Enfermedad miocárdica

Enfermedad miocárdica

Visión general

Las enfermedades miocárdicas son prevalentes y van desde primarias (cardiomiopatías) hasta secundarias (enfermedad cardíaca hipertensiva, miocardiopatía alcohólica, miocardiopatía de Takotsubo y tipos más inusuales de enfermedad miocárdica secundaria, como la miocardiopatía por distrofia muscular o la miocardiopatía periparto).

Los trastornos miocárdicos primarios generalmente se heredan, mientras que las enfermedades miocárdicas secundarias generalmente se adquieren. Las formas posteriores pueden tener potencialmente una base genética que promueve el desarrollo de la enfermedad miocárdica secundaria. Las enfermedades inflamatorias del miocardio, como la miocarditis o la miocardiopatía viral, son ejemplos de un subtipo de enfermedad cardíaca.

 

¿Qué es la enfermedad miocárdica?

  • Enfermedad primaria secundaria y miocárdica 

Hay cinco tipos de enfermedad miocárdica primaria, que se clasifican como trastornos del miocardio con función cardíaca reducida, comúnmente conocidos como cardiomiopatías.

  • Miocardiopatía hipertrófica (HCM)
  • Miocardiopatía dilatada (DCM)
  • Miocardiopatía restrictiva (MCR)
  • Miocardiopatía arrítmica (ACM)
  • Miocardiopatía no clasificada (UCM)

 

La enfermedad miocárdica secundaria se define como la enfermedad cardíaca que ocurre después de una causa reconocida. La corrección de la afección subyacente de manera oportuna puede resultar en la reversión de la miocardiopatía. Hay nueve etiologías distintas que se pueden distinguir:

  • Hipertensión
  • Isquemia
  • Enfermedad valvular
  • Alcohol
  • Miocardiopatía metabólica
  • Miocardiopatía de Takotsubo
  • Miocardiopatía periparto
  • Taquicardia

 

Infarto de miocardio

Infarto de miocardio

Un infarto de miocardio (IM), a veces conocido como "ataque cardíaco", ocurre cuando el suministro de sangre a una región del miocardio se reduce o se detiene por completo. El infarto de miocardio puede ser "silencioso" y pasar desapercibido, o puede ser una ocurrencia catastrófica que resulta en deterioro hemodinámico y muerte prematura.

 La gran mayoría de los infartos de miocardio son causados por la enfermedad arterial coronaria subyacente, que es la principal causa de mortalidad en los Estados Unidos. El miocardio se ve privado de oxígeno debido a la obstrucción de la arteria coronaria. La privación prolongada de oxígeno del miocardio puede provocar la muerte de las células cardíacas y la necrosis.

 

Patofisiología

El infarto agudo de miocardio puede ser el resultado de la obstrucción de una o más arterias coronarias epicárdicas grandes durante más de 20 a 40 minutos. La obstrucción es a menudo trombótica y causada por la ruptura de una placa que se ha desarrollado en las arterias coronarias. Debido a la obstrucción, hay una escasez de oxígeno en el miocardio, lo que causa la ruptura del sarcolema y la relajación de la miofibrilla.

Estas modificaciones se encuentran entre los primeros cambios ultraestructurales que ocurren a lo largo del proceso de IM, y son seguidas por anomalías mitocondriales. La isquemia prolongada eventualmente conduce a necrosis licuefactiva del tejido cardíaco. La necrosis progresa desde el subendocardio hasta el subepicardio. Se cree que el subepicardio tiene una mayor circulación colateral, lo que hace que muera más tarde.

La función cardíaca se ve afectada dependiendo de la región afectada por el infarto. Debido a la limitada capacidad de regeneración del miocardio, la región infartada se cura a través de la formación de cicatrices, y el corazón se modifica con frecuencia, caracterizado por dilatación, hipertrofia segmentaria del tejido viable restante y disfunción cardíaca.

 

Presentación clínica

El desajuste entre el suministro y la demanda de oxígeno causa isquemia miocárdica y, en casos raros, infarto de miocardio. La historia del paciente, los resultados electrocardiográficos y el aumento de los biomarcadores séricos contribuyen a la identificación de los síntomas de isquemia. La isquemia miocárdica puede causar dolor en el pecho, dolor en las extremidades superiores, molestias mandibulares o epigástricas durante el ejercicio o en reposo.

