Linfoma de Burkitt

Visión general

El linfoma de Burkitt (LB) es un tipo de linfoma no Hodgkin que es extremadamente agresivo (crece rápidamente). Los síntomas a menudo aparecen rápidamente, en unos pocos días o semanas. El linfoma de Burkitt hace que múltiples ganglios linfáticos se expandan en varias regiones del cuerpo, y con frecuencia afecta el vientre y el colon.

Otros órganos, como el bazo y el hígado, también pueden verse afectados. Este linfoma puede expandirse al sistema nervioso central y se puede descubrir en la médula ósea.

 

Definición de linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt (LB) es un tipo de linfoma no Hodgkin de células B que es extremadamente agresivo. La afección está relacionada con el virus de Epstein Barr (VEB), el VIH y las translocaciones cromosómicas que resultan en la sobreexpresión del oncogén C-MYC. El LB se clasifica en tres categorías clínicas por la Organización Mundial de la Salud (OMS): endémica, esporádica y relacionada con la inmunodeficiencia.

La malaria y el VEB se han asociado al tipo endémico. El VIH y, en menor grado, la donación de órganos están relacionados con la variación relacionada con la inmunodeficiencia. El pronóstico de la enfermedad es favorable en los niños, pero pobre en los adultos con tratamiento intensivo de quimioterapia.

 

Epidemiología

El linfoma de Burkitt representa del 1 al 5% de todos los linfomas no Hodgkin. Los caucásicos tienen más probabilidades de tener LB que los de origen africano o asiático. El LB, como la mayoría de los tipos de linfoma, es más común en los hombres, con una proporción de 3-4: 1 hombre a mujer. La distribución de los casos endémicos de LB en África y Papúa Nueva Guinea se ajusta a las regiones de malaria y virus de Epstein Barr.

La frecuencia en niños menores de 18 años es de aproximadamente 3 a 6 casos por cada 100.000 niños por año. La edad típica de diagnóstico es de seis años. La variedad esporádica se observa principalmente en América del Norte y Europa, con una edad media de diagnóstico de 45 años. El LB esporádico tiene una incidencia estimada anual de 4 por cada 1 millón de niños menores de 16 años y 2,5 por cada 1 millón de adultos. En pacientes pediátricos, la edad típica de diagnóstico oscila entre 3 y 12 años. En los Estados Unidos, la variación asociada a la inmunodeficiencia ocurre a una tasa de 22 por cada 100.000 personas.

 

Etiología

 

El virus de Epstein Barr (VEB) está relacionado con el linfoma de Burkitt (LB).. Se desconoce el mecanismo preciso que sustenta el VEB y la malignidad de células B. La proteína EBNA1 es una proteína latente del VEB que se expresa en BL endémico. La deleción del gen EBNA2 da como resultado la expresión de los genes EBNA3. Las células tumorales producidas a partir de estas líneas celulares son resistentes a la apoptosis, lo que sugiere que EBNA2 puede proporcionar un beneficio de supervivencia a las células neoplásicas.

El linfoma de Burkitt se observa en lugares endémicos de malaria como Brasil, Papúa Nueva Guinea y África ecuatorial. Varios estudios han encontrado un vínculo entre el LB endémico y los títulos más altos de anticuerpos de Plasmodium falciparum. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha relacionado con el LB asociado a la inmunodeficiencia. Contrariamente a la creencia popular, el riesgo de linfoma es mayor en pacientes con un recuento de CD4 superior a 200 y sin infección oportunista. No está claro cómo el VIH influye en el riesgo de LB endémico. 

 

Fisiopatología

Las proteínas latentes del VEB suprimen la apoptosis en las células B que llevan la translocación C-MYC a través de la proteína EBNA1, la proteína BHRF1, las transcripciones EBER, vIL-10, BZLF1 y LMP1 en LB endémico. La inhibición de la apoptosis es probablemente lo que causa el clon maligno de las células B. El VEB se ha relacionado con la inestabilidad genómica, el mal funcionamiento de los telómeros y el daño al ADN. Plasmodium falciparum hace que el VEB latente se reactive.

1. falciparum también puede activar el receptor tipo toll 9 (TLR9), causando translocaciones de inmunoglobulina-MYC. La citidina desaminasa permite a las células B hacer la transición de la expresión de IgM a otros subtipos de inmunoglobulina. La translocación de C-MYC se asocia con una expresión anormal de citidina desaminasa. En pacientes VIH positivos que no tienen linfoma de Burkitt, la enzima no es detectable.

