Meduloblastoma

Los meduloblastomas son un tipo de tumor sólido infantil muy indiferenciado, de rápido crecimiento y extremadamente agresivo, con el peor pronóstico. Los pilares del tratamiento de primera línea para estos tumores embrionarios agresivos, que son el cáncer cerebral maligno primario más común en los niños, siguen siendo la resección máxima segura, la irradiación craneoespinal (CSI) y la quimioterapia.

Harvey Cushing fue el primero en proponer el término meduloblastoma en 1930. Diferentes autores se refirieron inicialmente a estos tumores como espongioblastoma indiferencial, espongioblastoma multiforme, espongioblastoma cerebeloso o simplemente espongioblastoma. Cushing asumió que este grupo de tumores procedía del meduloblasto, una de las cinco células madre pluripotentes que se considera que pueblan el tubo neural humano primitivo. Mientras tanto, se ha demostrado que no existe el concepto de una célula embrionaria similar a un meduloblasto. Como resultado, el nombre meduloblastoma, que Cushing inventó incorrectamente y que se ha arraigado tan profundamente en la nomenclatura, es un nombre inapropiado.

Hasta la década de 1960, los meduloblastomas se consideraban una de las enfermedades más funestas de la neurocirugía, con tasas de supervivencia tan bajas como en los primeros días de la neurocirugía, cuando los tumores de fosa posterior eran los más peligrosos. La investigación mejorada, las tecnologías mejoradas de diagnóstico, cirugía y radiación, así como los tratamientos de quimioterapia más nuevos y efectivos, han dado como resultado resultados significativamente mejores para los pacientes. A pesar de las estrategias de tratamiento agresivas, todavía existe un desafío clínico considerable debido a la presentación aguda, el crecimiento rápido, el curso clínico rápido y la terminación fatal temprana, lo que resulta en una gran proporción de morbilidad y muerte.

Epidemiología del meduloblastoma

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en niños, según la mayoría de los expertos. Sin embargo, la evidencia actual sugiere que los gliomas de alto grado son un poco más comunes como grupo. Cada año, se detectan aproximadamente 350 casos nuevos de meduloblastoma en niños en los Estados Unidos, lo que representa alrededor del 31 % de todos los tumores cerebrales pediátricos y del 8 al 10 % de todos los tumores cerebrales. Hay distintos picos bimodales, con mayor prevalencia en niños de 3 a 4 años y entre los 8 y 10 años. Alrededor del 70% de los meduloblastomas pediátricos se desarrollan durante la primera década de vida.

Un niño de 2 semanas y un adulto de 55 años han sido diagnosticados con meduloblastoma. Los adultos representan alrededor del 1 al 3% de los casos, y la mayoría ocurre antes de los 40 años.

Cushing descubrió que los meduloblastomas eran tres veces más frecuentes en hombres que en mujeres, y la mayoría de los hallazgos documentados desde entonces han seguido mostrando un predominio masculino. La proporción hombre-mujer es de aproximadamente 2:1.

Fisiopatología del meduloblastoma

El crecimiento del tumor comienza en el cuarto ventrículo y puede extenderse hasta engullirlo por completo. Se cree que surge de precursores de células granulares en la capa germinal externa (EGL) del cerebelo en desarrollo. Luego, el tumor se disemina al vermis del cerebelo y el tronco encefálico, sembrando el eje craneoespinal. El meduloblastoma es un tumor canceroso que tiene tendencia a la invasión local ya la diseminación metastásica distante a través del sistema subaracnoideo (es decir, dentro del cerebro ya lo largo de la médula espinal).

Las metástasis extraneurales en niños con meduloblastomas son poco comunes (aproximadamente 7 por ciento). Los huesos, los ganglios linfáticos, el hígado y los pulmones son las ubicaciones más comunes de metástasis extraneurales en los niños. Después de la extirpación quirúrgica máxima, los síntomas tardan aproximadamente 2 años en aparecer. En la mayoría de los casos, la supervivencia es escasa y la mayoría de los casos duran menos de seis meses.