La isquemia miocárdica también puede manifestarse como disnea o cansancio, los cuales son equivalentes isquémicos. El dolor en el pecho es frecuentemente retroesternal y se describe como una sensación de presión o peso. La molestia con frecuencia se irradia al hombro izquierdo, cuello o brazos sin causa evidente, y puede ser intermitente o continua. La agonía con frecuencia dura más de 20 minutos.

Por lo general, no se ve afectado por los cambios en la postura o el movimiento activo del área. Sudoración, náuseas, malestar estomacal, disnea y síncope son algunos de los otros síntomas que pueden estar presentes. El IM a veces puede desarrollarse de manera atípica, con hallazgos modestos como palpitaciones o presentaciones más catastróficas como un paro cardíaco. El IM puede aparecer ocasionalmente sin síntomas.

 

Evaluación

evaluación del IM

Las características clínicas, las anomalías del ECG y los biomarcadores cardíacos son los tres componentes de la evaluación del IM.

  • ECG

El ECG en reposo de 12 derivaciones es la técnica diagnóstica de primera línea para el síndrome coronario agudo (SCA). Debe adquirirse dentro de los 10 minutos posteriores a la llegada del paciente a la sala de emergencias. El IM agudo se acompaña con frecuencia de alteraciones dinámicas en la forma de onda del ECG. Si el ECG inicial no es diagnóstico, la monitorización seriada del ECG podría ofrecer pistas vitales para el diagnóstico. Los registros de ECG en serie o continuos pueden ayudar a determinar el estado de reperfusión o reoclusión. La reperfusión generalmente resulta en una disminución significativa y rápida en la elevación del segmento ST. 

 

Manejo agudo

Todos los pacientes con síntomas de isquemia que duran menos de 12 horas y elevación persistente del segmento ST deben recibir tratamiento de reperfusión. Si el tratamiento se puede realizar dentro de los 120 minutos posteriores al diagnóstico de ECG, se recomienda la intervención coronaria percutánea primaria (ICP) sobre la fibrinólisis. Si la ICP no es una posibilidad urgente (>120 minutos), la fibrinólisis debe comenzar dentro de los 10 minutos posteriores a la IAMCEST una vez que se hayan descartado todas las contraindicaciones.

Si la transferencia a una instalación de ICP se puede lograr dentro de los 60 a 90 minutos posteriores a un bolo de fármaco fibrinolítico y el paciente cumple con los criterios de reperfusión, se podría organizar una ICP normal o una ICP de rescate. Si se pretende la fibrinólisis, se deben usar medicamentos específicos de fibrina como tenecteplasa, alteplasa o reteplasa.

 

Miocarditis

Miocarditis

La miocarditis es una inflamación del miocardio del músculo cardíaco. La miocarditis aguda suele ser causada por una infección viral, sin embargo, también puede ser causada por etiologías no infecciosas. La miocarditis se clasifica como aguda, subaguda o crónica, y puede afectar un área específica del corazón o ser generalizada.

Hay dos tipos de causas de miocarditis aguda: infecciosa y no infecciosa. En la mitad de los casos, no se puede encontrar ninguna causa; por lo tanto, la miocarditis suele ser idiopática. En pacientes con una causa conocida, la etiología más prevalente es viral (similar a la pericarditis), siendo los enterovirus, particularmente Coxsackie B, los más comunes. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el adenovirus y la hepatitis C son ejemplos de otras infecciones virales.

Otras causas infecciosas incluyen parásitos (por ejemplo, Trypanosoma cruzi), bacterias (por ejemplo, difteria o TB), helmintos e infecciones fúngicas. Las enfermedades inflamatorias granulomatosas (por ejemplo, sarcoidosis o miocarditis de células gigantes), el lupus eritematoso sistémico, la miocarditis eosinofílica, la polimiositis y la dermatomiositis, y la enfermedad vascular del colágeno son causas no infecciosas de miocarditis.  También se han descrito casos relacionados con la cocaína en la literatura.

