones relacionadas con mielodisplasia
- AML causada por el tratamiento
- Leucemia mielógena aguda, no especificada en otra parte
- sarcoma mieloide
- Proliferación de células mieloides relacionadas con el síndrome de Down
- Neoplasia de células dendríticas con blastocitoide
Para los subtipos que no se especifican de otra manera, se emplean criterios morfológicos del antiguo sistema de categorización franco-estadounidense-británico.
Una variante de la leucemia mielógena aguda llamada leucemia mielógena aguda relacionada con el tratamiento es inducida por un tratamiento previo con determinados medicamentos anticancerígenos (p. ej., agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa II). La mayoría de las leucemias mielógenas agudas relacionadas con el tratamiento se desarrollan hasta 9 años después del inicio del tratamiento; los fármacos alquilantes y la hidroxiurea tienen una latencia más prolongada que los inhibidores de la topoisomerasa II. Las eliminaciones cromosómicas y las translocaciones desequilibradas son causadas por sustancias químicas alquilantes. La mutación Del(17)p es causada por la hidroxiurea, que también suprime la activación de TP53. Los inhibidores de la topoisomerasa II dan como resultado translocaciones cromosómicas equilibradas.
epidemiología
Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, habrá 20.250 nuevos casos de leucemia mielógena aguda en los Estados Unidos en 2021 (11.235 hombres y 9.015 mujeres). La leucemia mielógena aguda es más común en los países desarrollados y afecta a los blancos más que a otros grupos.
La leucemia mielógena aguda es más común a medida que las personas envejecen. La edad media en el momento del diagnóstico ronda los 60 años. La leucemia mielógena aguda, por otro lado, afecta a personas de todas las edades.
Los hombres tienen más probabilidades que las mujeres de desarrollar leucemia mielógena aguda, especialmente en personas de edad avanzada. Es probable que esto se deba al hecho de que los hombres son más propensos a desarrollar el síndrome mielodisplásico, y el síndrome mielodisplásico grave generalmente progresa a leucemia mielógena aguda. Algunos han sugerido que las exposiciones ocupacionales pueden estar relacionadas con la mayor incidencia de leucemia mielógena aguda en los hombres.
Fisiopatología de la leucemia mielógena aguda
En la leucemia mielógena aguda, la fisiopatología exacta es una parada de la maduración de las células de la médula ósea en sus fases iniciales de desarrollo. Se desconoce el mecanismo exacto de esta parada; sin embargo, con frecuencia implica translocaciones cromosómicas y otras anomalías genéticas que causan activación o supresión de genes.
Hay dos enfermedades que se producen a partir de esta parada del desarrollo. En primer lugar, la generación de células sanguíneas normales disminuye drásticamente, lo que provoca anemia, trombocitopenia y neutropenia en grados variables. En segundo lugar, el rápido crecimiento de los mieloblastos aberrantes, junto con la pérdida de su capacidad de sufrir una muerte celular programada, hace que se acumulen en la médula ósea, la sangre y, en ciertos casos, el bazo y el hígado.
Etiología de la leucemia mielógena aguda
Las enfermedades hematológicas subyacentes, los trastornos familiares, los desencadenantes ambientales y las exposiciones farmacológicas se han relacionado con el desarrollo de leucemia mielógena aguda. Por otro lado, la mayoría de los pacientes con leucemia mielógena aguda de novo no tienen factores de riesgo conocidos.
Enfermedades hematológicas precedentes
La existencia de una enfermedad hematológica previa, la más prevalente de las cuales es un síndrome mielodisplásico, es el desencadenante más común de leucemia mielógena aguda. El síndrome mielodisplásico es un trastorno de la médula ósea de causa desconocida que afecta principalmente a personas de edad avanzada y provoca citopenia progresiva a lo largo de meses o incluso años. Las personas con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo rara vez desarrollan leucemia mielógena aguda, mientras que los pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo sí la desarrollan.
Trastornos congénitos
El síndrome de Bloom, el síndrome de Down, la neutropenia congénita, la anemia de Fanconi y la neurofibromatosis son algunas de las afecciones congénitas que predisponen a las personas a la leucemia mielógena aguda. La leucemia mielógena aguda suele afectar a estas personas cuando son niños, pero también puede afectarles cuando tienen entre veinte y treinta años. Los pacientes con mutaciones cromosómicas menores, como polimorfismos en enzimas que desintoxican los carcinógenos, también tienen más probabilidades de desarrollar leucemia mielógena aguda.
