Cáncer de ovario

Visión general

En los Estados Unidos, el cáncer de ovario es la principal causa de mortalidad por cáncer por neoplasias malignas ginecológicas. Las lesiones ováricas malignas incluyen tanto lesiones primarias que se desarrollan a partir de tejidos ováricos normales como lesiones secundarias que surgen de neoplasias malignas en otras partes del cuerpo. Las lesiones primarias incluyen carcinoma epitelial de ovario.

Las pruebas de detección existentes tienen un bajo valor predictivo, lo que se suma a la miseria. Las principales técnicas de detección temprana incluyen una evaluación ginecológica detallada, ultrasonido transvaginal y marcadores de laboratorio como la prueba del antígeno 125 del cáncer (CA-125), que no han demostrado ningún beneficio sustancial en la morbilidad o muerte de esta neoplasia maligna.

La cirugía y la quimioterapia a base de platino son los tratamientos principales; sin embargo, los inhibidores antiangiogénicos de bevacizumab y poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) han ganado terreno en el tratamiento de este cáncer ginecológico en la última década.

 

Definición de cáncer de ovario

El cáncer de ovario es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer entre las mujeres en los países industrializados. Deben detectarse a tiempo para tener una mayor probabilidad de curarlo y evitar las altas tasas de morbilidad y mortalidad. También es la sexta causa principal de mortalidad entre las mujeres en general. La mayoría de los casos se descubren en una etapa avanzada, lo que resulta en malos resultados de la enfermedad.

 

Epidemiología

En 2020, habrá aproximadamente 21.750 nuevos casos de cáncer de ovario, lo que representa el 1,2 por ciento de todos los casos de cáncer. Se estima que 13.940 personas murieron como resultado de ello. La tasa de supervivencia relativa proyectada a 5 años es del 48,6 por ciento. Alrededor del 15,7 por ciento de los casos de cáncer de ovario se encuentran en la etapa local, y alrededor del 58 por ciento se diagnostican en la etapa de metástasis, cuando la tasa de supervivencia a 5 años cae al 30,2 por ciento en lugar del 92,6 por ciento si se detecta temprano en la fase local.

En 2012-2016, la tasa de incidencia promedio por cada 100.000 personas, ajustada por edad a la población estándar de los Estados Unidos de 2000, fue de 11,1. Los blancos no hispanos tuvieron la mayor incidencia (11,6 por 100.000), seguidos por los indios americanos y los nativos de Alaska (10,3 por 100.000), los hispanos (10,1 por cada 100.000), los negros no hispanos y los asiáticos e isleños del Pacífico.

Las neoplasias malignas ováricas son epiteliales en un 90%, siendo el subtipo seroso el más frecuente. De acuerdo con los métodos estadísticos de análisis, las tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cáncer de ovario están disminuyendo. 

 

Etiología

El cáncer de ovario está relacionado con una serie de factores de riesgo. Afecta principalmente a mujeres posmenopáusicas, con un aumento de la edad relacionado con una mayor incidencia, una etapa avanzada de la enfermedad y tasas de supervivencia informadas más pobres.

Según algunos estudios de casos y controles, la paridad tiene una función protectora, con una edad más avanzada en el parto asociada con una menor incidencia de cáncer de ovario. Un historial familiar positivo de cáncer de mama u ovario es el factor de riesgo más importante para el cáncer de ovario, aunque un historial personal de cáncer de mama también aumenta el riesgo. Varios estudios han encontrado que fumar aumenta la incidencia de cánceres epiteliales mucinosos.

 

Histopatología

El tumor seroso, endometrioide, de células claras y mucinoso son las cuatro formas histológicas más prevalentes de cáncer de ovario epitelial. Además, se clasifican en subgrupos en función de su biología única y respuestas terapéuticas. Siendo los tumores de Brenner y seromucinoso subtipos raros.

