Enfermedades genéticas raras

El conocimiento de la genética es útil en medicina familiar para evaluar el riesgo de un paciente de una enfermedad genética y asesorar a los pacientes sobre los peligros potenciales relacionados con la maternidad posterior. En el mundo de hoy, un médico de familia desempeña una variedad de funciones en el tratamiento de problemas genéticos. Debido a la expansión en el conocimiento genético, todos los médicos de atención primaria deben estar bien informados de los avances prácticos en este campo.

 

Enfermedad genética

Un trastorno genético es una condición causada en parte o en su totalidad por una desviación de la secuencia de ADN habitual. Una mutación de un solo gen (trastorno monogénico), múltiples mutaciones genéticas (trastorno de herencia multifactorial), una combinación de mutaciones genéticas y factores ambientales, o daño cromosómico (alteraciones en el número o la estructura de los cromosomas) pueden producir trastornos genéticos.

Los científicos están aprendiendo que prácticamente todos los trastornos tienen una base genética a medida que descubren los secretos del genoma humano (todo el conjunto de genes humanos). Algunos trastornos, como la enfermedad de células falciformes, son causados por mutaciones que se heredan de los padres y están presentes en el parto. Otras enfermedades son causadas por mutaciones en un gen o una colección de genes que ocurren a lo largo de la vida de una persona. Estas mutaciones no se heredan de un padre, sino que ocurren al azar o como resultado de la exposición a factores ambientales (como el humo del cigarrillo). Muchas neoplasias malignas, así como algunos tipos de neurofibromatosis, entran dentro de esta categoría.

 

Amiloidosis

La amiloidosis es una afección en la que las proteínas amiloides se acumulan en órganos esenciales. Estos órganos se hinchan y pierden función como resultado de la acumulación de proteínas.

Nuestros cuerpos producen varias proteínas que pueden conducir a la amiloidosis. Para tratar a un paciente con amiloidosis, es esencial identificar la proteína particular que está causando el problema.

 

¿Qué es la amiloidosis AA?

Cuando el cuerpo está inflamado (irritado e hinchado), la proteína A amiloide sérica se produce en cantidades significativas. Cuando las concentraciones séricas de proteína A en el torrente sanguíneo permanecen altas durante un período prolongado de tiempo, se desarrolla amiloidosis AA. La artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y las infecciones crónicas son ejemplos de trastornos inflamatorios crónicos que se pueden ver en la amiloidosis AA. Los síndromes de fiebre periódica hereditaria, como la fiebre mediterránea familiar, también están involucrados. Debido a la condición inflamatoria subyacente, la amiloidosis AA también se conoce como amiloidosis secundaria. Es más frecuente en los países subdesarrollados. El corazón rara vez se ve afectado por esta forma.

 

Causas de la amiloidosis

La amiloidosis es una condición de plegamiento incorrecto de las proteínas.  Cuando las proteínas en el torrente sanguíneo han completado su función, normalmente se eliminan y/o reciclan. Sin embargo, en la amiloidosis, una proteína puede alterar la estructura (o plegarse mal) y volverse incapaz de ser eliminada. Las proteínas mal plegadas se agrupan para producir fibrillas amiloides, que luego se acumulan entre las células de órganos importantes. Las células en uno o más tejidos y órganos ya no pueden trabajar juntas cuando las fibrillas amiloides se acumulan y el órgano pierde función.

 

Síntomas de la amiloidosis

Muchos órganos pueden verse afectados por la amiloidosis AA, que causa las siguientes indicaciones y síntomas:

• Los signos y síntomas de que sus riñones están en peligro incluyen hinchazón de piernas y pies, orina con muchas burbujas (orina espumosa) y menos micción
• Los síntomas que indican un problema con el hígado incluyen agrandamiento del hígado (hepatomegalia)
• Los síntomas que indican un problema con el sistema gastrointestinal incluyen hemorragia, estreñimiento y diarrea
• Los síntomas que indican un problema con el corazón (poco común) incluyen hinchazón de pies y piernas, problemas respiratorios, latidos cardíacos irregulares y dolor en el pecho
• Otros síntomas y signos incluyen agrandamiento del bazo (esplenomegalia), aumento de los niveles de proteína en la orina (proteinuria) y niveles altos de colesterol (hipercolesterolemia)

 

Diagnóstico de amiloidosis

Se investigan los pacientes con enfermedad inflamatoria o reumática persistente que desarrollan signos y síntomas de amiloidosis AA. En la amiloidosis AA, el riñón es el órgano más comúnmente afectado.

