Displasia esquelética

Visión general

Las displasias esqueléticas son una colección de más de 450 anomalías óseas hereditarias. Con frecuencia se muestran con desproporción, anomalías radiográficas y, en raras ocasiones, otras anomalías del sistema de órganos a lo largo del período neonatal. Es fundamental obtener un diagnóstico específico para ayudar en el manejo, la recurrencia familiar y la identificación de aquellas enfermedades que están altamente relacionadas con la mortalidad con el fin de proporcionar una mejor atención terapéutica.

El manejo a largo plazo de estas enfermedades depende del conocimiento de las anomalías asociadas del sistema esquelético, y estos niños se benefician más de un enfoque de equipo para la vigilancia de la atención médica.

¿Qué es la displasia esquelética?

Las displasias esqueléticas, también conocidas como osteocondrodisplasias, son una categoría de enfermedades hereditarias definidas por anomalías en la formación de cartílago y hueso, lo que resulta en una forma y tamaño aberrantes del esqueleto, así como la desproporción de los huesos largos, la columna vertebral y el cráneo. Las historias naturales, los pronósticos, los patrones de herencia y los procesos etiopatogenéticos difieren.

Las displasias esqueléticas, caracterizadas por baja estatura (altura tres o más desviaciones estándar por debajo de la altura media para la edad), pueden ir acompañadas de la afectación de otros sistemas, incluidos los sistemas neurológico, respiratorio y cardíaco.

La base molecular de la gran mayoría de estas enfermedades ahora se entiende. La acondroplasia, la osteogénesis imperfecta, la displasia tanatofórica, la displasia campomélica y la hipocondroplasia son displasias esqueléticas comunes. 

Embriología

El sistema esquelético se desarrolla a través de dos procesos separados: osificación endocondral y membraneal. La mayor parte del esqueleto apendicular de mamíferos está formado por osificación endocondral, que incluye una serie de procesos de desarrollo cuidadosamente regulados. Estos incluyen el inicio de la y expansión de la yema de las extremidades embrionarias desde el mesodermo de la placa lateral, la especificación de las células mesenquimales para las partes futuras de las extremidades, las condensaciones mesenquimales que inician la diferenciación del cartílago, la osificación de los huesos en crecimiento y, por último, el crecimiento y la maduración postnatal normales.

La osificación membranaria es el proceso a través del cual las células mesenquimales condensadas se transforman casi directamente en células óseas. El cráneo, la clavícula lateral y los huesos del pubis se forman a través de la osificación mesenquimal. El crecimiento postnatal continúa a través de la placa de crecimiento del cartílago, donde proliferan los condrocitos en reposo, la hipertrofia y, finalmente, la apoptosis para convertirse en el marco de construcción del hueso. La formación del esqueleto se rige por una serie de vías biológicas (genes), y las interrupciones de estos procesos intrincadamente coordinados pueden dar lugar a displasias esqueléticas.

Fisiopatología

Hasta la madurez esquelética, el cartílago permanece en los extremos del hueso en la placa de crecimiento, que está a cargo de la formación ósea longitudinal. El hueso finalmente reemplaza la plantilla cartilaginosa. Muchos de los genes que se alteran en las displasias esqueléticas codifican proteínas que son esenciales en la placa de crecimiento.

Comprender la participación en la función de la placa de crecimiento proporciona pistas vitales sobre la fisiopatología molecular de la displasia esquelética y facilita la comprensión de cómo una determinada mutación crea un fenotipo específico. Los siguientes son algunos ejemplos de genes que están involucrados en los condrocitos de la placa de crecimiento y la displasia esquelética:

Las mutaciones en el colágeno tipo II producen una amplia gama de enfermedades de displasia espondiloepifisaria (es decir, displasia espondiloepifisaria congénita, displasia de Kniest, síndrome de Stickler y acondrogénesis). La displasia epifisaria múltiple es causada por mutaciones en los componentes más pequeños de la matriz, como el colágeno tipo IX y la proteína oligomérica del cartílago.

