Enfermedad de Wilson
Visión general
La enfermedad de Wilson es una dolencia hereditaria en la que el cuerpo acumula demasiado cobre. Los síntomas generalmente se asocian con el cerebro y el hígado. Vómitos, debilidad, acumulación de líquido en el vientre, hinchazón de las piernas, piel amarillenta y picazón son todas indicaciones de enfermedad hepática. Los temblores, la rigidez muscular, la dificultad para hablar, los cambios de personalidad, la ansiedad y la psicosis son ejemplos de síntomas relacionados con el cerebro.
Definición de la enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson, también conocida como degeneración hepatolenticular, es una afección autosómica recesiva que hace que se acumule un exceso de cobre en el cuerpo. Afecta predominantemente al hígado y a los ganglios basales del cerebro, aunque también puede afectar a otros sistemas de órganos.
Los síntomas se asocian principalmente con el cerebro y el hígado. Vómitos, debilidad, ascitis, hinchazón de las piernas, piel amarillenta y picazón son todas indicaciones de enfermedad hepática. Los temblores, la rigidez muscular, la dificultad para hablar, los cambios de personalidad, la ansiedad y las alucinaciones auditivas o visuales son ejemplos de síntomas neurológicos.
La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen que codifica para la proteína de la enfermedad de Wilson (ATP7B). Se debe heredar una copia del gen de cada padre para que una persona se vea afectada. Los análisis de sangre, los análisis de orina y una biopsia hepática, además de un examen clínico, se utilizan para hacer un diagnóstico. Las pruebas genéticas se pueden usar para evaluar a los miembros de la familia de las personas afectadas.
La anomalía genética se localiza en el brazo largo del cromosoma 13 (13q), y se ha demostrado que afecta al gen ATP transportador de cobre en el hígado. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Wilson aparecen con insuficiencia hepática dentro de la primera década de vida. Los síntomas neuropsiquiátricos aparecen en la tercera/cuarta década de la vida. La enfermedad de Wilson es poco común, sin embargo, es letal si no se diagnostica y trata.
Epidemiología
Esta enfermedad afecta a una de cada 30.000 personas, con una frecuencia de portadores de una de cada 90. Debido al creciente número de matrimonios consanguíneos, algunas comunidades tienen una mayor incidencia de la enfermedad de Wilson. Los hombres y las mujeres se ven afectados por igual. La edad típica de inicio es de cuatro a 40 años, sin embargo, esta enfermedad se ha observado en bebés de tan solo tres años y en individuos de hasta 70 años.
Etiología
La enfermedad de Wilson es causada por una mutación en el gen ATP7B en el cromosoma 13, que regula el transportador de proteínas responsable de excretar el exceso de cobre en la bilis y fuera del cuerpo. El transportador de proteínas se encuentra en la red trans-Golgi del hígado y el cerebro. El hígado es la principal vía de excreción de cobre (95 por ciento). Este cobre extra se acumula primero en el hígado, luego en la sangre y finalmente en otros sistemas de órganos.
El exceso de cobre induce la formación de radicales libres, que causan la oxidación de proteínas y lípidos esenciales. Las mitocondrias, los núcleos y los peroxisomas son los sitios de las primeras alteraciones.
Patofisiología
Una vía excretora de cobre defectuosa hace que el cobre se acumule en el hígado y fluya hacia la sangre, donde comienza a acumularse en varios órganos y tejidos como el subtálamo, el putamen y la corteza del cerebro, los riñones y la córnea en la enfermedad de Wilson. El cobre es un metal de transición, y las altas cantidades de cobre causan el desarrollo de un grupo hidroxilo venenoso y aumentan el estrés oxidativo en las células. Este estrés oxidativo causa daño celular, lo que conduce a manifestaciones clínicas como insuficiencia hepática, problemas de comportamiento, problemas de movilidad y anillos de Kayser-Fleischer en la córnea.
El cuerpo requiere cobre, principalmente como cofactor para enzimas como la ceruloplasmina, la citocromo c oxidasa, la dopamina beta-hidroxilasa, la superóxido dismutasa y la tirosinasa. El cobre ingresa al cuerpo a través del sistema digestivo gracias al transportador de membrana de cobre 1, una proteína transportadora que se encuentra en las células del intestino delgado (Ctr1; SLC31A1).
Este transportador ayuda en la transferencia de cobre a las células, donde parte de él está unido a la metalotioneína y parte es entregado por ATOX1 a un orgánulo conocido como la red trans-Golgi. Cuando los niveles de cobre aumentan, una enzima llamada ATP7A libera cobre en la vena porta, que conduce al hígado. La proteína CMT1 y la metalotioneína son transportadas por las células hepáticas, y ATOX1 se une a ellas dentro de la célula.