 

Tipos de linfoma de Burkitt (LB)

Hay 3 subtipos principales de linfoma de Burkitt (LB) que incluyen:

• Endémico (africano): Este es el linfoma más frecuente entre los niños africanos, y está relacionado con la malaria crónica y el virus de Epstein-Barr (VEB), un virus común que también causa fiebre glandular. Es más común en la mandíbula y otros huesos faciales, aunque también puede surgir en el vientre, los ovarios, el riñón o el seno. Fuera de África, el linfoma de Burkitt endémico es poco común.
• Esporádico (no africano): este subtipo se encuentra en todo el mundo y representa el 1-2 por ciento de los casos de linfoma en adultos. El virus de Epstein-Barr (VEB) se observa en el 20% de los individuos con LB esporádico, y el abdomen es el lugar más frecuente de ocurrencia, causando edema y dolor. El linfoma de Burkitt (LB) tiene el potencial de migrar al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Otros órganos y tejidos, como la tiroides y las amígdalas, así como los huesos faciales, pueden verse afectados.
• Inmunodeficiencia asociada:  Este subtipo es especialmente frecuente en pacientes con VIH/SIDA (virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida). El linfoma de Burkitt (LB) relacionado con la inmunodeficiencia también puede surgir en personas que tienen anomalías inmunitarias hereditarias o que toman medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo del trasplante de órganos.

 

Síntomas del linfoma de Burkitt

Debido al rápido tiempo de duplicación del tumor, los pacientes aparecen con frecuencia con una masa en rápido desarrollo, altos niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) y niveles aumentados de ácido úrico. El abdomen es la ubicación más común de LB esporádico, sin embargo, la cabeza y el cuello también pueden verse afectados. Los pacientes informan con malestar estomacal, distensión abdominal, náuseas, vómitos y sangrado gastrointestinal como resultado de una enfermedad ileocecal.

Los pacientes adultos son más propensos que los pediátricos a llegar con síntomas constitucionales (es decir, fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos). Los pacientes con afectación de la mandíbula o la médula ósea son poco frecuentes. El mediastino, el sistema nervioso central, los testículos, la piel, la glándula tiroides y la mama rara vez se ven afectados por LB. El LB endémico se distingue por una lesión creciente en la mandíbula, edema periorbitario o afectación genitourinaria. La afectación de la mandíbula es más común en los niños.

La desnutrición es típica durante el inicio de la enfermedad. Si el paciente tiene compromiso de la médula ósea con más del 25% de celularidad, la condición se clasifica como leucemia de Burkitt. Es inusual tener una apariencia totalmente leucémica.

 

Diagnóstico

El tejido adecuado es fundamental para el diagnóstico. La biopsia por escisión se elige porque la aspiración con aguja fina puede no producir suficiente tejido para el diagnóstico. Para el diagnóstico, se puede tomar una muestra del ganglio linfático superficial o líquido pleural. La microscopía o citometría de flujo se utilizan para sospechar LB en los países desarrollados, y la inmunohistoquímica y la citogenética se utilizan para confirmar el diagnóstico. La aspiración con aguja fina y la correlación clínica se pueden usar para diagnosticar la enfermedad de Burkitt en lugares donde no se dispone de pruebas confirmatorias.

Después de un diagnóstico tisular, se debe realizar una aspiración y biopsia de médula ósea, así como un análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR), para determinar la cantidad de afectación. Inicialmente, se realizan imágenes de tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis. Se deben realizar tomografías TEP/TC de cuerpo entero, pero no deben usarse para posponer la terapia.

El hemograma completo (HC) con diferencial, VSG, panel metabólico completo (PMC), PT, PTT, lactato deshidrogenasa sérica, ácido úrico, serología de hepatitis B, pruebas de embarazo en mujeres y pruebas de VIH son pruebas de laboratorio requeridas. La ecografía puede ayudar en la estadificación en regiones con recursos limitados.

Los pacientes también pueden ser sometidos a una serie de pruebas basales antes del inicio de cualquier tratamiento para evaluar la función del órgano. Estos se repiten con frecuencia durante y después de la terapia para ver si el tratamiento ha cambiado la función del órgano. Para ayudar a controlar los efectos secundarios, es posible que a veces sea necesario modificar la terapia y la atención de seguimiento. Estos pueden incluir:

• Examen físico
• Observaciones vitales (presión arterial, temperatura y frecuencia del pulso)
• Gammagrafía cardíaca
• Gammagrafía renal
• Pruebas respiratorias
• Análisis de sangre

Puede llevar algún tiempo realizar todas las biopsias y pruebas necesarias (un promedio de 1-3 semanas), pero es fundamental que los médicos tengan una imagen completa del linfoma y la salud general del paciente para hacer las mejores recomendaciones de tratamiento.