El cáncer de ovario se subdivide en dos subtipos: tumores de tipo I y tipo II, siendo este último una variedad más letal que se considera producida por ciclos ováricos continuos, lo que resulta en inflamación y endometriosis. Los carcinomas serosos, endometrioides, de células claras y mucinosos de bajo grado son tumores de todos los tipos I, siendo los tumores de Brenner y seromucinoso subtipos raros.

Los tumores proliferativos atípicos (limítrofes) son la causa más común de cánceres de tipo I. El carcinoma seroso de alto grado, el carcinosarcoma y el carcinoma indiferenciado son ejemplos de tumores de tipo II, que se derivan principalmente del carcinoma intraepitelial tubárico seroso. Los cánceres de tipo I a menudo ocurren en una etapa temprana y son de bajo grado, con la excepción de los tumores de células claras, que se consideran de alto grado.

Por lo general, su actividad proliferativa es mínima. Se diagnostican temprano y tienen un pronóstico favorable. Los tumores de tipo II, por otro lado, son cánceres de alto grado y prácticamente invariablemente en etapa avanzada. En comparación con el tipo I, tienen una alta actividad proliferativa, un crecimiento rápido y agresivo, y un alto grado de inestabilidad cromosómica, con la presencia de mutaciones p53 en la mayoría de los casos.

El subtipo más prevalente de cáncer de ovario es el carcinoma seroso de ovario. Se manifiesta como carcinoma de bajo grado (10% de todos los tumores de subtipo seroso) o de alto grado (90% de todos los tumores de subtipo seroso). El subtipo de bajo grado (CSBG) tiene menos atipia nuclear, solo unas pocas mitosis y menos anomalías moleculares. En contraste, el subtipo de alto grado (CSAG) tiene más copias de anomalías moleculares y atipia y mitosis nuclear considerable (>12 por cada 10 campos de alta potencia).

Las CSBG generalmente se diagnostican a una edad temprana y tienen un mejor pronóstico que las CSAG, que generalmente aparecen a una edad más tardía y tienen una tasa de mortalidad a 10 años del 70%. Investigaciones posteriores demostraron que el carcinoma seroso de bajo grado tiene una alta frecuencia de mutaciones KRAS y BRAF, mientras que el carcinoma seroso de alto grado tiene una alta frecuencia de alteraciones de los genes p53 y BRCA 1 y 2.

Se cree que la endometriosis es el origen de los carcinomas endometrioides de ovario. Sus secciones en rodajas exhiben regiones quísticas con masas blandas y líquido sanguinolento, así como porciones sólidas menos comunes con sangrado severo y necrosis. Aunque no se han identificado indicadores moleculares importantes en este subtipo, la mutación del gen de la beta-catenina es una de las anomalías moleculares más prevalentes.

Los carcinomas endometrioides que emergen de los ovarios y el útero pueden distinguirse mediante la investigación molecular, a pesar de sus similitudes físicas. La inestabilidad de los microsatélites y las mutaciones PTEN son más comunes en las neoplasias malignas endometrioides ováricas que en los cánceres de cavidad uterina. En comparación con los tumores sincrónicos, el cáncer de ovario único tuvo una menor prevalencia de mutación de beta-catenina. Con frecuencia se descubren en una etapa más temprana, lo que brinda a las mujeres con este subtipo histológico de cáncer de ovario un mejor pronóstico.

El carcinoma mucinoso de ovario (CMO) es frecuentemente heterogéneo, con una mezcla de tumores benignos y malignos identificados en una sola muestra. Las mutaciones en KRAS son frecuentes en estos cánceres. El subtipo intestinal, que suele estar ligado a metástasis del tracto gastrointestinal (TGI), demostrará la existencia de glándulas con características clínicas arquitectónicas y citológicas de adenocarcinoma; sin embargo, puede carecer de invasión estromal.