Una vez aquí, ATP7B se une a la ceruloplasmina y la libera en la circulación, donde se elimina a través de la secreción en la bilis. En la enfermedad de Wilson, ambas funciones de ATP7B son defectuosas. El cobre se acumula en el hígado, y la ceruloplasmina se produce en una forma libre de cobre que se destruye rápidamente en la circulación.
Cuando el nivel de cobre en el hígado excede la capacidad de las proteínas que típicamente se unen a él, el daño oxidativo ocurre a través de un proceso conocido como química de Fenton. La hepatitis crónica activa, la fibrosis y la cirrosis surgen de este daño. El cobre que no está vinculado a la ceruloplasmina es liberado en la circulación por el hígado. Este cobre libre se acumula en todo el cuerpo, sobre todo en los riñones, los ojos y el cerebro.
El cobre se deposita en los ganglios basales, putamen y globo pálido (es decir, núcleo lenticular) del cerebro; estas regiones están involucradas en la coordinación del movimiento y las actividades cognitivas, como la promoción de la modulación del estado de ánimo. La enfermedad de Wilson se caracteriza por síntomas neuropsiquiátricos causados por el daño a estos tejidos.
Presentación clínica
Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden tener antecedentes familiares favorables porque es una condición hereditaria. Malestar abdominal, ictericia, debilidad, cambios de personalidad, depresión, migrañas, insomnio, convulsiones y corea del trastorno del movimiento son algunos de los síntomas que los pacientes pueden experimentar. El hemiballismo puede haber existido en el pasado.
Los síntomas neuropsiquiátricos, como el temblor asimétrico, afectarán al 30-50 por ciento de las personas. El babeo, la ataxia, los cambios de personalidad, las facies similares a las máscaras y la torpeza son signos posibles.
En el examen físico, el paciente puede mostrar signos de hepatoesplenomegalia, esplenomegalia aislada o, si la afección ha avanzado a cirrosis, los estigmas de la enfermedad hepática crónica. Un examen con lámpara de hendidura para los anillos de Kayser-Fleischer (KF) en la córnea y el icterus de las escleróticas puede revelarse mediante un examen ocular (tenga en cuenta que el único otro trastorno con anillos de KF es la cirrosis biliar primaria). Otros síntomas de la enfermedad de Wilson incluyen anomalías en el movimiento, dificultad para hablar, caras similares a máscaras, espasticidad, rigidez muscular y hallazgos de la piel de las lúnulas cerúleas (decoloración azulada en la base de las uñas).
La enfermedad de Wilson con frecuencia causa afectación esquelética, que imita la osteoartritis temprana. La artropatía a menudo afecta los huesos axiales y la columna vertebral.
La anemia hemolítica ocurre en el 10-15% de los pacientes y es causada por la lisis de glóbulos rojos causada por el contenido elevado de cobre. La enfermedad de Wilson debe sospecharse en pacientes jóvenes con función hepática reducida, anemia hemolítica y valores normales de fosfatasa alcalina.
Otros sistemas de órganos
Las condiciones médicas se han relacionado con la acumulación de cobre en la enfermedad de Wilson:
- Ojos: Los anillos de Kayser-Fleischer (anillos KF), un signo patognomónico, se pueden ver en la córnea de los ojos, ya sea directamente o mediante un examen con lámpara de hendidura, como depósitos de cobre en un anillo alrededor de la córnea. Son causadas por la acumulación de cobre en la membrana de Descemet. Estos anillos tienen de 1 a 3 mm de ancho y se desarrollan cerca del limbo corneal. Pueden ser de color marrón oscuro, dorado o verde rojizo. No se presentan en todos los pacientes con enfermedad de Wilson. Las cataratas de girasol, que se caracterizan por la pigmentación marrón o verde de las cápsulas del cristalino anterior y posterior, también están relacionadas con la enfermedad de Wilson. Ninguno de los dos causa un deterioro considerable de la visión. Los anillos de KF se observan en alrededor del 66% de los casos diagnosticados.
- Riñones: La acidosis tubular renal (tipo 2) es una enfermedad de manipulación de bicarbonato por los túbulos proximales que causa nefrocalcinosis (acumulación de calcio en los riñones), debilidad ósea (debido a la pérdida de calcio y fosfato) y, en casos raros, aminoaciduria (pérdida de aminoácidos esenciales necesarios para la síntesis de proteínas).