Epidemiología

• Las displasias esqueléticas representan aproximadamente el 5% de todas las anomalías congénitas.
• Las displasias esqueléticas ocurren a una tasa de aproximadamente uno de cada 4000-5000 nacimientos. Debido a que muchas displasias esqueléticas no surgen hasta que surge baja estatura, quejas articulares u otras dificultades a lo largo de la infancia, la verdadera prevalencia puede ser el doble de alta.
• Se prevé que la incidencia de displasias esqueléticas letales sea de 0,95 por 10.000 partos.
• La displasia tanatofórica, la acondroplasia, la osteogénesis imperfecta y la acondrogénesis son las cuatro displasias esqueléticas más frecuentes. La displasia tanatofórica y la acondroplasia son responsables del 62% de todas las displasias esqueléticas mortales.
• La anomalía esquelética no letal más prevalente es la acondroplasia.

Tipos de displasia esquelética

A continuación se incluye una breve descripción de las displasias esqueléticas más comunes.

Acondroplasia

Esta es la displasia esquelética no letal más prevalente, que afecta a 250.000 personas en todo el mundo y ocurre en 1:26.000-1:28.000 nacidos vivos.

Una mutación G380R en la región transmembrana FGFR3 es el mecanismo genético subyacente a la acondroplasia. Es una mutación de ganancia de función que está presente en el 99% de las personas afectadas. La herencia es autosómica dominante, con mutaciones de novo que representan el 80% de los casos.

Las principales características de la acondroplasia incluyen las siguientes:

• Estatura baja desproporcionada con acortamiento proximal de los brazos y las piernas y cabeza grande con relieve frontal
• Configuración de la mano Trident
• Altura final media: 130 cm para los hombres y 125 cm para las mujeres
• Inteligencia y vida útil normales

Las principales complicaciones incluyen las siguientes:

• Compresión de la unión craneocervical
• Infecciones del oído medio
• Apnea obstructiva
• Estenosis espinal

Osteogénesis imperfecta

La osteogénesis imperfecta (OI), una colección heterogénea de anomalías hereditarias del tejido conectivo, es otra displasia esquelética prevalente, con una incidencia de 1:15.000-1:20.000 recién nacidos.

Las mutaciones en los genes de colágeno tipo 1 COLA1 y COLA2 son las vías moleculares subyacentes a los tipos I-IV de OI. Los tipos V-XII son las variedades más raras.

La herencia en OI es la siguiente:

• Tipos I-IV (clasificación de Sillence, 85% de los casos): Autosómico dominante
• Tipos V-XII: Autosómico recesivo, excepto el tipo V (autosómico dominante)

Las principales características de las formas más comunes de OI son las siguientes.

OI tipo I - forma leve con diagnóstico en la primera infancia

Esto se caracteriza por lo siguiente:

• La esclerótica puede ser azul
• Dentinogénesis imperfecta (subtipo IB)
• Estatura normal alcanzada
• Pérdida de audición en el 50% de los pacientes

OI tipo II - forma letal perinatal

La condición se caracteriza de la siguiente manera:

• Los pacientes pueden sobrevivir al período neonatal
• La mortalidad posterior puede ocurrir secundaria a neumonía e insuficiencia respiratoria

OI tipo III - forma de deformación progresiva

Esta forma se caracteriza de la siguiente manera:

• Deformidad moderada al nacer
• Desarrollo de deformidades de la pared torácica
• La mayoría de los pacientes son dependientes de sillas de ruedas
• Estatura muy baja
• Esclerótica variable
• La dentinogénesis imperfecta y la pérdida de audición son comunes. 

OI tipo IV - forma moderadamente grave

Las características incluyen las siguientes:

• Deformidad ósea leve a moderada
• Estatura baja variable
• La pérdida de audición ocurre en algunas familias
• Esclerótica variable

Síntomas de los trastornos esqueléticos

Los recién nacidos con anomalías esqueléticas establecidas se presentan con desproporción durante toda la fase neonatal. Hay varios síntomas comunes dependiendo de la enfermedad esquelética, como macrocefalia relativa, una apariencia torácica estrecha en relación con el abdomen, rizomalia (extremidad corta de la porción superior), mesomelia (extremidad corta de la porción media) y, por lo general, braquidactilia (manos cortas, incluidas las falanges).