Para diagnosticar la amiloidosis AA, se necesita una biopsia (la extracción de células o tejido). Una biopsia de almohadilla de grasa, o una biopsia de grasa abdominal inmediatamente debajo de la piel, es con frecuencia el primer lugar donde se realiza una biopsia. Si la biopsia de la almohadilla de grasa es negativa, el órgano afectado generalmente se biopsia a continuación. Una biopsia del órgano afectado es a veces el primer paso dado por el médico.

Si la biopsia es positiva, la muestra de tejido se analiza nuevamente para descartar amiloidosis AL, que es un tipo diferente de amiloidosis. Las primeras indicaciones y síntomas de la amiloidosis AL son similares a los de la amiloidosis AA; sin embargo, es una forma más grave de amiloidosis.

 

Tratamiento de la amiloidosis

Para prevenir la deposición adicional de amiloide en la amiloidosis AA, se debe tratar la enfermedad inflamatoria crónica subyacente. La colchicina es bastante efectiva. Las terapias biológicas anti-TNF, anti-IL-1 y anti-IL-6 se pueden utilizar para reducir el riesgo de amiloidosis AA activa en personas con enfermedades autoinmunes y reumáticas. Otras enfermedades como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide tienen una variedad de opciones terapéuticas. La amiloidosis AA retrocede gradualmente a medida que la inflamación asociada con estas enfermedades se maneja con tratamiento.

Los medicamentos que se dirigen y eliminan los componentes básicos de la fibrilla amiloide de la sangre, así como los anticuerpos que atacan y eliminan las fibrillas amiloides que ya se han formado, se encuentran entre las nuevas terapias en la fase de investigación y desarrollo.

 

Adrenoleucodistrofia (ALD)

Un trastorno genético poco común conocido como adrenoleucodistrofia (ALD) crea una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en el cerebro. La capa protectora de mielina alrededor de las células nerviosas, que es responsable de la función cerebral, se destruye cuando se agregan los VLCFA. Los nervios ya no pueden transportar señales hacia y desde el cerebro sin la capa de mielina.

La ALD es causada por un gen defectuoso, a menudo conocido como mutación genética, que puede dar lugar a diversas enfermedades pero relacionadas, incluida la adrenomielopatía (AMN), la enfermedad de Addison y la variante más prevalente y mortal (ALD cerebral). La ALD cerebral afecta a los varones entre las edades de cuatro y diez años, lo que resulta en una discapacidad irreversible y la muerte en 4 a 8 años.

La ALD afecta a uno de cada 20.000 hombres. Aunque no todas las mujeres con la mutación del gen ALD tienen el síndrome completo de ALD, aproximadamente la mitad de ellas pueden experimentar algunos síntomas.

 

Causas de la adrenoleucodistrofia

Una mutación en el gen ABCD1 en el cromosoma X causa ALD, que es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. Debido a que una mujer tiene dos cromosomas X, puede heredar el gen defectuoso y aún tener otro cromosoma X para compensar la mutación. Sin embargo, debido a que los hombres solo tienen un cromosoma X, la afección es causada por este defecto genético.

Las mujeres portadoras de ALD tienen una probabilidad del 24% de producir una hija portadora y un riesgo del 26% de tener un hijo con el trastorno con cada embarazo.

