Trastornos neurometabólicos

Descripción general

Las enfermedades neurometabólicas son anomalías hereditarias que afectan la forma en que el cuerpo consume o genera energía a partir de los alimentos. Aunque la mayoría de los casos ocurren en niños, algunos pueden manifestarse en adultos y un porcentaje creciente de niños afectados sobreviven hasta la edad adulta. Ciertas enfermedades metabólicas pueden tratarse.

Definición de trastornos neurometabólicos

Las enfermedades neurometabólicas son una categoría de afecciones caracterizadas por la ausencia o falla de una enzima o vitamina necesaria para una reacción química específica en el cuerpo, lo que puede resultar en distintas formas de trastornos neurometabólicos. La escasez de estos importantes metabolitos puede interferir con el desarrollo adecuado del cerebro.

¿Cuáles son los signos y síntomas del trastorno neurometabólico?

Los síntomas de varias formas de enfermedades neurometabólicas se desarrollan por primera vez en recién nacidos o en niños muy pequeños. Los síntomas de la enfermedad neurometabólica de un niño serán diferentes.

La estructura del cerebro ha evolucionado de forma inadecuada antes del nacimiento en diversas enfermedades neurometabólicas. Los síntomas de diversas enfermedades neurometabólicas aparecen poco después del parto y al inicio de la alimentación.

Algunos síntomas generales de los trastornos neurometabólicos pueden incluir:

• Convulsiones
• Epilepsia incontrolable
• Pérdida de habilidades de desarrollo.
• Movimientos anormales o incontrolables.
• músculos débiles
• Mala alimentación
• Dificultad respiratoria
• Vómitos y más.

Fenilcetonuria (PKU)

La PKU es un error congénito del metabolismo (IEM) causado más comúnmente por mutaciones sin sentido en el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa (PAH), que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina (Phe) para generar tirosina (Tyr). Las mutaciones enzimáticas, como la HAP, son recesivas porque basta con una enzima funcional con el alelo de tipo salvaje.

La fisiopatología de la PKU es causada predominantemente por cantidades elevadas de Phe y sus metabolitos, como el cetoácido fenilpiruvato. La deficiencia de Tyr también puede ser perjudicial ya que este aminoácido es un precursor esencial de tres neurotransmisores de catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina.

Tyr también es un precursor de la melanina, un pigmento de la piel. La deficiencia de Tyr puede provocar una producción reducida de melanina y piel y cabello pálidos. Se desconocen las vías fisiopatológicas moleculares específicas que causan el deterioro cognitivo en la PKU. El aumento del estrés oxidativo ha surgido como un posible mecanismo subyacente para la neurodegeneración de la PKU. Otros procesos fisiopatológicos de la PKU incluyen alteración del metabolismo de los neurotransmisores, reducción de la síntesis de proteínas cerebrales y de la energía.

Síntomas de fenilcetonuria

La PKU a menudo se identifica al nacer mediante pruebas de detección neonatal en los Estados Unidos, y la terapia dietética se inicia en cooperación con un nutricionista y un genetista/especialista en metabolismo. Por otro lado, los tipos leves de PKU en un bebé pueden pasar desapercibidos si la madre es dada de alta demasiado pronto o si el niño no toma ninguna proteína.

Los signos y síntomas de la afección que no se tratan incluyen la pérdida de hitos del desarrollo, microcefalia, hipopigmentación, hiperactividad/dificultades de conducta, convulsiones y hedor a humedad en la piel y la orina. Por otro lado, los niños afectados que son detectados y tratados adecuadamente desde el nacimiento tienen menos probabilidades de presentar síntomas. La atención a largo plazo se centra en el cumplimiento de la terapia dietética, el control de los niveles de Phe y Tyr en sangre y la detección de cualquier déficit cognitivo.

Diagnóstico de fenilcetonuria

La PKU se identifica en los Estados Unidos a través del programa estatal de detección de recién nacidos, que utiliza espectrometría de masas en tándem (MS/MS) para cuantificar la relación molar Phe/Tyr en una gota de sangre de papel de filtro (de una punción curativa). Esta prueba normalmente se realiza uno o dos días después del nacimiento. Los recién nacidos con PKU pueden parecer normales al nacer, y los primeros indicios aparecen varios meses después. Los recién nacidos con niveles elevados de Phe en sangre pueden tener un déficit de BH4, que también puede provocar niveles elevados de Phe.