Debido a la dificultad de distinguir los carcinomas mucinosos de ovario originales de los tumores metastásicos del apéndice mucinoso, muchos oncólogos ginecológicos realizan una apendicectomía estándar en todas las pacientes con COM. La evidencia de microinvasión es menos frecuente en los cánceres limítrofes de subtipos intestinales.

El carcinoma mucinoso invasivo es poco frecuente, y se encuentra que el pronóstico es mejor que el del subtipo seroso, debido al hecho de que generalmente se descubre en la etapa I, alrededor del 80% de las veces. Los cambios moleculares responsables de la transformación maligna del tumor mucinoso benigno aún no están claros.

 

Síntomas del cáncer de ovario

Debido a que los síntomas del cáncer de ovario no son específicos, pueden ignorarse fácilmente en una etapa temprana porque podrían atribuirse a otros procesos probables de la enfermedad. Los síntomas aparecen con frecuencia al final de la progresión de la enfermedad (estadio III o estadio IV)

Los síntomas incluyen plenitud estomacal, hinchazón, náuseas, distensión abdominal, saciedad temprana, fatiga, cambio en los movimientos intestinales, síntomas urinarios, dolor de espalda, dispareunia y pérdida de peso. Los síntomas aparecen meses antes de un diagnóstico de cáncer de ovario.

En situaciones clínicas de alta sospecha, se debe realizar un examen físico completo, que incluya un examen rectovaginal en una vejiga vacía para buscar tumores pélvicos y abdominales. Una masa pélvica palpable o ascitis, así como sonidos respiratorios reducidos debido a la presencia de derrames pleurales, se pueden ver en instancias avanzadas. Un nódulo de la hermana María José se encuentra con poca frecuencia como consecuencia de metástasis en el ombligo. El signo de Leser-Trelat, que se refiere a un rápido aumento en presencia de queratosis seborreica, también proporciona una señal clínica que sugiere la existencia de cáncer oculto.

El cáncer de ovario solo se relaciona ocasionalmente con trastornos paraneoplásicos. La degeneración cerebelosa subaguda causada por la respuesta autoinmune inducida por tumores a los antígenos cerebelosos puede causar ataxia, disartria, vértigo nistagmo y diplopía. Este síndrome ocurre con frecuencia meses o años antes del tumor ovárico subyacente. La condición de Trousseau se ha relacionado con el cáncer de ovario.

La hipercalcemia puede ser el resultado de cantidades elevadas de proteína liberadora de hormona paratiroidea circulante, que puede presentarse como estado mental alterado, cansancio, estreñimiento, malestar estomacal, aumento de la sed y frecuencia de la orina. Tales señales de alerta temprana de diferentes síndromes paraneoplásicos deben examinarse con mucha anticipación para evitar un diagnóstico directo de cáncer de ovario en una etapa avanzada en la que la paciente puede no responder a la terapia curativa.

 

¿Cómo diagnosticar el cáncer de ovario?

La imagen radiológica, en particular la ecografía transvaginal (ETV, que es extremadamente sensible y recomendada) y/o la ecografía abdominal y pélvica, se realizan en pacientes con un alto grado de sospecha clínica. Ofrece una buena imagen del tamaño, la ubicación y la complejidad de la masa ovárica. Se pueden realizar imágenes adicionales mediante tomografía computarizada de tórax y pelvis abdominal, resonancia magnética pélvica y/o tomografía por emisión de positrones para definir la extensión del tumor.

Los niveles de CA-125 generalmente se miden junto con imágenes. Los niveles de CA-125 aumentan en la mayoría de las neoplasias malignas ováricas epiteliales, pero solo en la mitad de los tumores ováricos epiteliales en etapa temprana. Las mujeres posmenopáusicas tuvieron mejor especificidad y valor predictivo positivo que las mujeres premenopáusicas. La endometriosis, el embarazo, los quistes ováricos y los trastornos peritoneales inflamatorios tienen valores elevados de CA-125.