 

Síntomas de la adrenoleucodistrofia

Entre las edades de 4 y 10 años, los niños con adrenoleucodistrofia cerebral comienzan a mostrar síntomas. Los siguientes son los signos y síntomas más frecuentes:

• Problemas de comportamiento
• Agresividad o abstinencia
• Un recuerdo terrible
• Un expediente académico bajo
• Dificultades de lectura y escritura, así como problemas para interpretar el habla

Otros signos y síntomas de la ALD cerebral que se desarrollan a medida que el trastorno empeora incluyen:

• Problemas con la visión
• Convulsiones
• Problemas para tragar
• Pérdida de audición
• Falta de coordinación
• incapacidad para responder o comunicarse

AlD avanza rápidamente sin manejo, lo que a menudo resulta en un estado vegetativo o la muerte en unos pocos años.

 

Diagnóstico de adrenoleucodistrofia

Debido a que existe una ventana limitada en la que se puede controlar la ALD cerebral, es crucial obtener un diagnóstico lo antes posible. No hay alternativa para recuperar la mielina destruida o revertir los problemas neurológicos una vez que la enfermedad ha progresado.

 

Pruebas diagnósticas

La mayoría de las mujeres no son conscientes de que son portadoras de ALD a menos que tengan antecedentes familiares de la enfermedad. Como resultado, los síntomas de sus hijos con frecuencia se malinterpretan y se confunden con problemas de comportamiento o de desarrollo.

Cuando un médico sospecha de ALD, realizará dos pruebas: una resonancia magnética para ver si hay algún daño en el tejido cerebral y un análisis de sangre para ver si la concentración de ácidos grasos de cadena muy larga, que aumentan en los hombres con ALD, es alta.

 

Pruebas genéticas

La ALD es causada por un gen defectuoso, que puede ser identificado por pruebas genéticas. También puede identificar adecuadamente a otros miembros de la familia con ALD, incluidas las mujeres portadoras y los niños que aún no han mostrado síntomas.

 

Exámenes de detección de recién

Una prueba de detección de recién nacidos que detecta niveles altos de ácidos grasos de cadena muy larga en la sangre, una fuerte indicación de ALD, se introdujo en el Panel de Detección Uniforme de Recién Nacidos Recomendado por los Estados Unidos en 2016, pero actualmente solo está disponible en algunos estados. Los niños en cuestión pueden ser detectados y tratados temprano a través de la detección neonatal.

 

Tratamiento de la adrenoleucodistrofia

Trasplante de células madre

Un trasplante de células madre, en el que el paciente está recibiendo células madre formadoras de sangre de un donante genéticamente compatible, es la única opción de terapia exitosa para la ALD cerebral. El objetivo es proporcionar células madre sanas que puedan producir la proteína que falta en los niños con ALD.

Hay una fase de preparación prolongada que ocurre antes del trasplante de células madre. La quimioterapia se utiliza para preparar el cuerpo para las células del donante. Aunque se ha establecido que un trasplante de células madre de donante puede retrasar la progresión de la ALD, viene con sus propios desafíos y riesgos únicos:

• Encontrar un donante compatible con una composición genética comparable o idéntica puede ser un desafío.
• Debido a que el sistema inmunitario está suprimido para permitir que el cuerpo del receptor reciba las nuevas células madre trasplantadas, existe un alto riesgo de infección.
• La enfermedad continúa empeorando durante 6-18 meses después del trasplante, por lo tanto, la terapia temprana es importante.
• Un trasplante a veces puede estar asociado con una enfermedad que progresa rápidamente en niños sintomáticos.

 

Terapia génica para la ALD

Se está investigando el uso de la terapia génica como terapia para la ALD cerebral. Para los niños asintomáticos con ALD, un estudio clínico en el Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center adopta una técnica experimental. Sus propias células madre sanguíneas se extraen y tratan en el laboratorio utilizando un vector, que es un virus no infeccioso utilizado para introducir el gen que produce la proteína ALD (gen ABCD1) en la célula. Se utiliza una infusión intravenosa para restaurar las células portadoras del vector y el nuevo gen al paciente. Estas nuevas células llevarán el gen ABCD1 y ayudarán a descomponer los ácidos grasos de cadena muy larga que causan los síntomas neurológicos significativos de ALD cuando maduran, se dividen y generan nuevas células en el cuerpo.