Tratamiento de fenilcetonuria 

La PKU clásica, si se detecta a tiempo, se puede tratar con un tratamiento dietético de por vida destinado a mantener niveles bajos de Phe y un consumo adecuado de Tyr. En general, estas estrategias dietéticas tienen éxito en prevenir el daño cognitivo más grave causado por niveles excesivos de Phe. No obstante, el tratamiento nutricional para la PKU se ha relacionado con déficits de selenio, cobre, magnesio y zinc.

La atención de la PKU es complicada y el incumplimiento de la dieta generalmente se desarrolla en la adolescencia y la edad adulta temprana, debido a dificultades sociales. Además de una dieta reducida en Phe, se están investigando posibles medicamentos para la PKU. 

Debido a que la PAH es inestable, el tratamiento de reemplazo enzimático para la PKU ha resultado imposible. Recientemente, la FDA autorizó un tratamiento de reemplazo enzimático para la PKU. En esta estrategia, se administra al paciente con PKU una enzima de "sustitución" que puede reducir los niveles de Phe.

Se debe asesorar a las mujeres en edad reproductiva con PKU sobre las ventajas de un tratamiento dietético cuidadoso antes y durante el embarazo. Los niveles maternos de Phe que son demasiado altos durante el embarazo pueden inducir daño cerebral fetal y problemas cardíacos congénitos. La Phe elevada durante el embarazo puede tener consecuencias prenatales negativas, tenga o no el feto una mutación de PKU.

Enfermedad de wilson

La enfermedad de Wilson , también conocida como degeneración hepatolenticular, es una afección autosómica recesiva que provoca un exceso de cobre en el organismo. Afecta predominantemente al hígado y a los ganglios basales del cerebro, aunque también puede afectar a otros sistemas orgánicos.

Los síntomas están asociados principalmente con el cerebro y el hígado. Los vómitos, la debilidad, la ascitis, la hinchazón de las piernas, la piel amarillenta y la picazón son todos indicios de enfermedad hepática. Temblores , rigidez muscular, dificultad para hablar, cambios de personalidad, ansiedad y alucinaciones auditivas o visuales son ejemplos de síntomas neurológicos.

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen que codifica la proteína de la enfermedad de Wilson. Se debe heredar una copia del gen de cada padre para que una persona se vea afectada. Para hacer un diagnóstico se utilizan análisis de sangre, análisis de orina y una biopsia de hígado, además de un examen clínico. Se pueden utilizar pruebas genéticas para evaluar a los familiares de las personas afectadas.

La anomalía genética se localiza en el brazo largo del cromosoma 13 (13q) y se ha demostrado que modifica el gen ATP que transporta cobre en el hígado. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Wilson presentan insuficiencia hepática dentro de la primera década de vida. Los síntomas neuropsiquiátricos aparecen en la tercera/cuarta década de la vida. La enfermedad de Wilson es poco común, pero es letal si no se diagnostica y trata.

Causas de la enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es causada por una de las múltiples mutaciones en el gen ATP7B, que se encuentra en el cromosoma 13 y regula el transportador de proteínas que excreta el exceso de cobre en la bilis y fuera del cuerpo. El transportador de proteínas se encuentra en la red trans-Golgi del hígado y el cerebro. El hígado es la principal vía de excreción de cobre (95%). Este cobre adicional se acumula primero en el hígado, luego en la sangre y finalmente en otros sistemas orgánicos.

El exceso de cobre produce radicales libres, que provocan la oxidación de proteínas y lípidos esenciales. Las mitocondrias, los núcleos y los peroxisomas son los sitios de las primeras alteraciones.

Síntomas de la enfermedad de Wilson

Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden tener antecedentes familiares favorables porque es una afección hereditaria. Malestar abdominal, ictericia, debilidad, cambios de personalidad, depresión , migrañas , insomnio , convulsiones y corea, trastorno del movimiento, son todos síntomas posibles. Es posible que el hemibalismo haya existido en el pasado.

Los síntomas neuropsiquiátricos, como el temblor asimétrico, afectarán entre el 30 y el 50 por ciento de las personas. El babeo, la ataxia, los cambios de personalidad, la cara enmascarada y la torpeza son todos signos posibles.

En el examen físico, el paciente puede mostrar hepatoesplenomegalia, esplenomegalia aislada o, si la enfermedad ha avanzado a cirrosis, estigmas de enfermedad hepática crónica. Una prueba con lámpara de hendidura para detectar anillos de Kayser-Fleischer (KF) en la córnea puede revelarse durante un examen ocular 

La enfermedad de Wilson frecuentemente causa afectación esquelética, que imita la osteoartritis temprana. La artropatía a menudo afecta los huesos axiales y la columna.