Síndromes familiares
La enfermedad plaquetaria familiar con tendencia a la leucemia mielógena aguda, un trastorno genético hereditario caracterizado por trombocitopenia leve, deterioro de la activación plaquetaria y propensión a desarrollar leucemia mielógena aguda, está causada por alteraciones genéticas en el gen AML1. En una familia con En tres personas afectadas por leucemia mielógena aguda se descubrió una mutación en CEBPA (el gen que codifica la proteína de unión al potenciador alfa y el factor de diferenciación granulocítica). La leucemia puede ser un síntoma de algunos síndromes de cáncer hereditario, como el síndrome de Li-Fraumeni. La leucemia, por otra parte, es menos prevalente que los tumores sólidos que caracterizan a estos trastornos.
Desencadenantes ambientales
En muchos estudios se ha establecido un vínculo entre la exposición a la radiación y la leucemia. Anteriormente se descubrió que los radiólogos tenían un mayor riesgo de contraer leucemia. El riesgo de leucemia fue mayor en pacientes que recibieron irradiación terapéutica para la espondilitis anquilosante. Los supervivientes de las explosiones de las bombas atómicas en Japón tenían un riesgo mucho mayor de desarrollar leucemia.
Los fumadores de tabaco tienen un riesgo ligeramente mayor, pero estadísticamente significativo, de padecer leucemia mielógena aguda. En varios estudios, quienes fumaban tenían un riesgo ligeramente mayor de leucemia mielógena aguda que las personas que no fumaban.
La anemia aplásica y la pancitopenia están relacionadas con la exposición al benceno. La leucemia mielógena aguda es común en estas personas. El subtipo eritroleucemia de leucemia mielógena aguda afecta a muchos de estos pacientes.
Exposición a agentes quimioterapéuticos
Los pacientes que han estado expuestos previamente a fármacos quimioterapéuticos se pueden dividir en dos grupos: los que han estado expuestos a compuestos alquilantes y los que han estado expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II. Para agentes alquilantes/exposición a radiación, el tiempo de latencia entre la exposición al fármaco y la leucemia aguda suele ser de 2 a 6 años; sin embargo, para los inhibidores de la topoisomerasa, el período de latencia es de sólo 8 a 11 meses.
Los pacientes que han estado expuestos a sustancias químicas alquilantes, con o sin radiación, frecuentemente pasan por una fase mielodisplásica antes de desarrollar leucemia mielógena aguda. No se produce una fase mielodisplásica en pacientes que han estado expuestos previamente a inhibidores de la topoisomerasa-II.
Síntomas de la leucemia mielógena aguda
Los signos y síntomas de la leucemia mieloide aguda son causados por la supresión de la médula ósea, la invasión de órganos con células leucémicas o ambas. La duración del evento es variada. Algunas personas, especialmente las más jóvenes, presentan síntomas agudos que duran desde unos días hasta una semana. Otros tardan más en recuperarse y el cansancio u otros síntomas persisten durante semanas o meses. Una enfermedad hematológica previa, como el síndrome mielodisplásico, puede estar indicada por un curso más prolongado.
Síntomas de insuficiencia de la médula ósea
La anemia, la neutropenia y la trombocitopenia son indicaciones de insuficiencia de la médula ósea. El cansancio es el síntoma más frecuente de la anemia. Los pacientes frecuentemente reportan una caída de energía durante las semanas previas. Otros síntomas de esta enfermedad incluyen dificultad para respirar al realizar esfuerzos, desmayos y molestias anginosas en el pecho en personas con enfermedad coronaria. De hecho, en un paciente mayor, el infarto de miocardio puede ser el primer indicio de leucemia mieloide aguda.
A pesar de tener un recuento general de glóbulos blancos (WBC) más alto, los pacientes con leucemia mielógena aguda con frecuencia tienen recuentos de neutrófilos más bajos. La fiebre es el síntoma más común, que puede ocurrir con o sin evidencia particular de infección. Los pacientes con los recuentos absolutos de neutrófilos más bajos (es decir, menos de 500 células/l, en particular menos de 100 células/l) tienen mayor riesgo de infección.
Los episodios de infecciones de las vías respiratorias superiores que no se han resuelto a pesar del tratamiento empírico con antibióticos son comunes en los pacientes.
El sangrado de las encías y numerosas petequias son síntomas comunes. La trombocitopenia y la coagulopatía son causadas por coagulación intravascular diseminada o ambas pueden inducir hemorragia. Los pulmones, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central son lugares potenciales de hemorragia que ponen en peligro la vida.