 

Síntomas de la miocarditis

Síntomas de la miocarditis

La miocarditis aguda tiene una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde asintomáticas hasta leves, shock cardiogénico e incluso muerte cardíaca rápida. No existen características clínicas patognomónicas. La presentación tradicional se asemeja a la de la insuficiencia cardíaca, incluyendo síntomas como disnea, ortopnea y edema de piernas.

Las palpitaciones y el síncope también son posibles. En una investigación de casos clínicamente sospechosos, alrededor de una cuarta parte de los pacientes mostraron disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), arritmias ventriculares prolongadas o síntomas de gasto cardíaco deficiente.

Cuando el pericardio está implicado, como en la miopericarditis, se desarrollan molestias en el pecho con síntomas similares a la pericarditis. Debido a que la miocarditis viral es la causa más prevalente, el paciente puede describir un pródromo viral (fiebre, artralgia, letargo) de 1 a 2 semanas antes del desarrollo de los síntomas de insuficiencia cardíaca.

También pueden surgir otros signos propios de un agente infeccioso, como la disfagia en la enfermedad de Chagas (producida por Trypanosoma cruzi) o los síntomas neurológicos en pacientes con difteria. Además, los individuos con una etiología no infecciosa con frecuencia muestran signos de su enfermedad sistémica subyacente, como afectación cutánea o renal en pacientes con enfermedad del tejido conectivo.

La miocarditis no está relacionada con ningún hallazgo específico del examen físico. Los hallazgos del examen físico pueden variar de normal a similar a una insuficiencia cardíaca, incluyendo ritmo galope S3, distensión venosa yugular, edema periférico y taquicardia. Además, los individuos con dilatación ventricular pueden tener un soplo de regurgitación mitral, también conocido como soplo pansistólico apical.

Un roce pericárdico puede ser bienvenido, especialmente si la pericarditis está presente. En etiologías no infecciosas, otros resultados pueden apuntar a una afección subyacente. Los individuos con miocarditis eosinofílica también tendrán una erupción maculopapular pruriginosa. Cuando el pericardio está implicado, se puede observar un roce de fricción en la auscultación cardíaca. 

 

Diagnóstico de la miocarditis aguda

La miocarditis aguda es difícil de diagnosticar ya que otras entidades clínicas pueden imitar el diagnóstico. La apariencia clínica variable de la miocarditis aguda complica aún más las cosas. Se debe sospechar miocarditis aguda en individuos con signos y síntomas clínicos de la enfermedad, independientemente del análisis, particularmente en pacientes jóvenes (de 25 a 50 años) sin antecedentes de enfermedad cardíaca. Las pistas sobre la etiología subyacente, como un pródromo viral o evidencia de enfermedad del tejido conectivo, pueden ayudar con el diagnóstico.

Se debe realizar un ECG, una ecocardiografía, troponina sérica y péptido natriurético de tipo B como parte del primer examen para la miocarditis aguda (BNP). La elevación de la troponina, que con frecuencia es grave, se encuentra en más de la mitad de los pacientes. En el cuadro clínico correcto, PNB se puede utilizar para buscar signos de insuficiencia cardíaca y tensión ventricular, que pueden indicar miocarditis. El ECG frecuentemente revela alteraciones inespecíficas del ST; sin embargo, también puede revelar taquicardia sinusal o arritmias ventriculares.

También se pueden observar cambios similares con la pericarditis, como la elevación generalizada del ST, en pacientes con compromiso pericárdico. Una ecocardiografía puede ayudar a determinar el alcance de la insuficiencia cardíaca y descartar otras razones, como la enfermedad valvular.

Una radiografía de tórax no es sensible ni específica para la miocarditis, aunque puede revelar un corazón agrandado, congestión vascular pulmonar o derrame pleural. Se puede recomendar la angiografía por TC para descartar causas alternativas de malestar en el pecho. En las circunstancias correctas, la angiografía coronaria percutánea es útil en individuos con alto riesgo de enfermedad arterial coronaria para ayudar a descartar una causa isquémica de disfunción cardíaca.