El isocromosoma 17q, que resulta de la pérdida del brazo corto (p) y la posterior adquisición de información genética del brazo largo (q), es la mutación citogenética más común observada en el meduloblastoma. Además, se han documentado con regularidad deleciones en el brazo corto, lo que da como resultado la pérdida de la heterocigosis 17p (es decir, 17pLOH). Curiosamente, en el meduloblastoma, el gen supresor de tumores TP53, que se encuentra en el cromosoma 17p, rara vez es mutante. Como resultado, los investigadores siguen buscando posibles genes supresores de tumores en el cromosoma 17p en el contexto del meduloblastoma.

Clasificación de meduloblastoma

Desde el comienzo de la historia de esta forma particular de tumor, se han intentado varias clasificaciones. La introducción y el desarrollo de la biología molecular, así como su integración en el perfil genético, ha hecho avanzar la clasificación por encima de la clasificación histológica simple. Los subgrupos moleculares ayudan en la predicción de la progresión y los resultados de la enfermedad, así como en la selección de opciones de terapia. Recientemente, se han desarrollado planes de tratamiento de acuerdo con una clasificación que incorpora subgrupos histológicos y moleculares para lograr el mejor resultado posible para pacientes individuales a través de un tratamiento personalizado.

Histología de meduloblastoma

Los siguientes son los tipos de clasificación histológica:

• Meduloblastoma clásico. El subtipo histológico más prevalente es el meduloblastoma clásico (66 por ciento). Se producen láminas de células azuladas (basófilas) de tamaño diminuto a mediano, de forma redonda a ovalada, con una proporción nuclear a citoplasmática alta y una fuerte actividad mitótica y apoptótica. La desmoplasia nodular no es visible cuando se tiñe con reticulina.
• Meduloblastomas de células grandes/anaplásicos . Presenta células monomórficas con núcleos grandes, redondos y conspicuos, alta actividad mitótica y apoptosis frecuente, mientras que los meduloblastomas anaplásicos contienen características distintivas de anaplasia. La citología de los meduloblastomas de células grandes y anaplásicos es bastante similar, y la única diferencia es el grado de anaplasia.
• Meduloblastoma nodular desmoplásico. La desmoplasia difusa se define por la presencia de islas pálidas de diferenciación neurocítica, nodulares, deficientes en reticulina, rodeadas de células mitóticamente activas, densamente empaquetadas, con núcleos pleomórficos e hipercromáticos. La desmoplasia internodular se indica mediante tinción con reticulina.
• Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN). Este tipo tiene una arquitectura lobulillar agrandada con zonas libres de reticulina más significativas que son más alargadas y más ricas en tejido similar a los neutrófilos, similar al tipo nodular. La desmoplasia internodular se indica mediante tinción con reticulina. La diferenciación neurocítica avanzada también se puede detectar en islas con alta expresión de NeuN nuclear.

Existen otras dos formas histológicas de meduloblastomas, sin embargo, no se consideran variedades separadas. Son el meduloblastoma melanótico y el tipo de diferenciación miogénica. De acuerdo con las características clinicopatológicas de cada tipo de tumor según lo establecido en la clasificación de la OMS, todas las clasificaciones histopatológicas tienen una fuerte predicción pronóstica.

