Fertilización in vitro (FIV)

La fecundación se describe como la unión de los espermatozoides con el ovocito, también conocido como óvulo, con el fin de restablecer el estado diploide, generar un cigoto a través del proceso de activación del óvulo, e iniciar una serie de divisiones mitóticas que culminan en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario.

La fertilización in vitro (FIV) es el tipo más frecuente de tecnología de reproducción asistida y se utiliza para tratar a las personas que tienen problemas para concebir. Debido a que los ovocitos maduran en el ovario y los embriones crecen hasta el embarazo en el útero, la frase "in vitro" se refiere al exterior de una criatura viva, aunque los ovocitos se fertilizan en una placa de Petri.

 

Definición de fertilización in vitro (FIV)

La fertilización in vitro (FIV) es un método de fertilización en el que un óvulo se une con espermatozoides en un laboratorio ("en vidrio"). El procedimiento implica monitorear y promover el proceso ovulatorio de una mujer, tomar un óvulo u óvulos de sus ovarios y permitir que los espermatozoides los fertilicen en un medio de cultivo de laboratorio. Después de que el óvulo fertilizado (cigoto) ha sido cultivado durante 2-6 días, se coloca en un útero con el fin de generar un embarazo viable.

Desde este descubrimiento clave en la terapia de infertilidad, la disciplina de la endocrinología reproductiva/infertilidad ha avanzado rápidamente, con la FIV que actualmente representa el 1,6 por ciento y el 4,5 por ciento de todos los nacidos vivos en los Estados Unidos y Europa, respectivamente. La FIV se creó originalmente para tratar enfermedades tubáricas irreversibles, pero ahora se usa comúnmente para tratar la infertilidad debido a una serie de factores, incluida la endometriosis, el factor masculino y la infertilidad inexplicable. 

Las mujeres que no pueden usar sus propios ovocitos debido a la insuficiencia ovárica primaria (IOP) o la disminución de ovocitos relacionada con la edad ahora pueden quedar embarazadas con FIV de ovocitos de donantes. 

 

Anatomía y Fisiología

Comprender y realizar la FIV requiere una comprensión profunda de la anatomía pélvica femenina. Ciertas formas de anatomía tienden a estar relacionadas con las tasas de éxito de la recuperación de ovocitos y la transferencia de embriones para obtener los mejores resultados en la FIV. El útero es una estructura mulleriana de la pelvis femenina que ofrece un espacio para un feto en desarrollo. El útero se compone de tres capas: serosa, miometrio y endometrio.

El endometrio, también conocido como el revestimiento uterino, es una estructura del tejido glandular que cambia predeciblemente a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a los niveles hormonales en la sangre.

Aproximadamente del 10% al 15% de las parejas tendrán dificultades para quedar embarazadas. La infertilidad se define como la incapacidad de concebir después de 12 meses de relaciones sexuales sin protección en mujeres menores de 35 años, o seis meses en mujeres de 35 años o más.

Se recomienda una evaluación temprana si la esposa tiene oligomenorrea o amenorrea, endometriosis, enfermedad tubárica o si hay un problema masculino conocido. El estudio para parejas infértiles implica una evaluación de la función ovulatoria, la reserva ovárica, la cavidad uterina, la permeabilidad tubárica y un análisis de semen. Se debe considerar una laparoscopia diagnóstica si hay evidencia de endometriosis, oclusiones tubáricas o adherencias anexiales.

 

Indicaciones

La enfermedad tuboperitoneal está presente en el 25% al 35% de las mujeres infértiles, siendo la enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) la causa más frecuente de daño tubárico. La EPI a menudo es causada por infecciones por Chlamydia trachomatis. Las infecciones bacterianas pueden causar obstrucción tubárica o adherencias peritubulares, lo que hace imposible la fertilización in vivo. Al poner embriones directamente en el útero, la FIV evita el daño tubárico.

La endometriosis, una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, es sustancialmente más común en mujeres que son infértiles que en aquellas que no lo son. Los procesos por los cuales la endometriosis causa infertilidad no se conocen por completo, sin embargo, la investigación ha indicado que las mujeres con endometriosis tienen adherencias pélvicas, inflamación intraperitoneal crónica, foliculogénesis alterada e implantación embrionaria reducida.