Síntomas de infiltración de órganos con células leucémicas
Los signos de enfermedad pueden ser el resultado de la infiltración de células leucémicas en un órgano. El bazo, el hígado, las encías y la piel son los sitios de infiltración más frecuentes. La infiltración es particularmente frecuente en personas con subtipos de leucemia mielógena aguda que son monocíticos. La plenitud en el cuadrante superior izquierdo y la saciedad temprana son síntomas comunes de esplenomegalia. Los pacientes con infiltración de encías suelen acudir inicialmente al dentista. La inflamación de las encías puede ser causada por neutropenia y el sangrado de las encías puede ser causado por trombocitopenia.
Los pacientes con recuentos elevados de glóbulos blancos (más de 100 000 células/l) pueden experimentar signos de leucostasis (es decir, dificultad respiratoria y alteración del estado mental). La leucostasis es una emergencia médica que requiere tratamiento inmediato. La presión adicional en la médula ósea puede producir dolor óseo en pacientes con un recuento elevado de células leucémicas.
Diagnóstico de leucemia mielógena aguda
La neoplasia se diagnostica con el siguiente enfoque:
- Hemograma completo y frotis de sangre periférica.
- Análisis de la médula ósea.
- Estudios en histoquímica, citogenética, inmunofenotipado y biología molecular.
Cuando los blastos mieloides representan menos del 20 por ciento de las células nucleadas de la médula ósea o menos del 20 por ciento de las células no eritroides cuando el componente eritroide es superior al 50 por ciento, o cuando cualquier proporción de blastos está presente en presencia de anomalías citogenéticas frecuentes como t( 8;21), t(15;17), inv(16) o t(16;16), se diagnostica leucemia mielógena aguda. Se pueden utilizar los mismos parámetros para diagnosticar la enfermedad utilizando sangre periférica.
Hemograma completo y frotis de sangre periférica
Las primeras investigaciones son hemogramas completos y frotis periférico; la pancitopenia y los blastos periféricos indican leucemia aguda. Los blastos pueden representar hasta el 90 por ciento del recuento de glóbulos blancos (WBC) en un frotis periférico.
En el diagnóstico diferencial de pancitopenia grave, se deben investigar la anemia aplásica, enfermedades virales como la mononucleosis, la insuficiencia de vitamina B12 y la deficiencia de ácido fólico. Nunca se observan números elevados de blastos en reacciones leucemoides a enfermedades infecciosas (leucocitosis granulocítica marcada con leucocitos superiores a 50 000/mcL, > 50 109/L] producidos por médula ósea sana).
Análisis de médula ósea
La evaluación de la médula ósea se realiza de forma periódica. El porcentaje de células blásticas en la médula ósea suele oscilar entre el 25 y el 95 por ciento.
Citogenética y estudios moleculares.
Los blastos de la leucemia linfocítica aguda se pueden distinguir de los de la leucemia mielógena aguda u otros trastornos mediante pruebas histoquímicas, citogenética, inmunofenotipado e investigaciones de biología molecular. La mieloperoxidasa, que es positiva en las células del linaje mieloide, se tiñe en los estudios histoquímicos. Los bastones de Auer (agregados azurófilos rectos en el citoplasma de las células blásticas) surgen cuando cristalizan gránulos ricos en mieloperoxidasa y son patognomónicos de la leucemia mielógena aguda. Para categorizar las leucemias agudas, se deben detectar biomarcadores inmunofenotípicos particulares (como CD13, CD33, CD34 y CD117).
t(15;17), trisomía 8, t(8;21), inv(16) o t(16;16) y el reordenamiento 11q23.3 son anomalías citogenéticas comunes en la leucemia mielógena aguda.
Las anomalías citogenéticas que son menos comunes incluyen:
- t(9;11) (p22.3;q23.3) MLLT3-KMT2A
- RBM15-MKL1 t(1;22) (p13.3;q13.1)
- t(6;9) (p23;q34.1) DEK-NUP214
- inv(3)(q21.3q26.2)
Los posibles resultados de las pruebas son niveles altos de ácido úrico, fosfato, potasio, calcio y lactato deshidrogenasa. Los resultados apuntan a un síndrome de lisis tumoral. También se pueden detectar niveles bajos de azúcar en sangre y/o aumento de las transaminasas hepáticas séricas y/o creatinina.
En individuos con síntomas neurológicos, se realiza una tomografía computarizada de la cabeza. Antes de administrar antraciclinas cardiotóxicas, generalmente se realiza una ecocardiografía o una exploración de adquisición múltiple para examinar la función cardíaca inicial.
Tratamiento de la leucemia mielógena aguda
Paciente médicamente apto