Muchas de las anomalías esqueléticas mortales, acondroplasia, displasia campomélica, condrodisplasia puntctato (todos los tipos), trastornos del colágeno tipo II, síndrome de Larsen y mucopolisacaridosis, están asociadas con un puente nasal plano, mandeño frontal e hipoplasia de la cara media (la mayoría de las formas).

Las enfermedades del colágeno tipo II, las disostosis acrofaciales, el síndrome de Robinow y muchas de las displasias esqueléticas mortales se encuentran entre las afecciones asociadas con la micrognatia. La secuencia de Robin-Pierre Robin (mandíbula pequeña y paladar hendido posterior) está relacionada con estas condiciones y debe ser considerada.

Debido a la anomalía mandibular y la seguridad de las vías respiratorias, pocos de estos bebés nacen utilizando técnicas EXIT, pero algunos de estos niños requieren intubación posterior al parto y traqueostomías recurrentes hasta la cirugía final para la retracción de la mandíbula o el tiempo, a la espera del crecimiento facial. Si el bebé tiene la secuencia de Pierre-Robin, la reparación del paladar hendido debe posponerse al equipo de cirugía craneofacial o a los cirujanos plásticos.

Síntomas de displasia esquelética en brazos y piernas

La displasia esquelética a menudo causa un crecimiento irregular en los brazos y las piernas de un niño. Un niño con displasia esquelética puede tener:

• Brazos y piernas cortos 
• Articulaciones rígidas o inmóviles
• Caderas y otras articulaciones que se dislocan fácilmente
• Una pierna más corta que la otra (discrepancia en la longitud de la pierna)
• piernas que se inclinan hacia afuera (piernas arqueadas) o hacia adentro (golpean las rodillas)
• Uno o ambos pies que se curvan hacia adentro (pie zambo)

Síntomas de displasia esquelética en la columna vertebral y el torso

La displasia esquelética puede causar problemas en el desarrollo de la columna vertebral, el cuello y el pecho. Las complicaciones pueden incluir:

• Pequeña cavidad torácica y costillas faltantes o fusionadas
• Crecimiento óseo adicional en la columna vertebral que presiona contra la médula espinal 
• Curvaturas espinales que crecen demasiado (cifosis, lordosis) o se curvan en la dirección equivocada
• Inestabilidad de la columna cervical

Síntomas de displasia esquelética en otras partes del cuerpo

La displasia esquelética puede interferir con el desarrollo saludable de otras áreas del cuerpo. Estos síntomas pueden incluir:

• Cabeza desproporcionadamente enorme en comparación con el resto del cuerpo prominentes de la frente rasgos faciales no desarrollados
• Una acumulación de líquido que rodea el cerebro (hidrocefalia)
• Infecciones frecuentes del oído, que pueden provocar pérdida de audición

Diagnóstico 

Las displasias esqueléticas requieren un enfoque multidisciplinario que incluya pruebas radiológicas y genéticas. Este método es necesario para el diagnóstico correcto y la selección de las alternativas de tratamiento adecuadas, así como un asesoramiento preciso sobre los resultados y el riesgo de recurrencia.

El método más útil para investigar el esqueleto displásico sigue siendo la evaluación radiográfica convencional. El cráneo, el pecho, la columna vertebral y las vistas laterales, incluida una vista lateral especializada de la columna cervical), la pelvis, el hueso tubular y / o las manos y los pies deben incluirse en el estudio esquelético. 

Además, las pruebas genéticas son importantes en el diagnóstico y la terapia de las displasias esqueléticas. Los enfoques de diagnóstico molecular han identificado las anomalías genéticas subyacentes en alrededor de dos tercios de las displasias esqueléticas reconocidas.

Consideraciones diagnósticas 

Estos incluyen los siguientes:

• Las enfermedades cardiopulmonares incluyen disgammaglobulinemia, disautonomía familiar, neumonías recurrentes graves con bronquiectasia o asma intratable y problemas cardíacos congénitos, particularmente variantes cianóticas.
• Anomalías cromosómicas
• La displasia esquelética hipofisaria, la insuficiencia de la hormona del crecimiento, el síndrome de Mauriac y el síndrome de Shwachman son ejemplos de anomalías endocrinas.
• Defectos metabólicos congénitos, como trastornos del almacenamiento lisosomal
• Retraso del crecimiento intrauterino causado por medicamentos, etanol, infecciones como la rubéola, enfermedad de inclusión citomegálica, sífilis y toxoplasmosis; insuficiencia fetal causada por defectos cromosómicos; e insuficiencia placentaria
• Enfermedades nutricionales causadas por una ingesta insuficiente de calorías, como paladar hendido, anorexia, privación, dificultades para comer y desnutrición severa, como kwashiorkor o marasmo.
• La displasia esquelética primordial, el síndrome de Seckel y el síndrome de Weill-Marchesani son ejemplos de trastornos primarios del crecimiento.