Se ha demostrado que la cirugía laparoscópica aumenta la tasa de concepción espontánea del 4,7 por ciento al 30,7 por ciento, lo que demuestra la necesidad de restaurar la arquitectura pélvica normal para un embarazo espontáneo. Desafortunadamente, en comparación con otras causas de infertilidad, las mujeres con endometriosis tienen una tasa de éxito considerablemente menor con la FIV, y la enfermedad más avanzada se asocia con resultados más pobres.

La mala calidad del esperma es la única causa de infertilidad en el 20% de las parejas y contribuye a los problemas de fertilidad en otro 20%. En aproximadamente el 50% de los hombres, la disminución del conteo de espermatozoides, la motilidad o la morfología (forma de los espermatozoides) puede tratarse de manera efectiva médica o quirúrgicamente. En las parejas cuando la pareja masculina tiene una baja cantidad de espermatozoides móviles, la inseminación intrauterina también puede aumentar las tasas de concepción.

Si estas terapias no tienen éxito, se puede usar FIV con o sin inyección intracitoplasmática de espermatozoides (IICEI). En situaciones de azoospermia obstructiva o hipofunción testicular, los espermatozoides recogidos del testículo o epidídimo solo pueden utilizarse en un ciclo de FIV con IICE ya que los espermatozoides no han cumplido la etapa final de maduración in vivo, lo que le permite fertilizar un óvulo.

Las mujeres que no pueden generar sus propios ovocitos debido a IOP o baja reserva ovárica pueden concebir utilizando ovocitos de donación o embriones de donante. Debido a que la FIV no puede superar el efecto de la edad en la función de los ovocitos y la fertilizabilidad, muchas mujeres a finales de la década de los treinta años o más utilizarán ovocitos de donantes. Estos ovocitos se han extraído de una mujer más joven (generalmente menor de 30 años) y se guardan para su uso futuro o se utilizan en un nuevo ciclo de FIV.

La FIV también se usa en mujeres que desean mantener su fertilidad. Las mujeres que sufren de cáncer u otras enfermedades pueden ser obligadas a soportar terapias gonadotóxicas que ponen en peligro la función ovárica. Antes de la quimioterapia o la radiación, estas mujeres pueden criopreservar ovocitos o embriones, que posteriormente pueden ser trasplantados en una fecha posterior.

La criopreservación de ovocitos también es una opción para las mujeres que desean posponer el parto. Es comúnmente conocido que la fertilidad de las mujeres disminuye considerablemente a los cuarenta años. Esta disminución en la fecundidad es causada por una disminución tanto en el número como en la calidad de los ovocitos. Las mujeres que no quieren quedar embarazadas en un futuro cercano pueden criopreservar sus ovocitos para su uso posterior.

 

Contraindicaciones

El tratamiento de FIV no tiene contraindicaciones definidas. Sin embargo, no debe realizarse en mujeres que tienen un alto riesgo de morbilidad y muerte por embarazo si la FIV es exitosa. Estas afecciones de alto riesgo incluyen, entre otras, el síndrome de Marfan, la insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la NYHA, el síndrome de Eisenmenger, la estenosis valvular grave, la hipertensión pulmonar y la coartación aórtica. Las mujeres con estas afecciones médicas graves que desean tener un hijo biológico pueden tener FIV con aspiración de ovocitos y fertilización con el esperma de su pareja, pero los embriones se transferirán a un portador gestacional.

 

Técnica

 

Equipo

Para el laboratorio de embriología:

• Incubadoras de control de gas triple
• Calentadores MultiBlok
• Baño de agua de precisión
• Calentadores de etapa
• Campanas con estereomicroscopio y escenario calefactado
• Microscopios invertidos con tecnología de micromanipulación (ICSI)
• Mesas antivibración
• Láser para biopsia embrionaria para diagnóstico genético preimplantacional (PGT)
• Incubadoras de mesa para cultivo de embriones
• Sistemas de filtración de aire
• Sistema de alarma
• Sistemas de monitoreo inalámbricos para tanques de nitrógeno líquido
• Tanques de nitrógeno líquido para criopreservación de espermatozoides, ovocitos y embriones

 

Preparación

Las personas que consideran la FIV se someten a una serie de pruebas antes del comienzo del ciclo de tratamiento. La hormona foliculoestimulante (FSH) y el estradiol (E2), la hormona antimulleriana (AMH) o el recuento de folículos antrales del día tres se utilizan para evaluar la reserva ovárica de una mujer. Si se evalúa que la reserva ovárica de la mujer es baja en función de cualquiera de estos números, aún puede intentar con la FIV, pero es posible que deba considerar el uso de ovocitos de donantes.