La anemia hemolítica ocurre en 10-15% de los pacientes y es causada por la lisis de los glóbulos rojos causada por el elevado contenido de cobre. Se debe sospechar enfermedad de Wilson en pacientes jóvenes con función hepática reducida, anemia hemolítica y valores normales de fosfatasa alcalina. Los síntomas renales son comparables a los del síndrome de Fanconi y a los de la urolitiasis.

Diagnóstico de la enfermedad de Wilson

Solicite un nivel de ceruloplasmina si sospecha enfermedad de Wilson. Será inferior a 20 mg/dL (a menudo entre 20 y 40 mg/dL). Los niveles de cobre en orina aumentarán por encima de los 100 mcg/dL. Estos dos resultados de laboratorio con anillos de Kayser-Fleischer suelen ser suficientes para el diagnóstico, pero si es posible otro diagnóstico, solicite una biopsia hepática para determinar los niveles de cobre en el hígado; esta es la prueba más fiable para la enfermedad de Wilson. Cabe señalar que se pueden observar niveles bajos de ceruloplasmina en cualquier condición de deficiencia de proteínas.

Un nivel de cobre superior a 250 mcg/g de tejido hepático seco se considera positivo. Una resonancia magnética es útil para determinar la afectación cerebral. Con valores elevados de AST y ALT, las pruebas de función hepática son anormales.

Se debe sospechar la enfermedad de Wilson si los síntomas son consistentes con la afección o si una familia tiene la enfermedad. La mayoría exhibió niveles ligeramente elevados de aspartato transaminasa, alanina transaminasa y bilirrubina, así como pruebas de función hepática levemente anormales. Si el hígado sufre una lesión grave, los niveles de albúmina disminuyen debido a la incapacidad de las células hepáticas dañadas para producir esta proteína; De manera similar, el tiempo de protrombina aumenta porque el hígado no fabrica componentes de coagulación.

Los pacientes con insuficiencia hepática aguda relacionada con Wilson tenían niveles reducidos de fosfatasa alcalina. Si hay síntomas neurológicos, una resonancia magnética del cerebro en secuencia T2 puede demostrar hiperintensidades en los ganglios basales. La resonancia magnética puede revelar el patrón distintivo de la "cara del panda gigante".

El ECG puede mostrar signos de hipertrofia ventricular, arritmias y alteraciones inespecíficas en las ondas T y los segmentos ST. La enfermedad de Wilson es sugerida por la existencia de anillos de Kayser Fleischer en el contexto de síntomas neuropsiquiátricos.

Aunque no existe una prueba completamente válida para la enfermedad de Wilson, los niveles de ceruloplasmina y cobre en la sangre, así como el cobre excretado en la orina durante un período de 24 horas, se utilizan para estimar la cantidad de cobre en el cuerpo. Una biopsia de hígado es el estándar de oro.

Tratamiento de la enfermedad de Wilson 

La terapia de quelación del cobre con penicilamina y trientina es el tratamiento estándar para la enfermedad de Wilson. Debido a que tiene menos efectos adversos, se elige la trientina. También se puede administrar zinc por vía oral, ya que compite con el cobre por la absorción en el transportador de iones metálicos. Es fundamental informar al paciente sobre los efectos negativos del tratamiento de quelación continua, que puede exacerbar los síntomas. La D-penicilamina es segura de usar durante el embarazo y no representa ningún daño para el bebé.

La derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) se puede utilizar para tratar el sangrado variceal recurrente si el paciente desarrolla cirrosis hepática y las complicaciones que la acompañan. El trasplante de hígado es un procedimiento curativo.

Se pueden usar baclofeno, anticolinérgicos (trihexifenidilo), antagonistas de GABA y levodopa para tratar la rigidez muscular, la espasticidad y las características parkinsonianas.

El trasplante de hígado parecía útil para aliviar la disfunción neurológica en ciertos pacientes que no respondían satisfactoriamente al tratamiento convencional. Se recomienda una dieta baja en cobre, evitando las setas, el chocolate, las almendras, los frutos secos, el hígado y los mariscos.

En la forma neurológica de la afección, son útiles la fisioterapia y la terapia ocupacional. El tratamiento quelante del cobre puede tardar hasta seis meses en comenzar a funcionar, y estas terapias pueden ayudar a las personas a afrontar la ataxia, la distonía y los temblores, así como a evitar las contracturas causadas por la distonía.

Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es un error metabólico congénito autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA1). La enzima GBA1 escinde el enlace betaglucosídico de los lípidos glucocerebrósidos. Los errores metabólicos congénitos son especialmente importantes en pediatría porque con frecuencia (pero no siempre) se manifiestan durante la etapa neonatal de la infancia.

La enfermedad de Gaucher se clasifica en cinco tipos: tipo 1, tipo 2, tipo 3, mortal perinatal y cardiovascular. El tipo más grave es perinatal mortal y las dificultades pueden comenzar antes del parto o en la primera infancia.

Conocer los signos principales de cualquier anomalía metabólica congénita es esencial para llegar a un diagnóstico. Los errores metabólicos innatos son causados ​​principalmente por la falta (o cantidades inadecuadas) de determinadas enzimas:

1. Convertir grasas o carbohidratos en energía o para;
2. Descomponen aminoácidos u otros metabolitos, lo que les permite acumularse y volverse tóxicos si no se tratan. 

La enfermedad de Gaucher es un error metabólico innato causado por la acumulación de lípidos glucocerebrósidos. Es la principal causa de trastornos por almacenamiento lisosomal. Los lisosomas son orgánulos subcelulares que se encargan del recambio normal de los componentes celulares. Los errores congénitos del metabolismo por acumulación de tóxicos se clasifican en tres tipos: toxicidad localizada, toxicidad sistémica y una combinación de ambas. 

Síntomas de la enfermedad de Gaucher 

La enfermedad de Gaucher puede manifestarse de diversas formas, según la causa subyacente. Los siguientes son ejemplos de síntomas de presentación comunes:

• Hepatomegalia y esplenomegalia indoloras
• Hiperesplenismo y pancitopenia.
• Dolores articulares intensos, que afectan con mayor frecuencia a caderas y rodillas.
• Deterioro del olfato y la cognición (Tipo I)
• Convulsiones graves, hipertonía, discapacidad intelectual y apnea (Tipo II)
• Mioclonías, convulsiones, demencia y apraxia de los músculos oculares (tipo III)
• parkinsonismo
• Osteoporosis
• Pigmentación de la piel de color marrón amarillento.

La enfermedad de Gaucher se diagnostica detectando un nivel bajo de la enzima GBA1 en los leucocitos de sangre periférica, así como la presencia de alelos mutantes en el gen GBA1. A pesar de que la enfermedad de Gaucher puede diagnosticarse con solo una muestra de sangre, algunas personas son sometidas a biopsias invasivas innecesarias de médula ósea o de hígado antes de recibir un diagnóstico preciso.

Estos problemas pueden evitarse si los médicos conocen los signos y síntomas de la enfermedad de Gaucher. Además, a muchas personas con agrandamiento del hígado o del bazo se les informa que pueden tener cáncer antes de que se obtenga un diagnóstico oficial.

Diagnóstico de la enfermedad de Gaucher

Estudios de laboratorio

recuento hemograma

• El hemograma y el recuento de plaquetas determinarán el grado de citopenia.

Pruebas de enzimas de función hepática

• Son habituales elevaciones leves de los niveles de enzimas hepáticas; sin embargo, la presencia de ictericia o función aberrante de la síntesis hepatocelular justifica una investigación adicional.

Coagulación

• Se debe realizar un seguimiento periódico.

Actividad enzimática

• El diagnóstico se confirma mediante la medición de la actividad de la glucocerebrosidasa en leucocitos de sangre periférica. Menos del 15% de la actividad normal media es diagnóstica.

Pruebas de marcadores asociados

• Con frecuencia aumentan los niveles de la enzima convertidora de angiotensina, la fosfatasa ácida total y la ferritina. Estos niveles pueden volver a la normalidad después del tratamiento.
• Excepto para el 10% de la población que tiene deficiencia de esta proteína, el seguimiento de la enzima quitotriosidasa es beneficioso.
• Monitorear los niveles de glucosilesfingosina puede ser beneficioso porque se ha demostrado que el nivel se corresponde con la respuesta a la medicación.

Imágenes

• Ultrasonografía : puede revelar organomegalia abdominal.
• Resonancia magnética : puede ser útil para revelar afectación esquelética temprana (necrosis avascular, degradación de la columna y grado de infiltración de la médula ósea).
• Radiografía : puede revelar manifestaciones esqueléticas y afectación pulmonar.
• Absorciometría de rayos X de energía dual : puede evaluar la osteopenia y las crisis óseas.
• Los ecocardiogramas son útiles para evaluar la posibilidad de hipertensión pulmonar.