Aunque todavía es experimental, la ventaja de este proceso es que no hay necesidad de encontrar un donante, lo que significa que no hay riesgo de que el trasplante ataque el cuerpo (una condición conocida como enfermedad de injerto contra huésped) y, por lo tanto, no hay necesidad de medicamentos inmunosupresores potentes.

 

Síndrome de Ehlers-Danlos

El síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo de enfermedades que dañan los tejidos conectivos del cuerpo. El cartílago, el hueso, la grasa y la sangre se encuentran entre estos tejidos. Proporcionan apoyo a los órganos y otros tejidos de todo el cuerpo.

El síndrome de Ehlers-Danlos se divide en 13 tipos dependiendo de los síntomas más notables y las regiones del cuerpo donde se manifiestan los síntomas. Los síntomas de la forma más frecuente incluyen articulaciones muy sueltas y piel delicada que se desgarra fácilmente.

El síndrome de Ehlers-Danlos es una condición genética que puede transmitirse de generación en generación. El tipo más prevalente de síndrome de Ehlers-Danlos afecta a aproximadamente 1 de cada 5.000 a 20.000 personas.

 

Causas del síndrome de Ehlers-Danlos

El síndrome de Ehlers-Danlos es causado por una deficiencia de colágeno (proteínas que contribuyen a la flexibilidad y la fuerza del tejido conectivo). Un gen defectuoso hace que las personas con la afección tengan colágeno más débil o no suficiente colágeno normal en sus tejidos. La capacidad del tejido conectivo para soportar músculos, órganos y otros tejidos puede verse perjudicada por estas deficiencias.

 

Síntomas del síndrome de Ehlers-Danlos

Los síntomas del síndrome de Ehlers-Danlos varían según el tipo. La hipermovilidad de Ehlers-Danlos, a menudo conocida como EDS hipermóvil, es el tipo de trastorno más frecuente. Entre los signos y síntomas se encuentran:

• Articulaciones hipermóviles (hiperflexibles)
• Articulaciones inestables
• Piel más suave, delgada y estirada más de lo habitual
• Moretones extensos

 

Diagnóstico del síndrome de Ehlers-Danlos

El síndrome de Ehlers-Danlos se diagnostica utilizando sus antecedentes familiares y una variedad de pruebas. Es posible que su diagnóstico incluya:

• Examen físico.  Los médicos pueden examinar cuánto se extiende la piel y qué tan lejos pueden moverse las articulaciones durante un examen físico.
• Estudios de imagen.  Las pruebas que producen imágenes del interior del cuerpo pueden beneficiar a los médicos en la detección de anomalías como enfermedades cardíacas y huesos retorcidos. Las radiografías se encuentran entre las pruebas realizadas.
• Pruebas genéticas.  Buscar un gen defectuoso es la técnica más típica para diagnosticar la enfermedad.
• Una biopsia.  Es una prueba que un médico puede realizar en casos específicos. En esta prueba, se extrae una muestra de piel y se examina bajo un microscopio en busca de evidencia del trastorno, incluidas mutaciones genéticas específicas (anomalías).

 

Tratamiento del síndrome de Ehlers-Danlos

El objetivo del tratamiento del síndrome de Ehlers-Danlos es mantener las consecuencias peligrosas a distancia. También puede ayudar en la prevención de daños a las articulaciones, la piel y otros tejidos. El tratamiento para un individuo está determinado por una variedad de criterios, incluido el tipo y las manifestaciones del trastorno.

Los médicos aconsejan usar bloqueador solar y jabones suaves para proteger la piel. La suplementación con vitamina C puede ayudar a minimizar los moretones. Las lesiones articulares se pueden evitar a través de la fisioterapia (ejercicios para mejorar los músculos que sostienen las articulaciones). Los aparatos ortopédicos también ayudan en la estabilización de las articulaciones.