Clasificación genética

La investigación molecular ha contribuido a un mejor conocimiento de las neoplasias malignas embrionarias del SNC. Los estudios genómicos que describen perfiles genéticos comunes y rasgos biológicos han influido en gran medida en esta reflexión. Como resultado, los tumores se han reclasificado, subtipificado y se han descubierto nuevas entidades. Se han encontrado subgrupos moleculares individuales para meduloblastoma en base a patrones citogenéticos a lo largo de las últimas dos décadas. Cada subgrupo está asociado con características de pronóstico y resultados de supervivencia específicos, y cada subgrupo recibe su nombre por la activación de la vía celular o las anomalías genéticas que manifiesta. Los meduloblastomas Wingless (Wnt), Sonic hedgehog (Shh), Grupo 3 y Grupo 4 fueron clasificados en cuatro subgrupos distintos en 2010 en Boston por un grupo internacional de expertos en meduloblastoma en función de su conjunto único de características demográficas y médicas, genética, expresión génica. perfiles transcriptómicos de genoma completo y metilómicos de ADN. Los subgrupos moleculares específicos son más exactos que la estadificación histopatológica o clínica para predecir el pronóstico y el comportamiento clínico. Aunque hay algunas áreas de superposición, estos subgrupos moleculares son diferentes de los subtipos histológicos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) actualmente separa el meduloblastoma en cinco subtipos basados en una combinación de perfil molecular e histología:

• WNT activado con histología clásica
• Activado por SHH (TP53 no mutante de tipo salvaje), con histología clásica, desmoplásica/nodular o de células grandes/anaplásica.
• SHH activado (TP53 mutado), con histología clásica o de células grandes/anaplásica.
• No SHH/Non-WNT, grupo 3, con histología anaplásica clásica o de células grandes.
• No SHH/Non-WNT, grupo 4, con histología clásica o de células grandes/anaplásica.

Causas del meduloblastoma

En su mayor parte, las causas del meduloblastoma siguen siendo desconocidas. En ciertos estudios, el uso de pesticidas por parte de los padres y la exposición ocupacional a hidrocarburos, así como la exposición a químicos y metales N-nitrosos, se han relacionado con una mayor incidencia.

La hipótesis más popular para la génesis del meduloblastoma en la literatura anterior fue la mala colocación de células durante el desarrollo embrionario temprano, donde las variables genéticas juegan un papel importante. Con el advenimiento de las investigaciones genéticas, esto se ha comprobado con el tiempo. La presencia de varios síndromes de cáncer familiar en niños con meduloblastomas, como los síndromes de mutación de la línea germinal TP53, el síndrome de Gorlin y el síndrome de Turcot, sugiere que los factores hereditarios pueden desempeñar un papel.

Se ha demostrado inmunorreactividad de la proteína pp65 del citomegalovirus humano (CMV) en meduloblastomas en estudios, pero el papel carcinogénico del CMV aún es controvertido. Se cree que el CMV, por otro lado, actúa como un potente oncomomodulador, lo que lleva a los investigadores a investigar su potencial como agente inmunoterapéutico novedoso.

Síntomas del meduloblastoma

Los pacientes suelen presentar una combinación de signos cerebelosos como torpeza, anomalías de la marcha e hidrocefalia obstructiva, como dolores de cabeza matutinos, náuseas/vómitos, visión doble (diplopía) o visión borrosa, debido a su origen en el cerebelo y propensión para diseminarse localmente hacia el cuarto ventrículo.

La hidrocefalia obstructiva es frecuente ya que la mayoría de los meduloblastomas se encuentran en el cuarto ventrículo. Los vómitos, los dolores de cabeza y el cansancio son síntomas comunes en estas personas. El tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico suele ser de dos a tres meses.

Casi todos los pacientes muestran signos tempranos de aumento de la presión intracraneal, que se asocia con dolores de cabeza por la mañana y desaparece más tarde en el día. Los pacientes de la tríada de Cushing con frecuencia tienen una hernia inminente y requieren un tratamiento rápido.

La ataxia y la inestabilidad del tronco pueden ser causadas potencialmente por un tumor en el cerebelo. Si el tronco encefálico se ve afectado, pueden ocurrir parálisis de los nervios craneales, como visión doble, pérdida de la audición, parálisis facial e inclinación de la cabeza.

La palidez óptica o el papiledema pueden ser visibles durante la fundoscopia. La abducción (mirar hacia un lado) del ojo puede estar restringida si el nervio motor ocular externo está paralizado. Algunos pacientes pueden mostrar signos de la puesta del sol. A los pacientes con macrocefalia se les puede evaluar la circunferencia de la cabeza.