Diagnóstico prenatal de osteocondrodislasias

Los rápidos desarrollos tanto en las modalidades de imagen como en los diagnósticos moleculares antes mencionados han aumentado nuestra capacidad para detectar osteocondrodisplasias durante el embarazo. En las familias donde uno de los padres tiene una afección autosómica dominante, el diagnóstico molecular mediante procedimientos invasivos o imágenes de ultrasonido puede ayudar a determinar si el feto sufrirá una afección similar.

La misma estrategia descrita anteriormente se puede utilizar para las familias en riesgo con un niño previamente afectado con una condición autosómica recesiva. Sin embargo, los recién nacidos afectados con displasias esqueléticas son con frecuencia los primeros niños de sus familias en verse afectados.

A muchas mujeres embarazadas se les ofrece una variedad de pruebas no invasivas para identificar si sus bebés están o no en riesgo de enfermedades genéticas. Estos paneles de detección molecular son para enfermedades autosómicas recesivas y ligadas al cromosoma X, incluidas las displasias esqueléticas como la displasia diastrófica; sin embargo, muchos genes y mutaciones que podrían causar displasias esqueléticas actualmente no están incluidos en estos paneles.

Si uno de los padres da positivo para un trastorno, el otro padre generalmente también se hace la prueba, estableciendo un riesgo inicial de un problema. El análisis de ultrasonido del primer trimestre, que a menudo se usa para detectar aneuploidías, también es útil para detectar displasias esqueléticas graves, generalmente fatales, como osteogénesis imperfecta, displasia tanatofórica y síndromes de polidactilia de costillas cortas, por nombrar algunos.

Si un recién nacido con una enfermedad esquelética muestra resultados aberrantes de ultrasonido en el primer trimestre, como una longitud corta de la grupa de la corona para la edad gestacional y un aumento del grosor del pliegue nucal, el feto tiene una displasia esquelética grave, tal vez mortal.

Muchas displasias esqueléticas prenatales se descubren a finales del segundo trimestre, cuando muchas mujeres embarazadas son examinadas para detectar defectos congénitos mediante ecografía. La detección temprana (con y sin un diagnóstico claro) permite la preparación antes del nacimiento.

Esto cubre una discusión sobre la reanimación agresiva, el ensamblaje correcto del consultor, la recolección de sangre del cordón umbilical para el diagnóstico molecular y una transición más suave para el feto de la era prenatal a la neonatal. Esto es especialmente crítico si se espera que el recién nacido tenga una afección ósea grave pero no fatal.