- Corazón: La miocardiopatía (debilitamiento del músculo cardíaco) es una afección poco común pero bien conocida con la enfermedad de Wilson; puede provocar insuficiencia cardíaca (acumulación de líquido debido a la disminución de la función de la bomba) y arritmias cardíacas (episodios de latidos cardíacos irregulares y / o excesivamente rápidos o lentos).
- Hormonas: hipoparatiroidismo (insuficiencia de las glándulas paratiroides que conduce a niveles bajos de calcio), infertilidad y aborto espontáneo recurrente.
Diagnóstico
Ordene un nivel de ceruloplasmina si tiene una alta sospecha de enfermedad de Wilson. Será inferior a 20 mg/dL (los valores normales oscilan entre 20 y 40 mg/dL). Los niveles urinarios de cobre aumentarán por encima de 100 mcg / dL. Estos dos resultados de laboratorio con anillos de Kayser-Fleischer suelen ser suficientes para el diagnóstico, pero si es posible otro diagnóstico, solicite una biopsia hepática para los niveles de cobre hepático; esta es la prueba más confiable para la enfermedad de Wilson. Cabe señalar que se pueden observar niveles bajos de ceruloplasmina en cualquier condición de deficiencia de proteínas.
Un nivel de cobre superior a 250 mcg/g de tejido hepático seco se considera positivo. Una resonancia magnética es útil para determinar la afectación cerebral. Los niveles elevados de AST y ALT hacen que las pruebas de función hepática sean anormales.
La enfermedad de Wilson debe sospecharse si hay signos de la enfermedad o si un miembro de la familia tiene la afección. La mayoría exhibió niveles ligeramente elevados de aspartato transaminasa, alanina transaminasa y bilirrubina, así como pruebas de función hepática ligeramente anormales. Si el hígado está gravemente lesionado, los niveles de albúmina disminuyen debido a la incapacidad de las células hepáticas dañadas para producir esta proteína; del mismo modo, el tiempo de protrombina aumenta porque el hígado no está fabricando componentes de coagulación.
En pacientes con insuficiencia hepática aguda relacionada con Wilson, los niveles de fosfatasa alcalina son bajos. Si hay síntomas neurológicos, una resonancia magnética del cerebro en la secuencia T2 puede demostrar hiperintensidades en los ganglios basales. La resonancia magnética puede revelar el patrón distintivo de "cara del panda gigantesco".
Biopsia hepática
Una vez que las pruebas adicionales han revelado la enfermedad de Wilson, la prueba óptima es una biopsia de hígado, que implica la extracción de un pequeño trozo de tejido hepático. El grado de esteatosis y cirrosis se examina microscópicamente, y la histoquímica y la cuantificación de cobre se utilizan para determinar la gravedad de la acumulación de cobre.
La enfermedad de Wilson se confirma por un nivel de cobre de 250 g por gramo de tejido hepático seco. Ocasionalmente se descubren cantidades más bajas de cobre; en esta situación, la combinación de los hallazgos de la biopsia y las otras pruebas aún podría conducir a un diagnóstico formal de Wilson.
En las primeras etapas de la enfermedad, la biopsia a menudo revela esteatosis (acumulación de material graso), aumento de glucógeno en el núcleo y necrosis (muerte celular). En las enfermedades graves, las alteraciones observadas son bastante similares a las que se encuentran en la hepatitis autoinmune, como la infiltración de células inflamatorias, la necrosis fragmentaria y la fibrosis.
Finalmente, la cirrosis es el hallazgo más común en la enfermedad avanzada. La insuficiencia hepática aguda se caracteriza por la degeneración de las células hepáticas y el colapso de la arquitectura del tejido hepático, generalmente en un contexto de alteraciones cirróticas. Las técnicas histoquímicas para detectar el cobre son variables e inexactas, y se consideran insuficientes para establecer un diagnóstico cuando se usan solas.
Pruebas genéticas
Una vez que se identifica una mutación, los miembros de la familia pueden ser examinados para detectar la enfermedad como parte del asesoramiento familiar de genética clínica. Seguir las distribuciones regionales de los genes relacionados con la enfermedad de Wilson es significativo, ya que puede ayudar a los médicos a desarrollar procedimientos de detección adecuados. Debido a que las mutaciones del gen WD difieren entre las naciones, la investigación y las pruebas genéticas en países con poblaciones más mixtas, como los Estados Unidos o el Reino Unido, pueden ser problemáticas.