Con base en la morfología, el recuento y la motilidad de los espermatozoides, la pareja masculina se somete a un estudio de espermatozoides para determinar si la IICE es necesaria. Las imágenes de la cavidad uterina detectan cualquier anomalía estructural que pueda impedir la implantación del embrión, como pólipos o fibromas endometriales, adherencias o septos. Ambos miembros de la pareja deben ser examinados para detectar enfermedades infecciosas como el VIH, la hepatitis B y C, y la sífilis.

 

El procedimiento 

Estimulación ovárica controlada

El ciclo de FIV comienza con la estimulación ovárica. Se han utilizado múltiples regímenes, que van desde ninguna estimulación hasta cantidades variables de estimulación ovárica con citrato de clomifeno, letrozol y gonadotropinas exógenas (FSH y LH). Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se utilizan en los ciclos de FIV para suprimir el aumento de LH de la mujer, lo que permite a los médicos programar la recuperación de óvulos. La ecografía transvaginal se utiliza para monitorear el desarrollo folicular, y los niveles sanguíneos de E2 ayudan a identificar cualquier ajuste necesario en la estrategia de estimulación.

El óvulo se cosecha antes de que ocurra el aumento de LH a mitad de ciclo en la FIV de ciclo natural, o se administra un antagonista de GnRH (GnRHant) para bloquear la liberación de LH. Cuando el folículo principal madura, la hCG (hormona gonadotrofina coriónica humana) se administra en lugar del aumento de LH (hormona luteinizante). La tasa de embarazo es de aproximadamente el 8% cada ciclo, con una tasa acumulada del 21% después de tres ciclos, y tasas tan altas como el 44% en parejas con infertilidad por factor masculino. Debido a la disminución de la tasa de embarazo clínico, la FIV de ciclo natural no se usa de forma rutinaria.

En la gran mayoría de los ciclos de FIV, la estimulación ovárica se utiliza para extraer de 10 a 20 ovocitos. Los dos procedimientos principales son un ciclo largo de agonistas de la GnRH lútea (GnRHa) y un ciclo de GnRHant.

El régimen extendido de GnRHa lúteo comienza con 0,1 mg de GnRHa administrados diariamente a partir del día 21 del ciclo del mes anterior. Esto inhibe la liberación hipofisaria de LH y FSH (hormona folículo estimulante) durante la estimulación ovárica, mientras que la GnRHa se mantiene hasta la inyección de hCG. A partir del día 2 del ciclo, las gonadotropinas se inyectan en dosis que van desde 75 a 450 UI diarias, con cambios de dosis de acuerdo con el desarrollo folicular y los niveles de estradiol. Cuando al menos tres folículos alcanzan los 18 mm de tamaño, se administra la inyección de hCG.

El régimen GnRHant comprende la inyección diaria de gonadotropina (75 a 450 UI) a partir del día 2 o 3 del ciclo. Cuando el diámetro folicular del plomo alcanza los 14 mm o en el sexto día de estimulación ovárica, el GnRHant se inicia para bloquear el aumento natural de LH. Cuando se alcanzan al menos tres folículos, se administra 18 mm de hCG.

El citrato de clomifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), o letrozol, un inhibidor de la aromatasa, con o sin gonadotropinas, se usa en el régimen de estimulación mínima. El gasto para la pareja se reduce cuando se minimiza o elimina la estimulación con gonadotropina. El régimen de estimulación mínima está ganando popularidad a medida que los estudios muestran que, si bien la tasa de nacidos vivos es ligeramente menor, hay casos mucho más reducidos de síndrome de hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples.