Tratamiento de la enfermedad de Gaucher 

El tratamiento de la enfermedad de Gaucher se divide en dos categorías: terapia de reemplazo enzimático y terapia de reducción de sustratos. El tratamiento de reemplazo enzimático, en general, implica la administración de una infusión intravenosa que contiene la enzima débil o faltante en el cuerpo.

Debido a que la barrera hematoencefálica impide que la terapia de reemplazo enzimático reemplace una enzima que falta en el cerebro, es ineficaz para abordar los trastornos del sistema nervioso central asociados con la enfermedad de Gaucher tipo 2 y 3. El tratamiento de reemplazo enzimático puede ayudar con los síntomas "no cerebrales" de la enfermedad de Gaucher tipo 3, como agrandamiento de órganos y problemas esqueléticos.

El tratamiento de reemplazo enzimático no cura el problema genético subyacente; simplemente alivia los síntomas, los síntomas y los daños a largo plazo causados ​​por la acumulación de toxinas. Además, se pueden desarrollar anticuerpos contra la enzima de reemplazo.

El tratamiento de reducción de sustratos es un medicamento de molécula pequeña (no una proteína) administrado por vía oral que funciona de manera diferente a la terapia de reemplazo enzimático. El propósito del tratamiento de reducción de sustrato es reducir los niveles de un sustrato de modo que la acumulación peligrosa del producto de degradación posterior del sustrato se reduzca a un nivel clínicamente menos tóxico.

Enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD)

En 1954, la enfermedad neurodegenerativa de Menkes se identificó inicialmente como enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD). Es una anomalía metabólica causada por la actividad aberrante del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKAD). Este complejo se encarga de degradar los aminoácidos de cadena ramificada:

• leucina
• isoleucina
• Valina

A menudo se presenta como falta de crecimiento, pérdida de hitos del desarrollo, problemas de alimentación y olor a jarabe de arce en la orina o el cerumen durante el período neonatal. En el tratamiento se utiliza una estrecha vigilancia metabólica y restricción dietética de aminoácidos de cadena ramificada. Si no se trata, se producen daños cerebrales graves y un desastre metabólico. Si el tratamiento se inicia temprano, se pueden predecir buenos resultados clínicos.

Tratamiento de la enfermedad de la orina con jarabe de arce

El tratamiento de la MSUD clásica, intermedia, intermitente y sensible a la tiamina tiene tres componentes principales: 

1. Terapia de por vida para mantener una dieta aceptable;
2. Mantenimiento de por vida de condiciones metabólicas normales, incluidos los niveles de BCAA en el cuerpo; 
3. Intervención médica inmediata para crisis metabólicas.

Las personas con MSUD deben seguir una dieta restringida en proteínas que limite la ingesta de aminoácidos de cadena ramificada. Para garantizar un crecimiento y desarrollo adecuados, la restricción de proteínas debe comenzar tan pronto como sea posible después del parto. Hay formulaciones sintéticas (artificiales) disponibles que brindan todos los nutrientes necesarios para un crecimiento y desarrollo óptimos, pero carecen de leucina, isoleucina y valina.

El manejo de la dieta es un acto de equilibrio continuo entre proporcionar alimentos, proteínas y BCAA adecuados para apoyar el crecimiento y desarrollo normales, por un lado, y el intento de mantener la condición y la bioquímica del paciente dentro de los rangos terapéuticos, por el otro. Limitar la cantidad de leucina en la dieta es muy importante. Los tres aminoácidos son todos nutrientes necesarios.

Se introducen en la dieta en pequeñas dosis según sus niveles plasmáticos. La cantidad de leucina, isoleucina y valina que un niño puede tolerar está determinada por la actividad enzimática residual. Los jóvenes afectados deben ser examinados con frecuencia para garantizar que su alimentación sea adecuada y que sus niveles de aminoácidos se encuentren dentro de rangos aceptables.

Algunos médicos prescriben una prueba de tratamiento con tiamina para ver si una persona afectada responde a la tiamina. Sin embargo, ninguna persona con MSUD ha sido tratada únicamente con tiamina. Otras formas de terapia incluyen sintomática y de apoyo. Las personas afectadas y sus familias deben buscar asesoramiento genético.

Conclusión 

Las enfermedades neurometabólicas son una categoría de dolencias que causan dificultades con el metabolismo y la función cerebral, y pueden provocar convulsiones incontroladas, movimientos aberrantes o la pérdida de hitos del desarrollo. Las enfermedades mitocondiales y desmielinizantes son ejemplos de ellas.