Como resultado, ahora se están investigando biomarcadores alternativos para aumentar la especificidad de los biomarcadores de cáncer de ovario. La proteína 4 del epidídimo humano (HE4) es un nuevo biomarcador bajo investigación. Se ha descubierto que es más sensible al cáncer de ovario y que está presente en casi todos los subtipos serosos y endometrioides. Según la investigación actual, una combinación de niveles elevados de CA-125 y HE4 se considera predictiva de tumores malignos de ovario y algún día puede servir como una valiosa herramienta de diagnóstico.

Los niveles de CA-125 también se pueden utilizar para generar el índice de riesgo de malignidad (IRM), que tiene en cuenta los hallazgos de ETV y el estado menopáusico. El IRM de más de 200 se relaciona con una probabilidad significativa de malignidad, con una especificidad superior al 96%.

Para evaluar el riesgo de malignidad, el algoritmo de malignidad (ROMA) utiliza un cálculo matemático que integra los valores de HE-4 y CA-125 ajustados para el estado pre y posmenopáusico. La ROMA es una prueba de detección útil que utiliza la alta especificidad de HE4 y la alta sensibilidad de CA-125 para detectar más pacientes con cáncer de ovario en general, particularmente en las primeras etapas.

El paciente generalmente recibe el índice de riesgo de neoplasia maligna (IRM), que incluye los resultados de ETV, el estado menopáusico y las lecturas de CA-125. Actualmente se están desarrollando modelos longitudinales multimarcadores para la identificación temprana del cáncer de ovario.

 

Estadificación del cáncer de ovario

La estadificación óptima se logra mediante laparotomía exploratoria y un examen cuidadoso de las regiones abdominal y pélvica para detectar la enfermedad, incluido el examen de las superficies peritoneales con biopsia y/o lavados pélvicos. Determina el estadio del cáncer de ovario utilizando el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO).

Después de eso, se realiza una histerectomía abdominal completa y salpingooforectomía bilateral (SOB) con disección paraaórtica y de ganglios linfáticos pélvicos y epiplón. La evaluación de un patólogo de muestras de tejido ayuda en el diagnóstico final del tipo histológico, el grado y la estadificación. 

 

Tratamiento del cáncer de ovario

El tratamiento estándar para el cáncer de ovario en las mujeres es la cirugía citorreductora severa y la quimioterapia. El objetivo de la cirugía citorreductora es confirmar el diagnóstico, determinar la extensión de la enfermedad y extirpar cualquier tumor visible. La quimioterapia neoadyuvante es cada vez más popular. 

Cirugía

El tipo de operación está determinado por si la enfermedad se puede ver o no fuera de los ovarios. Cuando no hay enfermedad visible fuera de los ovarios o no hay lesión mayor de 2 cm fuera de la pelvis, el paciente requiere estadificación quirúrgica formal, que incluye citología peritoneal, biopsias peritoneales múltiples, omentectomía, muestreo de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos, y biopsias diafragmáticas peritoneo.

Si se descubre una enfermedad visible, se debe realizar una citorreducción quirúrgica vigorosa con el objetivo de eliminar toda la enfermedad visible. Si el cirujano concluye que no se puede lograr una citorreducción adecuada, se debe explorar la quimioterapia neoadyuvante. La cirugía para individuos con enfermedad en etapa IV debe personalizarse en función de su presentación.

Los procedimientos quirúrgicos que se pueden realizar en mujeres con cáncer de ovario son los siguientes:

• Estadificación quirúrgica
• Cirugía citorreductora
• Citorreducción de intervalos
• Cirugía laparoscópica
• Cirugía secundaria

 

Quimioterapia

La quimioterapia postoperatoria se recomienda para todas las pacientes con cáncer de ovario, con la excepción de aquellas con enfermedad en estadio I quirúrgico-patológico con características de bajo riesgo. El tratamiento combinado con un componente de platino y un taxano es la quimioterapia postoperatoria estándar para el cáncer de ovario (por ejemplo, carboplatino y paclitaxel). Los siguientes son agentes adicionales para la enfermedad recurrente:

• Doxorrubicina liposomal
• Etopósido
• Topotecán
• Gemcitabina
• Vinorelbina
• Ifosfamida
• Fluorouracilo
• Melfalán
• Altretamina
• Bevacizumab
• Olaparib
• Niraparib
• Rucaparib
• Pazopanib

Los medicamentos complementarios incluyen los siguientes:

• Agentes citoprotectores 
• Antieméticos 

 

Cáncer de ovario recurrente

La progresión o recurrencia del tumor afecta a alrededor del 80% de las mujeres con cáncer de ovario en estadio avanzado. El intervalo libre de platino (ILP) es uno de los indicadores más consistentes de la respuesta recurrente del cáncer de ovario al tratamiento futuro. El tiempo transcurrido entre la finalización del último tratamiento a base de platino y el inicio de la recurrencia se conoce como ILP. Sin embargo, la sensibilidad al platino se define comúnmente como un período de más de 6 meses entre el ciclo anterior de quimioterapia basada en platino (QBP) y el inicio del siguiente ciclo de QBP.

Las pacientes con cáncer de ovario avanzado se tratan con cirugía reductora inicial, seguida de quimioterapia a base de platino. Sin embargo, la quimioterapia neoadyuvante se recomienda para los candidatos quirúrgicos deficientes o las personas que pueden no lograr una cirugía citorreductora exitosa.

Alrededor del 80% de las mujeres con cáncer de ovario en estadio avanzado tienen progresión o recurrencia del tumor. El intervalo libre de platino (ILP) es uno de los predictores más confiables de la respuesta recurrente al tratamiento del cáncer de ovario. El ILP es el período de tiempo entre la conclusión de la última terapia basada en platino y el comienzo de la recurrencia. La sensibilidad al platino, por otro lado, se describe típicamente como un tiempo de más de 6 meses entre el último ciclo de quimioterapia basada en platino (QBP) y el comienzo del siguiente ciclo de QBP.

Las pacientes con cáncer de ovario avanzado se tratan con cirugía reductiva seguida de quimioterapia a base de platino. La quimioterapia neoadyuvante, por otro lado, se recomienda para candidatos quirúrgicos deficientes o pacientes que pueden no tener una cirugía citorreductora efectiva. 

 

Oncología Radioterápica

Históricamente, la radiación de todo el abdomen se utilizó en el pasado; sin embargo, debido a la creciente incidencia de toxicidad y problemas, su uso ha disminuido. La radiación ahora se usa solo para paliar el cáncer de ovario, ya sea para el manejo de los síntomas o para tratar una propagación localizada de la enfermedad. Ni siquiera se ha encontrado que la radiación adyuvante mejore la supervivencia en las primeras etapas del carcinoma de células claras en una población de pacientes de alto riesgo.

Debido al desarrollo de medicamentos sistémicos superiores, la radiación ha pasado a un segundo plano en el tratamiento del cáncer de ovario, con un uso muy limitado. La RTEC (radioterapia corporal estereotáctica) es un tratamiento de radiación paliativa relativamente reciente. Incluso cuando se establece el control local, hay evidencia de tasas significativas de progresión a distancia de las lesiones con su uso.

Con el advenimiento de nuevos tratamientos como la RTEC, la radioterapia de intensidad modulada y el hipofraccionamiento de dosis bajas, la función de la radiación en el cáncer de ovario localmente recurrente, particularmente en las lesiones resistentes a la quimioterapia, se está volviendo cada vez más importante. 