 

Recuperación de ovocitos

Los ovocitos maduros se recuperan de 34 a 36 horas después del tratamiento con hCG, independientemente de la estrategia de estimulación. La aspiración transvaginal guiada por ultrasonido y la sedación intravenosa se utilizan para recuperar los ovocitos. Se utiliza una sonda de ecografía vaginal para ver los ovarios, y una guía de aguja adjunta ayuda al médico a dirigir la aguja hacia cada folículo y aspirar el ovocito y el líquido folicular.

 

Fertilización embrionaria

Para fertilizar los ovocitos, se emplea la inseminación o IICE. La muestra de esperma se prepara por centrifugación por densidad y se lava en una solución de alta concentración de proteínas para mejorar la capacitación, un procedimiento requerido para que los espermatozoides se vuelvan fertilizantes. Durante 12-18 horas, se incuban de 50,000 a 100,000 espermatozoides con un ovocito. La infertilidad por factor masculino puede necesitar IICE, en la que un espermatozoide inmovilizado se entrega directamente al ovocito. Esto elimina el requisito de que los espermatozoides viajen a través de la zona pelúcida, la matriz de glicoproteínas que rodea el óvulo.

 

Transferencia de embriones

Los embriones fertilizados se trasplantan en la etapa de blastocisto (3 días después de la fertilización) o en la etapa de escisión (3 días después de la fertilización) (5 días después de la fertilización). La transferencia de la etapa de blastocisto da como resultado más nacimientos vivos en cada ciclo usando menos embriones y, por lo tanto, reduciendo las tasas de gestación múltiple. La desventaja de la transferencia en etapa de blastocisto es que puede haber menos embriones disponibles para la transferencia como resultado de la pérdida de embriones que no sobrevivieron en cultivo hasta el día 5.

Los embriones se entregan al útero a través de un catéter que pasa a través del cuello uterino bajo monitoreo de ultrasonido transabdominal. Los embriones se insertan a uno o dos centímetros del fondo uterino. Después de la transferencia, el catéter se examina bajo un microscopio para confirmar que no se han retenido embriones en el catéter y que todos los embriones se han implantado con éxito en el útero. El número de embriones trasplantados estará determinado por la etapa del embrión, la calidad, la edad de la madre y el deseo del paciente. La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva recomienda transferir no más de dos blastocistos en mujeres de 37 años de edad o menos, y no más de tres blastocistos en mujeres de 38 a 40 años de edad y de 41 a 42 años de edad.

Debido a la menor probabilidad de implantación exitosa, se puede transferir un mayor número de embriones en etapa de escisión; no más de dos embriones en mujeres de 35 años de edad, no más de tres embriones en mujeres de 35 a 37 años de edad, no más de cuatro embriones en mujeres de 38 a 40 años y cinco o menos embriones en mujeres de 41 a 42 años de edad.

La suplementación con progesterona se inicia el día de la recuperación de ovocitos o la transferencia de embriones para maximizar la implantación del embrión y la continuación del embarazo. Los embriones excesivos de alta calidad se criopreservan para su uso posterior.

 

Complicaciones

La consecuencia de la estimulación ovárica conocida como síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es potencialmente fatal. Las mujeres reportan distensión estomacal, náuseas y vómitos en casos moderados. La ascitis se desarrolla en casos más graves con molestias estomacales significativas y posiblemente derrame pleural, lo que puede conducir a una función pulmonar deteriorada e hipoxia.

Hipovolemia, oliguria, creatinina elevada, aumento de las transaminasas hepáticas, leucocitosis y anomalías electrolíticas pueden ocurrir en los pacientes. El riesgo de tromboembolismo aumenta por la hemoconcentración. La insuficiencia renal aguda con coagulación intravascular diseminada puede provocar mortalidad en situaciones graves. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el SHO grave ocurre en el 0,2 al 1% de todos los ciclos de estimulación.

De 1980 a 2015, la prevalencia de gemelos aumentó, y se cree que la FIV es responsable del 19% de todos los gemelos y el 25% de todos los trillizos. El número de trillizos ha ido disminuyendo como resultado de las nuevas recomendaciones de la MTCA para reducir el número de embriones trasplantados. Las gestaciones múltiples pueden aumentar el riesgo de enfermedades hipertensivas del embarazo y el parto prematuro. Sorprendentemente, el riesgo de problemas hipertensivos en los embarazos de gemelos de FIV no difiere del de los gemelos producidos espontáneamente.