Muchas de las pruebas de estadificación y función de los órganos se repiten después de la terapia para ver si el tratamiento del linfoma fue efectivo y qué efecto tuvo en el cuerpo.

 

Tratamiento del linfoma de Burkitt

En las naciones ricas, la tasa general de curación para el linfoma de Burkitt esporádico en poblaciones pediátricas y adultas jóvenes alcanza el 90%. El tratamiento se prioriza dependiendo de la edad y la etapa del paciente. Se sugiere que los pacientes pediátricos con escisión quirúrgica completa de la enfermedad reciban dos rondas de quimioterapia de intensidad moderada (es decir, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, doxorrubicina). La supervivencia general en pacientes pediátricos con enfermedad en estadio I y II es de más del 98 por ciento.

Se recomienda que los niños con enfermedad residual o en estadio III reciban un mínimo de cuatro ciclos de quimioterapia dosis intensiva (es decir, dos ciclos de ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato). Después de eso, el paciente recibirá dos ciclos de citarabina y dosis altas de metotrexato.

El tratamiento intratecal se utiliza junto con la quimioterapia. Finalmente, se recomienda que los pacientes pediátricos con SNC o afectación de la médula ósea reciban hasta ocho ciclos de quimioterapia dosis intensiva (dos ciclos de ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato) más dos ciclos de citarabina y etopósido, así como cuatro ciclos de quimioterapia de mantenimiento. 

El tratamiento intratecal, como la enfermedad residual o en estadio III, se proporciona junto con la quimioterapia.

 

La inmunoterapia puede ayudar en el tratamiento. El rituximab (anti-CD20) debe incluirse en todos los regímenes de tratamiento, ya que se asocia con un mejor pronóstico. Se están estudiando ofatumumab y obinutuzumab, dos fármacos anti-CD20 más nuevos. Se están estudiando el anticuerpo monoclonal anti-CD19 linatumomab y el anticuerpo monoclonal anti-CD22 inotuzumab.

Los inhibidores de la histona acetilasa (por ejemplo, rapamicina, ácido valproico, tubacina) y los inhibidores de mTOR se encuentran entre los medicamentos experimentales que se están probando para suprimir la proliferación de células B BL al desencadenar la apoptosis (por ejemplo, temsirolimus). Los fármacos anti-PD1 inhiben que las células tumorales evadan el sistema inmunitario a través de la vía PD1. Se están investigando terapias que bloquean el oncogén MYC. 

La terapia antirretroviral altamente activa (TARVAA) ha permitido el tratamiento del linfoma de Burkitt relacionado con la inmunodeficiencia en pacientes con VIH con quimioterapia de dosis altas. Debido al riesgo de insuficiencia orgánica e infección en esta población de pacientes, se recomienda que se utilice quimioterapia menos tóxica.

El pronóstico para las personas con enfermedad recurrente a menudo es malo, y la terapia estará determinada por la circunstancia clínica exacta. Sin embargo, el descubrimiento de medicamentos de quimioterapia más efectivos (como ifosfamida, carboplatino y etopósido) está ayudando a mejorar los resultados de los pacientes. 

 

Manejo de toxicidad y efectos secundarios

El síndrome de lisis tumoral (SLT) se caracteriza por la citólisis de células tumorales, que produce hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia.  El calcio puede precipitarse en los riñones, lo que resulta en daño renal agudo (IRA). El flujo de calcio, fosfato y potasio está relacionado con arritmias cardíacas, daño al SNC y mortalidad. Debido a que el SLT puede ocurrir antes de que comience la terapia, la profilaxis debe llevarse a cabo lo antes posible.

Los pacientes masculinos son más propensos a tener síndrome de lisis tumoral, al igual que aquellos con antecedentes de enfermedad renal, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) o niveles de ácido úrico, o esplenomegalia. Se ha demostrado que la hidratación extensa antes y después de la quimioterapia, así como el alopurinol y la rasburicasa, mejoran los resultados. Si el paciente sufre de daño renal grave, se recomienda la hemodiálisis.

La quimioterapia tiene efectos adversos considerables, incluyendo daño hematológico y un mayor riesgo de infección. El tratamiento en los países en desarrollo debe tener en cuenta consideraciones socioeconómicas. El tratamiento de apoyo es fundamental, especialmente para la prevención del síndrome de lisis tumoral, el control de la fiebre y los suplementos nutricionales.