La resonancia magnética cardíaca es prometedora y puede ayudar a distinguir entre etiologías isquémicas y no isquémicas de la miocardiopatía dilatada. Un hemograma total con eosinofilia en el diferencial también puede indicar miocarditis eosinofílica. La velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG) y la proteína C reactiva (PCR) aumentan comúnmente, pero de forma no específica. Las pruebas de anticuerpos virales se pueden realizar en el contexto apropiado; sin embargo, la especificidad es limitada, lo que con frecuencia resulta en un retraso en el diagnóstico con pocos cambios en la atención.

 

Tratamiento de la miocarditis 

El manejo es generalmente de apoyo, pero también implica el tratamiento de cualquier causa discernible. Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben recibir atención de rutina, que puede incluir betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina II, así como diuréticos si es necesario. No se ha demostrado que el tratamiento inmunosupresor sea clínicamente beneficioso y, como resultado, no debe usarse con frecuencia, excepto en pacientes con trastornos inflamatorios autoinmunes o granulomatosos sistémicos subyacentes.

Aunque la etiología viral es la causa más comúnmente reconocida, la efectividad de los medicamentos antivirales es incierta y la terapia antiviral de rutina no está indicada. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos deben evitarse en la situación aguda, ya que pueden dificultar la reparación del miocardio. Los dispositivos de soporte mecánico, como una bomba intraaórtica o dispositivos de asistencia ventricular izquierda, se pueden utilizar en situaciones extremas, teniendo en cuenta los trasplantes de corazón.

En estos casos, es fundamental considerar la transferencia a hospitales de atención terciaria para asistencia quirúrgica si es necesario. Los pacientes pueden desarrollar disritmias o un trombo en las cámaras auriculares o ventriculares izquierdas, lo que requiere anticoagulación. Finalmente, se debe aconsejar a los pacientes que minimicen su actividad física y eviten el alcohol, especialmente durante el período agudo, ya que puede aumentar la replicación viral. Se recomienda la vigilancia a largo plazo con ecocardiografía seriada.

 

Miocardiopatía periparto

Miocardiopatía periparto

La miocardiopatía periparto se define como la alteración de la función sistólica del ventrículo izquierdo dentro de un mes del nacimiento o dentro de los primeros cinco meses después del parto en ausencia de enfermedad cardíaca preexistente y en ausencia de otra razón identificada para la disfunción cardíaca.

La presentación típica es con síntomas de insuficiencia ventricular izquierda, aunque muchas de estas características son indistinguibles de los cambios normales en el embarazo, por lo tanto, las variantes menores pueden pasar desapercibidas. Además de la desnutrición, la infección viral, una respuesta inmunológica aberrante y la susceptibilidad hereditaria, se ha propuesto un componente inflamatorio. 

La condición se repite en embarazos sucesivos, lo que hace que las etiologías previamente indicadas sean difíciles de explicar. La miocardiopatía periparto es probablemente causada por una propensión a la DCM, que se ve exacerbada por el aumento de la carga circulatoria del embarazo.

En la miocardiopatía periparto, se puede iniciar la medicación estándar para la insuficiencia cardíaca, sin embargo, el uso de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina está prohibido después del primer trimestre debido al daño fetal potencial. En circunstancias graves, sin embargo, los posibles peligros para el feto deben evaluarse frente a la necesidad crucial de preservar la función ventricular con el fin de proporcionar tanto a la madre como al feto la mayor probabilidad de un resultado clínico favorable.

El embarazo también está relacionado con un riesgo significativo de tromboembolia, ya que es una condición hipercoagulable por definición, que se ve exacerbada por la presencia de disminución de la función ventricular en caso de miocardiopatía periparto, por lo que se recomienda la profilaxis.

A pesar de la terapia óptima, la función del VI puede normalizarse en tan solo el 50% de los pacientes y progresar a insuficiencia cardíaca en etapa terminal en el 15%. La posibilidad de recurrencia en futuros embarazos requiere asesoramiento del paciente para prevenir episodios adicionales de insuficiencia cardíaca sintomática y el avance de la disfunción ventricular.

 

Miocardiopatía hipertrófica

Las características distintivas de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) incluyen el agrandamiento inexplicable del ventrículo izquierdo en ausencia de enfermedades cardíacas o sistémicas subyacentes. El desorden de los miocitos, la incidencia familiar y una relación con la muerte cardíaca abrupta son marcadores distintivos (SCD).