Debido a que los vasos sanguíneos en los niños con síndrome de Ehlers-Danlos son frágiles, los médicos los vigilarán de cerca y pueden recetar medicamentos para mantener la presión arterial baja y estabilizada.

Las personas con síndrome de Ehlers-Danlos son propensas a las articulaciones dislocadas y otros problemas articulares. Como resultado, los médicos les aconsejan que eviten:

• Levantar objetos pesados.
• El ejercicio de alto impacto implica golpear el suelo con el cuerpo.
• Deportes que impliquen contacto físico.

 

Complicaciones del síndrome de Ehlers-Danlos

Algunos tipos de síndrome de Ehlers-Danlos tienen complicaciones potencialmente mortales. Los vasos sanguíneos pueden estallar en algunos tipos de síndrome de Ehlers-Danlos, como el síndrome vascular de Ehlers-Danlos. Esto puede resultar en hemorragia interna y accidente cerebrovascular, los cuales son graves.

La ruptura de órganos también es más común en personas con ciertos tipos de síndrome de Ehlers-Danlos. Por lo general, los intestinos o el útero de una mujer embarazada.

Otros tipos de síndrome de Ehlers-Danlos tienen diferentes problemas dependiendo del tipo. Los siguientes son ejemplos de complicaciones:

• Complicaciones en las válvulas del corazón
• Curvatura espinal severa
• Adelgazamiento de la córnea en los ojos
• Problemas en las encías y los dientes

 

Enfermedades mitocondriales

La enfermedad mitocondrial, a veces conocida como un trastorno mitocondrial, es una colección de trastornos que afectan a las mitocondrias, que son pequeños compartimentos que se encuentran en prácticamente todas las células del cuerpo. El propósito principal de las mitocondrias es generar energía. Para producir más energía, se requieren más mitocondrias, particularmente en órganos que requieren mucha energía, como el corazón, los músculos y el cerebro. Cuando se interrumpe la densidad o función de las mitocondrias en una célula, la célula produce menos energía, lo que resulta en un mal funcionamiento del órgano.

Diferentes síntomas pueden aparecer según qué células del cuerpo tienen disfunción mitocondrial. El cansancio, el agotamiento, los accidentes cerebrovasculares metabólicos, las convulsiones, la miocardiopatía, las arritmias, los problemas cognitivos o de desarrollo, la diabetes mellitus, el deterioro de la audición, la vista, el crecimiento, la función hepática, gastrointestinal o renal son síntomas de la enfermedad mitocondrial. Estos signos y síntomas pueden aparecer a cualquier edad, desde la infancia hasta la edad adulta tardía.

 

Causas de las enfermedades mitocondriales

Las mitocondrias son únicas en tener su propio ADN, conocido como ADN mitocondrial (ADNmt). La enfermedad mitocondrial puede ser causada por mutaciones en este ADNmt o ADN nuclear (ADN ubicado en el núcleo de una célula). Las toxinas en el medio ambiente también pueden causar trastornos mitocondriales.

 

Síntomas de enfermedades mitocondriales

Los síntomas de la enfermedad mitocondrial incluyen:

• Crecimiento lento
• Debilidad muscular y pérdida de coordinación
• Convulsiones
• Trastorno del espectro autista (TEA)
• Problemas con la visión y/o la audición
• Dificultades de aprendizaje y retrasos en el desarrollo
• Enfermedades del corazón, el hígado o los riñones
• Estreñimiento.
• Diabetes mellitus
• Enfermedades de los pulmones
• Mayor riesgo de infección.
• Problemas de tiroides y/o suprarrenales
• Disfunción del sistema nervioso autónomo
• Confusión, desorientación y problemas de memoria

 

Diagnóstico de enfermedades mitocondriales

Cada 30 minutos, un niño nace con una enfermedad mitocondrial que se manifestará a la edad de diez años. La enfermedad mitocondrial afecta a aproximadamente una de cada 4,400 personas en los Estados Unidos. La enfermedad mitocondrial puede ser difícil de detectar y con frecuencia se diagnostica erróneamente debido a las diversas manifestaciones posibles.