 

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial para el cáncer de ovario incluye:

• Cáncer de colon
• Restos embriológicos
• Adenocarcinoma gástrico
• Carcinoma gastrointestinal metastásico
• Torsión ovárica
• Quiste peritoneal
• Masa retroperitoneal
• Fibromas uterinos
• Endometriosis
• Adenocarcinoma papilar
• Adenocarcinomas serosos
• Adenocarcinomas indiferenciados
• Adenocarcinomas de células pequeñas
• Tumores de Brenner

 

Tasa de supervivencia del cáncer de ovario

El pronóstico del cáncer de ovario está estrechamente relacionado con la etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico. También está relacionado con el estado funcional basal, la etapa FIGO y la cantidad de enfermedad restante después de la cirugía citorreductora inicial. A los 10 años, la mediana de la tasa de supervivencia para el cáncer de ovario es de aproximadamente 40% a 50%, con una supervivencia relacionada con el estadio para el estadio I que oscila entre el 70% y el 92% y el estadio IV es inferior al 6%.

Las mujeres con cáncer que ha progresado a los tejidos circundantes tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 80%, mientras que las que tienen enfermedad metastásica tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 25%. Los pacientes que sufren de enfermedades recurrentes pueden ser tratados. Sin embargo, con frecuencia son incurables. La mediana del tiempo de supervivencia para el cáncer de ovario sensible al platino recurrente es de alrededor de 3 años; sin embargo, es solo alrededor de 1 año para los pacientes resistentes al platino.

La mayoría de estas pacientes con cáncer de ovario desarrollan obstrucción intestinal maligna en las últimas etapas, lo cual es extremadamente difícil de manejar. En tales casos, los cuidados paliativos de los síntomas son el pilar. La cantidad de enfermedad restante después de la cirugía está estrechamente relacionada con la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión (SLP), lo que hace que la cirugía citorreductora sea el mejor predictor del pronóstico.

 

Complicaciones

Las mujeres que murieron de cáncer de ovario tuvieron una variedad de problemas en los últimos 6 meses de sus vidas, los más prevalentes de los cuales fueron:

• Fatiga o debilidad (75%)
• Náuseas o vómitos (71%)
• Estreñimiento (49%)
• Edema de miembros inferiores (44%)
• Anemia (34%) 

Las mujeres que no pudieron recibir terapia generalmente tenían problemas importantes como ascitis, obstrucción intestinal, derrame pleural y obstrucción de la vejiga, además de deficiencias nutricionales.

 

Conclusión 

A pesar de liderar ensayos de investigación continuos y el desarrollo de nuevas líneas de tratamiento en las últimas décadas, el cáncer de ovario sigue siendo uno de los tumores más fatales en las mujeres. El pobre resultado clínico es en gran parte atribuible a la falta de medidas efectivas de detección temprana para el cáncer de ovario. También hay evidencia de divergencia de la atención de las recomendaciones establecidas, lo que podría atribuirse a la diversidad clínica encontrada en la atención del cáncer de ovario.

Con el objetivo de detectar el cáncer de ovario en una etapa más temprana y tratable, todavía necesitamos desarrollar técnicas efectivas. La cantidad de enfermedad restante después de la cirugía de citorreducción es un predictor significativo de la supervivencia del paciente. Como resultado, solo debe ser realizado por un oncólogo ginecológico experimentado que maneje un alto volumen de pacientes en un hospital importante y ocupado (>20 casos por año).

Una de las partes principales es la toma de decisiones compartida en términos de atención al paciente sobre las nuevas opciones de tratamiento disponibles o los ensayos clínicos mediante la revisión de las ventajas, el perfil de seguridad, el control de los síntomas y una discusión sobre el pronóstico. Una estrecha colaboración interprofesional, con responsabilidades sustanciales realizadas por oncólogos médicos y oncólogos quirúrgicos, contribuye a la atención fluida y exitosa de los pacientes. La participación temprana en los cuidados paliativos ayuda a optimizar completamente el curso del tratamiento y mejorar la calidad de vida.

A los pacientes en remisión clínica se les deben proporcionar técnicas rentables para un seguimiento de vigilancia cercana, así como educación sobre los signos que indican el regreso de la enfermedad y el estímulo para el asesoramiento sobre el riesgo genético si no se hace antes en la fase temprana de la enfermedad.