Diagnóstico de meduloblastoma

Las pruebas de laboratorio de rutina, incluidas las pruebas de función tiroidea, deben incluirse en la investigación.

Una tomografía computarizada del cerebro puede indicar una masa en el cuarto ventrículo. La mayoría de los meduloblastomas realzan con contraste. La mayoría de los pacientes tienen hidrocefalia.

Todos los pacientes se someten a una resonancia magnética nuclear (RMN), que muestra la anatomía mejor que una tomografía computarizada. El uso de resonancia magnética para diagnosticar la enfermedad residual posquirúrgica es común. Los tumores espinales metastásicos también se pueden detectar con resonancia magnética espinal.

Antes de iniciar el tratamiento con cisplatino, otros exámenes incluyen audiometría. Antes de iniciar la quimioterapia, se realizan ecocardiografías y pruebas de función pulmonar como línea de base.

Una punción lumbar puede detectar la propagación de un tumor leptomeníngeo. El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede estar claro a pesar de una resonancia magnética positiva. La fundoscopia se realiza antes de la punción lumbar. Debido a que la cirugía puede haber producido diseminación del tumor y un resultado falso positivo, la punción lumbar se pospone al menos dos semanas después de la cirugía.

Tratamiento de meduloblastoma

El meduloblastoma se trata con una combinación de escisión quirúrgica, quimioterapia y radiación. Las tasas de curación en el grupo de riesgo promedio superaron las tres cuartas partes de los pacientes que utilizaron la evaluación de riesgo tradicional. Sin embargo, hasta en el 80 % de los supervivientes, las consecuencias neurológicas, cognitivas y endocrinológicas relacionadas con el tratamiento posquirúrgico, como la discapacidad intelectual y la insuficiencia de la hormona del crecimiento, siguen siendo una fuente de morbilidad. El grupo de alto riesgo tuvo una tasa de mortalidad del 50 % atribuida a la prevalencia de metástasis extraneurales al momento del diagnóstico, así como a su corta edad al momento del diagnóstico, lo que limita sus opciones terapéuticas, como dosis más bajas de radiación y fármacos quimioterapéuticos.

El desarrollo de tratamientos más específicos destinados a interrumpir las vías de transducción de señales clave para la transformación fenotípica se ha visto favorecido por modelos de clasificación de subgrupos más nuevos. Actualmente se están estudiando en ensayos clínicos:

• subgrupo SHH

La vía SHH se activa cuando Sonic Hedgehog se une a su receptor, Patched 1 (PTCH1), que activa la señalización posterior a través del mediador esencial Smoothened (SMO). Los inhibidores de SMO, como ciclopamina, vismodegib, saridegib y sonidegib, son los fármacos terapéuticos dirigidos más investigados en la actualidad. En pacientes con meduloblastoma del subgrupo SHH recidivante, sonidegib y vismodegib se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 2.

• subgrupo WNT

La falta de degradación de la beta-catenina debido a mutaciones en los residuos de aminoácidos esenciales que normalmente se designan para la fosforilación es un paso importante en la transducción de señales de WNT que da como resultado una transformación maligna. Como resultado, se han descubierto nuevos medicamentos dirigidos a las vías de señalización posteriores de la beta-catenina. La cantaridina, la norcantaridina y la ginkgetina son ejemplos de inhibidores de la proteína fosfatasa de origen natural. Dado el pronóstico favorable de los pacientes de esta cohorte (supervivencia general a cinco años > 90 %), los esfuerzos en curso se centran en reducir la terapia citotóxica, como la dosis de radiación.

• Subgrupo no SHH/WNT

Desafortunadamente, se sabe poco sobre los mecanismos de señalización involucrados en el meduloblastoma del subtipo no SHH/WNT. Como consecuencia, aún no se han identificado terapias dirigidas para este tipo de meduloblastoma. La inhibición de Myc, los inhibidores del punto de control del ciclo celular y los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) son técnicas prometedoras que se están investigando actualmente.