Del mismo modo, no parece haber una diferencia significativa en la probabilidad de parto prematuro entre los embarazos gemelares de FIV frente a los embarazos gemelares concebidos espontáneamente, lo que probablemente se deba al mayor riesgo de hipertensión y parto prematuro en los embarazos gemelares en general.

Al comparar los embarazos únicos, una revisión sistemática y un metanálisis descubrieron diferencias significativas. Los embarazos con fividad solitaria están relacionados con un mayor riesgo de trastornos hipertensivos del embarazo, parto prematuro, diabetes gestacional, hemorragia antes del parto, anomalías congénitas, cesáreas, bajo peso al nacer, pequeño para la edad gestacional y muerte perinatal.

El embarazo ectópico ocurre cuando un óvulo fertilizado crece fuera del útero, generalmente en las trompas de Falopio, lo que requiere la muerte inmediata del bebé. Cuando se elimina el factor de confusión de la infertilidad, la FIV no parece estar relacionada con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario o cáncer de endometrio. Tampoco parece aumentar el riesgo de cáncer de mama.

La terapia de FIV suele ser estresante para los pacientes, independientemente del resultado del embarazo. El neuroticismo y la adopción de métodos de afrontamiento evitativos están relacionados con mayores niveles de incomodidad, pero la presencia de apoyo social tiene un impacto calmante. Una prueba de embarazo negativa después de la FIV está relacionada con un mayor riesgo de depresión en las mujeres, pero no con un mayor riesgo de trastornos de ansiedad. Los resultados de las pruebas de embarazo no parecen ser un factor de riesgo para la tristeza o la ansiedad masculinas. 

 

Importancia clínica

La infertilidad afecta a aproximadamente 1 de cada 8 parejas en los Estados Unidos. La FIV se ha utilizado para concebir aproximadamente 5 millones de niños en todo el mundo desde 1978. Según la Sociedad de Tecnología de Reproducción Asistida de 2018, los siguientes grupos de edad tuvieron las tasas más altas de nacidos vivos por recuperación de óvulos objetivo:

Mujeres <35 años:

• Nacidos vivos - 47,6%
• Bebé único (% de nacidos vivos) - 89,4%
• Gemelos (% de nacidos vivos) - 10,4%
• Trillizos (% de nacidos vivos) - 0,2% 

 

35-37 años:

• Nacidos vivos - 30,7%
• Bebé único (% de nacidos vivos) - 90,3%
• Gemelos (% de nacidos vivos) - 9,5%
• Trillizos (% de nacidos vivos) - 0,2%

 

38-40 años:

• Nacidos vivos - 21,7%
• Bebé único (% de nacidos vivos) - 90,9%
• Gemelos (% de nacidos vivos) - 8,9%
• Trillizos (% de nacidos vivos) - 0,1% 

 

41-42 años:

• Nacidos vivos - 10,4%
• Bebé único (% de nacidos vivos) - 93,6%
• Gemelos (% de nacidos vivos) - 6,3%
• Trillizos (% de nacidos vivos) - 0,2% 

 

>42 años:

• Nacidos vivos - 3.1%
• Bebé único (% de nacidos vivos) - 94,9%
• Gemelos (% de nacidos vivos) - 5,1%
• Trillizos (%de nacidos vivos) - 0%

 

Conclusión

El estudio de la endocrinología reproductiva y la infertilidad es muy multidisciplinar. Para dar una terapia exitosa a los pacientes, se requiere un equipo de médicos, enfermeras, embriólogos y otro personal. Una buena comunicación entre el personal y los pacientes es crucial para ayudar a los pacientes a navegar por la complejidad de la terapia de FIV. Además, es crucial reconocer el mayor estrés psicológico que experimentan muchos pacientes cuando se someten a FIV.

Los pacientes con frecuencia no reciben el apoyo emocional adecuado de sus contactos sociales cercanos, y la investigación revela que esta falta de apoyo conduce a una disminución de las tasas de concepción y es una de las principales causas del desgaste del tratamiento de FIV. Como resultado, es vital que todos los miembros del equipo de tratamiento se tomen el tiempo para comunicarse con los pacientes y ofrecer atención centrada en el paciente.