Administración

Cuidado médico

• El diagnóstico de displasias esqueléticas durante el embarazo puede tener un impacto en el manejo obstétrico y perinatal de los recién nacidos afectados. Un feto con acondroplasia, por ejemplo, debe tener un parto por cesárea para reducir el riesgo de problemas del SNC por el parto vaginal debido a la desproporción cefalopélvica inducida por una gran cabeza fetal y la inestabilidad de la columna vertebral fetal a nivel C1-C2.
• El tratamiento es útil. Las personas con displasia esquelética deben recibir tratamiento médico dirigido a evitar las consecuencias neurológicas y ortopédicas causadas por la compresión de la médula espinal, la inestabilidad articular y la deformidad del hueso largo.
• Se debe administrar reanimación neonatal y soporte ventilatorio. La gran mayoría de los recién nacidos que nacen con displasias esqueléticas mortales nacen muertos o mueren a las pocas horas del parto. Algunos recién nacidos con dificultad respiratoria grave (por ejemplo, displasia torácica asfixiante) pueden sobrevivir si se les da asistencia respiratoria.
• En casos graves, la adenoamigdalectomía, la pérdida de peso, la presión continua en las vías respiratorias a través de una máscara nasal y la traqueostomía se pueden usar para tratar la apnea obstructiva del sueño.
• Es fundamental realizar un seguimiento de la altura, el peso y la circunferencia de la cabeza de un niño si él o ella tiene displasia esquelética. Las tablas de crecimiento específicas, como las de la acondroplasia, están disponibles. La obesidad debe evitarse a toda costa.
• Algunos pacientes con displasia esquelética han sido tratados con hormona de crecimiento humano recombinante. Debido a que la anormalidad es creada por un desarrollo óseo defectuoso en respuesta a la hormona de crecimiento de estímulo secretada a niveles normales, la hormona del crecimiento no es una terapia plausible para la baja altura asociada con la displasia esquelética. La terapia a corto plazo en pacientes con acondroplasia e hipocondroplasia resultó en un aumento en la velocidad de crecimiento que duró hasta 4-6 años. Se requiere más investigación para probar cualquier beneficio positivo a largo plazo.

Atención quirúrgica

La intervención quirúrgica depende de los signos y síntomas de la displasia esquelética de la siguiente manera:

• Para evitar el avance a la cifosis torácica, se puede usar un aparato ortopédico de Milwaukee equipado con cojines de cifosis para regular la cifosis toracolumbar.
• La fusión anterior y posterior es el mejor tratamiento para la cifosis progresiva, que puede conducir a la compresión de la médula espinal y la paraparesia espástica. La laminectomía lumbar extensa se usa para tratar la lordosis lumbar con estenosis espinal. Para aliviar el edema del cordón cervicomedular causado por la compresión ósea, es necesaria la descompresión quirúrgica.
• La escoliosis progresiva requiere fusión espinal.
• La operación de Ilizarov, a menudo conocida como una técnica de alargamiento óseo, es una osteotomía distractiva osteogenética utilizada para estimular mecánicamente el desarrollo óseo diafisario. En casos raros, la cirugía puede estirar las extremidades, rotar, angular y enderezar los huesos largos doblados o malformados, y dar esperanza reparadora. Aunque la experiencia reciente ha sido más beneficiosa (reducción de la incidencia de molestias, infecciones y daño neurológico / vascular), se recomienda posponer dicha cirugía quirúrgica hasta que el joven esté listo para tomar una decisión informada.
• Los pacientes con displasia esquelética causada por inmunodeficiencias congénitas, mucopolisacaridosis, lipidosis, osteopetrosis o enfermedad de Gaucher pueden beneficiarse del trasplante de médula ósea.
• Debido a una pelvis estrecha, las madres con ciertas displasias esqueléticas (por ejemplo, acondroplasia) deben tener un parto por cesárea (desproporción cefalopélvica secundaria a contractura pélvica marcada). En el caso de la acondroplasia, se debe considerar la anestesia general, ya que es probable que la madre tenga estenosis espinal, lo que aumenta el riesgo de anestesia espinal o epidural.

Complicaciones

• El polihidramnios y la hidropesía fetal son consecuencias intrauterinas comunes en individuos con condrodistrofia mortal, como acondrogénesis o displasia tanatofórica. El polihidramnios se encuentra ocasionalmente en individuos con condrodistrofia no letal, como la acondroplasia.
• Complicaciones respiratorias: Los pacientes con varios tipos de condrodistrofia, como la distrofia torácica asfixiante, tienen molestias respiratorias debido a un pecho pequeño, pulmones pequeños, una tráquea pequeña o colapsada, o una pequeña vía aérea superior. Los bebés pueden roncar, tener obstrucción de las vías respiratorias superiores o tener episodios hipóxicos.
• La hidrocefalia puede surgir en numerosos tipos de displasia esquelética, especialmente la acondroplasia, la displasia metatrópica y otras enfermedades que afectan la base del cráneo, lo que resulta en un pequeño foramen magno y foramen yugular.
• Complicaciones esqueléticas: En individuos con condrodistrofias como acondroplasia, congénita SED y síndrome de Morquio, la inestabilidad de la columna cervical C1-C2 puede provocar compresión de la médula espinal o lesión nerviosa. Las anomalías vertebrales, la displasia de cadera, las articulaciones apretadas y sueltas, la osteoartritis, las piernas dobladas y las fracturas son posibles.
• La hipotonía troncal puede provocar cifoescoliosis en recién nacidos con acondroplasia o mucopolisacaridosis. En la acondroplasia, la cifosis toracolumbar puede volver a una lordosis significativa.
• Complicaciones otorrinolaringológicas: En individuos con displasia diastrófica y acondroplasia, las infecciones persistentes del oído medio están relacionadas con la sordera progresiva. La pérdida de audición puede ser de naturaleza conductiva o neurosensorial.
• Complicaciones oftalmológicas: En la displasia de Kniest y la SED congénita, la miopía puede predisponer al paciente al desprendimiento de retina.
• Las maloclusiones, el apiñamiento dental y las anomalías estructurales de los dientes pueden ocurrir en personas con numerosos tipos de condrodistrofia.
• La obesidad es una preocupación común en las personas con varios tipos de condrodistrofia, particularmente acondroplasia.