Administración
La terapia de quelación del cobre con penicilamina y trientina es el tratamiento estándar para la enfermedad de Wilson. Debido a que tiene menos efectos adversos, se elige la trientina. El zinc oral también se puede administrar ya que compite con el cobre por la absorción en el transportador de iones metálicos. Es fundamental informar al paciente sobre los efectos negativos del tratamiento de quelación continua, que puede exacerbar los síntomas. La D-penicilamina es segura de usar durante todo el embarazo y no representa ningún daño para el bebé.
Si el paciente desarrolla cirrosis hepática y las complicaciones que lo acompañan, se puede usar una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) para tratar la hemorragia recurrente de várices. El trasplante de hígado es un procedimiento curativo.
El baclofeno, los anticolinérgicos (trihexifenidilo), los antagonistas del GABA y la levodopa se pueden usar para tratar la rigidez muscular, la espasticidad y las características parkinsonianas. En algunos individuos que no respondían satisfactoriamente a la terapia farmacológica, el trasplante de hígado pareció ser útil para aliviar la disfunción neurológica.
Se recomienda una dieta baja en alimentos que contengan cobre, evitando los hongos, el chocolate, las almendras, los frutos secos, el hígado y los mariscos.
En la forma neurológica de la condición, la fisioterapia y la terapia ocupacional son útiles. El tratamiento quelante del cobre puede tardar hasta seis meses en comenzar a funcionar, y estas terapias pueden ayudar a las personas a lidiar con la ataxia, la distonía y los temblores, así como a evitar las contracturas causadas por la distonía.
Cirugía
La cirugía consiste principalmente en una esplenectomía y un trasplante hepático ortotópico (OLT). El primero se puede usar para tratar a las personas con WD que tienen una hiperactividad significativa del bazo. La OLT es apropiada para la enfermedad hepática descompensada o la enfermedad "refractaria" que no se puede aliviar sola con medicamentos. Para las personas con WD y enfermedad hepática fulminante (FHF) o problemas abdominales, OLT es la única terapia efectiva.
Sin embargo, la OLT no es apropiada para individuos con síntomas neurológicos, ya que el trasplante no puede tratar el deterioro neurológico a largo plazo. A pesar del hecho de que OLT es una terapia exitosa, la cirugía es riesgosa y la inmunosupresión es incómoda. Aunque OLT resultó en una mejor excreción de cobre a largo plazo, es extremadamente costoso.
Trasplante celular
El trasplante de hepatocitos y el trasplante de células madre son los dos tipos más comunes de trasplante de células. En los últimos años, el trasplante de hepatocitos ha sido la terapia de elección para el metabolismo hepático aberrante y las enfermedades hereditarias. El proceso de transferencia de un gen de un donante al cuerpo de un receptor se conoce como terapia génica "in vitro". En comparación con la terapia génica "in vivo", la terapia génica "in vitro" ofrece los beneficios de bajo riesgo y conveniencia de uso. Los hepatocitos maduros, por otro lado, son células somáticas altamente diferenciadas.
Su capacidad para proliferar está restringida, y la proliferación in vitro es extremadamente problemática. El rechazo inmunológico también es un potencial. Sin embargo, el trasplante de células madre puede ser capaz de resolver este problema. Los hepatocitos y las células de las vías biliares se pueden producir a partir de células de la médula ósea en el trasplante de células madre. Las células madre se pueden adquirir a partir de médula ósea de donantes o sangre periférica y tienen una mayor capacidad proliferativa que los hepatocitos.
Además, debido a que las células madre pueden convertirse en neuronas y otras células, pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas neurológicos de WD. Un estudio en animales encontró que tanto la terapia génica como el trasplante celular pueden eventualmente restaurar la homeostasis del cobre y curar el daño hepático, lo que sugiere que el trasplante celular es la mejor alternativa.
Hemodiálisis
La hemodiálisis puede reducir los niveles de cobre en pacientes con WD en un corto período de tiempo, al tiempo que elimina otros productos químicos dañinos. Es apropiado para personas con WD grave o en etapa terminal.
Asesoramiento genético
El asesoramiento genético también es esencial. Aunque los portadores heterocigotos de genes defectuosos son asintomáticos, si se casan con alguien que tiene síntomas comparables, llevarán un gen defectuoso a su descendencia. Veinticinco por ciento de la descendencia de los portadores heterocigotos son normales, el 50% son asintomáticos y el 25% sufren WD.
También se requiere atención sintomática y capacitación en rehabilitación. Un cambio en los síntomas a diario también podría permitir a los pacientes participar activamente en actividades sociales.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye enfermedades que producen hepatitis activa persistente y anemias hemolíticas causadas por una variedad de fuentes.