  • Genética

El descubrimiento de la base genética de la MCH llevó al concepto de que se trata de una enfermedad del sarcómero, la unidad contráctil de la célula. Primero, se descubrieron mutaciones en el gen de la cadena pesada de la miosina B cardíaca, y más tarde, se descubrió que otras proteínas sarcoméricas tenían un papel en la MCH.

Se demostró que la hipertrofia macroscópica del miocardio no es necesaria para el diagnóstico o el pronóstico, ya que las mutaciones en la troponina T, por ejemplo, podrían dar lugar a una hipertrofia relativamente modesta o nula, mientras que se relacionan con una alta incidencia de SCD. Ahora se cree que la MCH es una condición genética, heredada principalmente autosómica dominante con penetrancia imperfecta y relacionada con la edad.  

 

Patofisiología

La importancia terapéutica de dividir la MCH en tipos obstructivos y no obstructivos se basa en la existencia o ausencia de un gradiente del tracto de salida del VI durante el reposo y / o después de la provocación. Cuando existe tal gradiente, generalmente causa un fuerte soplo de eyección sistólica apical. El bloqueo aumenta la presión intraventricular, lo que afecta la función del VI al aumentar el estrés de la pared miocárdica y la demanda de oxígeno.

La obstrucción es inducida por el movimiento anterior sistólico (MAS) de la válvula mitral y el contacto sistólico medio con el tabique ventricular y puede encontrarse tanto subaórtico como en la mitad de la cavidad.. Se plantea la hipótesis de que el MAS es causado por un aparato valvular aberrante que es lo suficientemente libre como para permitir el movimiento o una fuerza hemodinámica con un componente anterior durante la sístole.

 

Tratamiento de la MCH

Tratamiento médico

Los pacientes asintomáticos con MCH solo deben ser tratados si se observan síntomas de disfunción diastólica. El verapamilo es la terapia preferida, ya que mejora el llenado diastólico y la relajación ventricular al tiempo que reduce las presiones de llenado diastólico.

La terapia médica de primera línea para pacientes sintomáticos es un bloqueador de los canales de calcio o un betabloqueante. El verapamilo es el medicamento preferido, pero el diltiazem se puede usar como alternativa. En segundo lugar, cuando los síntomas son graves, los betabloqueantes se pueden tomar solos o junto con un bloqueador de los canales de calcio. 

Los diuréticos se pueden administrar en individuos extremadamente sintomáticos, pero con extrema precaución porque una ligera reducción en la presión de llenado ventricular puede afectar sustancialmente el volumen sistólico y el gasto cardíaco en pacientes con MCH. Es posible una combinación de bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueantes.

La amiodarona se puede utilizar en pacientes con taquiarritmia ventricular o fibrilación auricular supraventricular, y puede mejorar potencialmente los síntomas y el pronóstico. La disopiramida tiene un efecto inotrópico negativo, causando vasoconstricción periférica, y puede aliviar los síntomas cuando la disfunción diastólica es grave.

 

Tratamiento invasivo de la MCH obstructiva

Cuando la terapia medicinal es ineficaz, se puede explorar la citorreducción invasiva del tabique miocárdico en individuos con un gradiente de salida significativo. La ablación septal percutánea con alcohol o la miectomía septal quirúrgica son dos opciones de tratamiento.

 

Miectomía quirúrgica

Aunque la miectomía quirúrgica ha mostrado excelentes resultados a largo plazo, el 15-20% de los pacientes pueden experimentar remodelación ventricular y dilatación del ventrículo izquierdo. Desde la introducción de la ablación con alcohol, la miectomía quirúrgica se ha reservado para pacientes con MCH que tienen enfermedad concomitante que requiere corrección quirúrgica por sí sola, como injerto de derivación de la arteria coronaria o reparaciones valvulares, y en quienes se puede realizar una miectomía quirúrgica como parte de la operación.