Existen varios métodos para determinar si alguien tiene o no enfermedad mitocondrial. Los procedimientos de diagnóstico genético, las pruebas genéticas o bioquímicas en tejidos problemáticos como el músculo o el hígado, y otros parámetros bioquímicos basados en la sangre o la orina son ejemplos de estos. Sin embargo, la comprensión de los trastornos mitocondriales se está desarrollando continuamente, y aún no entendemos todos los genes que podrían conducir a estas enfermedades.

 

Tratamiento de enfermedades mitocondriales

Actualmente no existe una cura o tratamiento aprobado para la enfermedad mitocondrial. La terapia de apoyo, que puede incluir manejo nutricional, ejercicios y/o suplementos de vitaminas o aminoácidos , se usa para tratar el trastorno mitocondrial.

Conocer la raíz de su problema o el de su hijo ayudará a su equipo de atención médica a determinar el curso correcto del tratamiento. El equipo coordina su tratamiento con su médico de atención general, neurólogo y otros especialistas.

Con base en el diagnóstico de su hijo, los expertos proporcionarán asesoramiento adecuado sobre la enfermedad mitocondrial, incluida la comprensión de las características y la genética de la enfermedad mitocondrial.

Las preocupaciones médicas diarias relacionadas con la enfermedad mitocondrial serán manejadas por el neurólogo o el médico de atención primaria de su hijo.

 

¿Es el Alzheimer una enfermedad genética?

No se requiere que alguien tenga antecedentes familiares de Alzheimer para desarrollar la enfermedad. Aquellos que tienen un familiar cercano con la enfermedad de Alzheimer, por otro lado, tienen más probabilidades de desarrollar la afección que aquellos que no tienen un pariente de primer grado con Alzheimer. Aquellos con más de un pariente de primer grado diagnosticado con la enfermedad de Alzheimer tienen un riesgo aún mayor. Cuando enfermedades como el Alzheimer y otras demencias ocurren en las familias, es posible que la genética (factores hereditarios), los factores ambientales o ambos jueguen un papel importante.

 

¿Es el cáncer una enfermedad genética?

El cáncer es una enfermedad genética, lo que significa que es causada por alteraciones en los genes que controlan cómo se comportan nuestras células, particularmente cómo proliferan y crecen.

Las proteínas juegan un papel importante en nuestras células, y los genes proporcionan las instrucciones para producirlas. Ciertas mutaciones genéticas pueden hacer que las células escapen de los reguladores normales del crecimiento y se vuelvan cancerosas. Algunas alteraciones genéticas que causan cáncer, por ejemplo, aumentan la síntesis de una proteína que hace que las células proliferen. Otros causan una forma deforme y, por lo tanto, no funcional de una proteína que normalmente repara el daño celular que se produce.

Si las mutaciones están presentes en las células germinales (las células reproductivas del cuerpo) podemos heredar anomalías genéticas que causan cáncer de nuestros padres (óvulos y espermatozoides). Tales mutaciones, conocidas como mutaciones de la línea germinal, a menudo se identifican en cada célula de la descendencia.

Durante la vida útil, las alteraciones genéticas que causan cáncer pueden adquirirse como resultado de errores que ocurren mientras las células se dividen o por la exposición a agentes cancerígenos que causan daño en el ADN , como algunos compuestos en el humo del tabaco, y la radiación, como los rayos UV del sol. Las alteraciones somáticas (o adquiridas) son cambios genéticos que ocurren después de la concepción.

 

Conclusión

Es posible que la madre o el padre transmitan defectos genéticos a su hijo. Cuando un gen se vuelve defectuoso como resultado de una mutación o alteración, surgen trastornos genéticos. Un gen o una porción de un gen puede estar ausente en algunas situaciones. Estas anomalías ocurren durante la concepción y generalmente son inevitables. Uno o ambos padres pueden tener antecedentes familiares de un determinado defecto.