Por mencionar algunas, las enfermedades neuropsiquiátricas que podrían diagnosticarse erróneamente incluyen síndromes parkinsonianos, neurodegeneración relacionada con la deficiencia de pantotenato quinasa (acumulación de hierro), síndromes de neuroacantocitosis y enfermedad de Huntington. Los cambios de personalidad, la rigidez, las distonías y los problemas de movimiento pueden ser síntomas de estas enfermedades.
Estadificación
Estadificación de la enfermedad de Wilson:
- Etapa 1: Iacumulación nitial de cobre en el hígado
- Etapa 2: Redistribución aguda del cobre dentro del hígado, seguida de liberación en la circulación sistémica
- Etapa 3: Acumulación crónica de cobre en tejidos extrahepáticos, incluido el cerebro
- Etapa 4: Uso de la terapia de quelación para restaurar el equilibrio del cobre
Pronóstico
Para el pronóstico, se han propuesto muchos sistemas de puntuación. En la presentación, algunos de ellos incluyen valores de tiempo de AST, bilirrubina y protrombina, entre otras cosas.
Los pacientes con una puntuación de pronóstico de 7 o superior deben ser considerados para un trasplante de hígado. Sin tratamiento, los pacientes con esta puntuación generalmente mueren dentro de las 8 semanas. El pronóstico después de un trasplante de hígado es favorable. Se ha registrado una tasa de supervivencia a 15 años del 87 por ciento.
Complicaciones
Las complicaciones más comunes en pacientes con enfermedad de Wilson no tratada son insuficiencia hepática aguda, disfunción hepática crónica con hipertensión portal o carcinoma hepatocelular, y la progresión a veces implacable a cirrosis, que se caracteriza por lasitud progresiva, fatiga, anorexia, ictericia, angiomas de araña, esplenomegalia y ascitis.
A medida que el hígado falla, surgen sangrado por várices, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y problemas de coagulación. Si no se realiza un trasplante de hígado urgente, se produce la muerte, generalmente a la edad de 30 años.
La enfermedad de Wilson, desafortunadamente, tiene otras implicaciones sistémicas del exceso de cobre. La cirrosis se encuentra en la mayoría de las personas que informan con síntomas neuropsiquiátricos. El porcentaje reportado de pacientes que tienen síntomas mentales como característica clínica de presentación oscila entre el 10% y el 20%. La enfermedad de Wilson está relacionada con un amplio espectro de anomalías mentales, que van desde cambios en el estado de comportamiento / estado de ánimo hasta problemas de movimiento (a veces coreoatetoide) o síntomas parkinsonianos. El tratamiento de quelación a veces puede agravar estas características.
Conclusión
La enfermedad de Wilson no tiene una terapia particular y progresa. Es letal si no se trata. Un equipo interprofesional compuesto por un gastroenterólogo, genetista, enfermera de salud mental, neurólogo, dietista, enfermera practicante, patólogo, radiólogo e internista es ideal para manejar la enfermedad.
La terapia de quelación del cobre con penicilamina y trientina es el tratamiento estándar para la enfermedad de Wilson. Algunas personas con enfermedad temprana pueden ser elegibles para un trasplante de hígado. Los aspectos neurológicos de la condición, por otro lado, son difíciles de controlar. El paciente debe ser informado sobre la necesidad de comer comidas bajas en cobre.
El farmacéutico debe confirmar que el paciente no está tomando ningún medicamento que pueda dañar el hígado. El consumo de alcohol debe estar prohibido. La enfermera de salud mental debe evaluar los síntomas neuropsiquiátricos de forma regular, ya que pueden requerir tratamientos farmacológicos adicionales. Si bien el trasplante de hígado es curativo, los pacientes deben ser vigilados para detectar efectos secundarios de medicamentos inmunosupresores.
El farmacéutico debe controlar la terapia de quelación, ya que tiene una serie de efectos secundarios que podrían exacerbar los síntomas. El tratamiento de quelación a veces debe suspenderse. Una estrategia de colaboración que combine enfermeras, farmacéuticos y médicos producirá mejores resultados.
En la forma neurológica de la condición, la fisioterapia y la terapia ocupacional son útiles. Para evitar la transferencia del gen defectuoso, se requiere el asesoramiento genético de una enfermera de genética y un genetista clínico. Sólo mediante un esfuerzo de colaboración se puede disminuir la mortalidad y la morbilidad de la enfermedad de Wilson.