 

Ablación septal

La ablación septal se puede explorar en individuos que tienen gradientes del tracto de salida superiores a 30 – 50 mmHg en reposo o 60-100 mmHg después de la provocación. Un infarto de miocardio menor es causado por la inyección de 1-3 ml de alcohol puro en la primera o segunda rama septal durante 5 minutos. Además, el alcohol causa hipocinesia septal, lo que contribuye a una disminución en el gradiente del tracto de salida. Aunque el gradiente puede desaparecer instantáneamente, el procedimiento puede tomar semanas o meses. Los pacientes pueden ser tratados por segunda vez si la obstrucción del tracto de salida persiste.

 

Miocardiopatía infiltrativa

Miocardiopatía infiltrativa

Amiloidosis

La amiloidosis es una afección causada por la deposición de fibrillas con una estructura secundaria específica de una configuración de lámina beta-plisada en el tejido, lo que resulta en alteraciones histológicas distintivas. Las deposiciones amiloides pueden desarrollarse en prácticamente todos los órganos, aunque hasta que hay grandes deposiciones, generalmente no se diagnostican clínicamente.

 

Tipos de amiloidosis

Las formas AL (principal) y AA (secundaria) de amiloidosis son las más comunes. La amiloidosis AL es una discrasia de células plasmáticas que puede surgir de forma independiente o junto con el mieloma múltiple. La amiloidosis AA es una complicación de los estados de enfermedad inflamatoria crónica como la artritis reumatoide, con deposiciones que consisten en fragmentos de amiloide A sérico, un reactivo de fase aguda.

La amiloidosis hereditaria, que es causada por mutaciones en el gen de la treintiretina, se ha vuelto más reconocida en la década anterior. Algunas mutaciones sólo se encuentran en el miocardio. Su prevalencia aumenta con la edad, con preferencia masculina, aunque su pronóstico es mejor que el del tipo AL. La amiloidosis sistémica senil es causada por la acumulación de transtiretina normal de tipo salvaje. Este tipo de amiloidosis se caracteriza clínicamente por una miocardiopatía infiltrativa, aunque el desarrollo es gradual y el pronóstico es mejor que en otros tipos adquiridos.

 

Amiloidosis cardíaca

La amiloidosis cardíaca es un tipo de miocardiopatía infiltrativa que empeora con el tiempo. La variedad principal es la más común, afectando alrededor de un tercio a la mitad de todos los pacientes, con depósitos detectables incluso en ausencia de síntomas clínicos. La amiloidosis secundaria se relaciona con menos frecuencia con la infiltración cardíaca, que ocurre en aproximadamente el 5% de los casos, y es menos probable que se asocie con disfunción ventricular debido al tamaño más pequeño y la colocación más ventajosa de las deposiciones. 

En una cuarta parte de los individuos, la amiloidosis familiar está relacionada con síntomas clínicos de afectación cardíaca, que a menudo se manifiestan más allá de los 35 años con una afectación específica del sistema de conducción cardíaca. El grado de depósitos en la amiloidosis senil puede variar desde la afectación auricular aislada hasta la infiltración ventricular generalizada.

 

Manifestaciones clínicas

Aparte de la presencia de amiloidosis AL conocida, enfermedad del tejido conectivo u otros trastornos inflamatorios crónicos, la amiloidosis cardíaca debe considerarse en los siguientes casos:

  • Miocardiopatía restrictiva de origen desconocido
  • Hipertrofia ventricular izquierda con un ECG de bajo voltaje inverso
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de origen desconocido, que no responde al manejo médico contemporáneo.

 

Conclusión 

La enfermedad miocárdica es una de las cargas médicas más importantes que enfrentan las poblaciones del mundo desarrollado. La diabetes y la obesidad están en aumento tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en desarrollo, lo que implica que este problema empeorará con el tiempo.

Las cardiomiopatías son trastornos que afectan al miocardio. Se distinguen en que no son causadas por enfermedades hipertensivas, congénitas, valvulares o pericárdicas, y solo son causadas con poca frecuencia por cardiopatía isquémica.

Este tipo de enfermedad cardíaca es frecuentemente distinguible, tanto en términos de síntomas generales como de patrones de flujo sanguíneo, lo que permite realizar un diagnóstico. La miocardiopatía es una fuente importante de morbilidad y mortalidad, como lo demuestra una mayor conciencia del trastorno y mejores herramientas de diagnóstico. Puede ser responsable de hasta el 30% de todas las muertes por enfermedades cardíacas en varias partes del mundo.