Complicaciones del meduloblastoma

• dolores de cabeza
• Emesis
• Ataxia
• Síndrome de la fosa posterior
• Infección/mal funcionamiento de la derivación
• Sangrado
• hemiparesia
• Deterioro neurocognitivo
• Síndrome de somnolencia
• Necrosis por radiación
• Ototoxicidad
• Neoplasias malignas secundarias
• Complicaciones relacionadas con la quimioterapia

Pronóstico del meduloblastoma

La edad, el estadio, el nivel de enfermedad restante después de la cirugía y la respuesta al tratamiento son factores que influyen en los resultados. Los niños con el subtipo WNT tienen un mejor pronóstico que aquellos con amplificación de MYCN o MYC. Muchos pacientes quedan con anomalías neurológicas y cognitivas duraderas incluso después de un tratamiento exitoso. Existen dificultades de aprendizaje en los niños, así como problemas de crecimiento. Además, prevalecen las gonadotropinas y la insuficiencia de hormonas tiroideas. La radiación craneoespinal es la causa principal de estos problemas.

Si no hay enfermedad residual importante ni signos de metástasis, la tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con enfermedad de riesgo promedio es del 85 por ciento.

La tasa de supervivencia a 5 años en la categoría de alto riesgo es inferior al 4%5.

Las tasas de supervivencia de los niños menores de tres años oscilan entre el 35 % y el 70 %. Los niños con enfermedad metastásica tuvieron una tasa de supervivencia más baja que aquellos con tumores activados por SHH o WNT.

Los datos de perfiles transcripcionales y de metilación, en combinación con las anomalías citogenéticas y las variaciones en el número de copias, así como los resultados de los pacientes, han ayudado a subclasificar el meduloblastoma en 12 subtipos: dos WNT, cuatro SHH, tres del grupo 3 y tres del grupo 4.  El subgrupo WNT siempre ha tenido las tasas más altas de supervivencia a 5 años, que van del 97 al 100 por ciento. El subgrupo SHH continúa siendo intermedio, con tasas de supervivencia general a 5 años que oscilan entre 75% y 80%. Se considera que los grupos sin SHH/WNT tienen el peor pronóstico; sin embargo, los pacientes del grupo 4 evolucionan mejor. El grupo 4 MB tiene una tasa de supervivencia general a 5 años del 70 al 85 por ciento, mientras que el grupo 3 MB tiene tasas deprimentes del 45 al 65 por ciento, y la amplificación de myc significa el peor pronóstico.

Conclusión

Durante años, los meduloblastomas han sido la peor pesadilla de un neurocirujano. El tratamiento del meduloblastoma, un tumor cerebeloso muy agresivo que requiere una combinación de cirugía, irradiación craneoespinal y quimioterapia, sigue siendo un problema. Con una mejor comprensión de los subgrupos histológicos y moleculares y sus vías de señalización anormales, se han desarrollado nuevos objetivos terapéuticos para que el meduloblastoma retroceda en su crecimiento, mejorando las implicaciones pronósticas y terapéuticas. Dado que aún se desconocen la toxicidad y los efectos secundarios de varios medicamentos más nuevos, se están realizando esfuerzos para modificar y optimizar la estrategia de tratamiento del meduloblastoma. A pesar de las mejoras significativas en la supervivencia general de los pacientes con meduloblastoma en las últimas décadas, aún queda mucho por lograr, Esto ha llevado a cambios en las terapias y la investigación, con un enfoque en terapias innovadoras, menos tóxicas y más específicas para la mejor supervivencia posible con la menor cantidad de efectos secundarios a largo plazo para una buena calidad de vida después del tratamiento. La última esperanza de una cura para el meduloblastoma estará impulsada por una combinación de farmacología molecular, neurogenética, biología celular y biofísica. El meduloblastoma, anteriormente una enfermedad terrible y desesperada, ahora se perfila como una posible afección tratable gracias a los avances de la investigación moderna.