Otras complicaciones

• En individuos con ciertas condrodisplasias, la anestesia puede ser una preocupación.
• Se deben descartar las vértebras cervicales inestables.
• La hipertermia maligna bajo anestesia puede desarrollarse en individuos con ciertos tipos de condrodisplasia, como la osteogénesis imperfecta.
• Las mujeres con una altura excesivamente pequeña son propensas a una variedad de problemas obstétricos y ginecológicos. Debido a la pelvis constreñida de la madre, puede ser necesario un parto por cesárea.

Pronóstico

Aunque ciertas displasias esqueléticas son fatales durante el parto o los períodos de la infancia, las personas con otros tipos de displasia esquelética tienen una esperanza de vida normal o casi normal. El pronóstico de los individuos con displasias esqueléticas no letales está determinado por el grado de anomalías esqueléticas y las anomalías que las acompañan.

• Algunos pacientes pueden tener problemas para encontrar un cónyuge.
• Los hombres con displasia esquelética tenían menos problemas psicológicos y están menos estigmatizados que las mujeres.
• Los elementos médicos y sociales de la vida de un adulto con displasia esquelética incluyen los siguientes:

1. En general, hay pruebas sustanciales de que existen algunos impedimentos para la igualdad de oportunidades en la educación y el trabajo, y que, junto con un mayor aislamiento social, es muy probable que tengan un impacto significativo en la situación financiera y, por lo tanto, en la calidad de vida. Debido a la anormalidad, todas las personas con displasia esquelética están físicamente limitadas. Solo las personas con discapacidades físicas significativas enfrentan barreras para la educación y el trabajo.
2. Existe un vacío significativo en la comprensión de las experiencias médicas y sociales de las personas con displasias esqueléticas.
3. Muchas personas con condiciones debilitantes están preocupadas por el significado de la designación de discapacidad. Para calificar para beneficios como el Subsidio de Vida por Discapacidad, puede ser esencial "salir" como discapacitado 
4. Solo adoptando un enfoque metodológico más severo para la investigación futura será factible proporcionar la base de evidencia sólida requerida para influir en la futura prestación de servicios sociales y de salud, así como material para la educación y la capacitación.

Conclusión 

La displasia esquelética es un término utilizado para describir un grupo de enfermedades genéticas poco comunes que dañan los huesos y las articulaciones y perjudican el crecimiento y el desarrollo de los niños. La condición resulta en huesos inusualmente formados, particularmente en el cráneo, la columna vertebral y los huesos largos de los brazos y las piernas. La displasia esquelética causa extremidades que son excesivamente cortas en comparación con el resto del cuerpo en los niños.

El equipo de tratamiento de su hijo puede incluir especialistas de nuestro Centro de Atención Materno Fetal, División de Genética y Genómica, Centro Ortopédico, Departamento de Neurocirugía, División de Endocrinología y Trabajo Social, dependiendo de cuándo se descubra la displasia esquelética y su gravedad. Nuestros médicos de todo el hospital trabajan juntos en casos poco comunes y desafiantes de forma regular para garantizar que nuestros pacientes reciban un tratamiento de calidad que se adapte a sus requisitos únicos.