Muchos pacientes no terminan la terapia debido al alto gasto, la falta de acceso a la atención médica y el analfabetismo en salud. La tasa de supervivencia libre de eventos a 1 año en pacientes con LB endémico se utiliza para predecir la supervivencia a largo plazo (el riesgo de recaída es menor o igual al 5 por ciento después de 1 año).

 

Diagnóstico diferencial

Otros linfomas de células B CD10 positivos en el diagnóstico diferencial de LB incluyen linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma folicular de alto grado y leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B (LLA-B). El LDCGB y linfoma folicular de alto grado generalmente presentan células más grandes con mayor pleomorfismo que el LB. El BCL2 positivo y una puntuación de proliferación Ki67 inferior al 90% apoyan un diagnóstico no LB.

Una translocación MYC no es diagnóstica de BL; aproximadamente el 10% de los pacientes con LDCGB tienen una translocación MYC. El LLA-B es similar en tamaño al LB, pero contiene cromatina más fina. El LLA-B con frecuencia mostrará marcadores inmaduros como CD34 y/o TdT cuando se examina mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.

 

Estadificación

Para los pacientes pediátricos, el sistema de estadificación de St. Jude se emplea típicamente, mientras que los sistemas de estadificación de Ann Arbor y Murphy se usan comúnmente para adultos. El sistema Ann Arbor tiene en cuenta los síntomas del paciente. Debido a su énfasis en la enfermedad extraganglionar y para separar la afectación de la médula ósea de la enfermedad del sistema nervioso central, se emplea el sistema de estadificación de Murphy.

Debido a la naturaleza agresiva de la enfermedad en pacientes adultos, la estadificación debe realizarse utilizando muestras de médula ósea y punción lumbar, y el tratamiento debe comenzar tan pronto como se confirme el diagnóstico.

 

Sistema de estadificación St. Jude/Murphy (Niños)

• Etapa I:  Un solo tumor (extraganglionar) o una sola área anatómica (ganglionar) en el mismo lado del diafragma, excluyendo el mediastino o el vientre, o un tumor (extraganglionar) con afectación ganglionar regional.
• Etapa II:  Un solo tumor extraganglionar con afectación ganglionar regional, afectación ganglionar en el mismo lado del diafragma (dos o más áreas ganglionares o dos tumores extraganglionares únicos con o sin afectación ganglionar regional), o un tumor primario del tracto gastrointestinal (generalmente ileocecal) con o sin afectación ganglionar mesentérica asociada, muy completamente resecado.
• Etapa III:  A ambos lados del diafragma (dos o más áreas ganglionares o dos tumores extraganglionares únicos), todos los tumores intratorácicos primarios (por ejemplo, tímico mediastínico o pleural), todos los intraabdominales primarios extensos; enfermedad abdominal irresecable, aunque solo sea en una zona; o todos los tumores paraespinales o epidurales primarios, independientemente de otros sitios.
• Etapa IV:  Cualquiera de los anteriores con afectación temprana del SNC o la médula ósea (solo si menos del 25 por ciento de la médula está compuesta de células de Burkitt).

 

Sistema de estadificación Murphy (Adulto)

• Etapa I:  Sitio ganglionar o extraganglionar único excluyendo el mediastino o el abdomen.
• Etapa II:  Dos o más áreas ganglionares en un lado del diafragma.
• Estadio IIR: enfermedad abdominal completamente resecable
• Estadio III: Dos o más áreas ganglionares en lados opuestos del diafragma, o un tumor intratorácico primario, tumores paraespinales o epidurales, enfermedad intraabdominal extensa
• Estadio IIIA: enfermedad abdominal completamente no resecable
• Estadio IIIB: Enfermedad intraabdominal multiorgánica generalizada
• Etapa IV:  Afectación del sistema nervioso central o de la médula ósea

Favorable: Etapa I o IIR

 

Sistema de estadificación Ann Arbor (Adulto)

• Etapa 1:  Sitio nodal o extraganglionar único
• Etapa II:  Dos o más áreas ganglionares en un lado del diafragma, o afectación localizada de un sitio extra-linfático y uno o más sitios en el mismo lado del diafragma (IIE)
• Etapa III:  Dos o más áreas ganglionares en lados opuestos del diafragma que pueden incluir/involucrar afectación del bazo (III), o afectación localizada de un sitio extraganglionar (IIIE)
• Etapa IV:  Afectación difusa o diseminada de uno o más sitios extra-linfáticos, o dos tumores extraganglionares únicos en lados opuestos del diafragma

Favorable: Etapa I, II, III

 

Pronóstico

La estadificación clínica e histopatológica, en particular el grado de enfermedad, influye en el pronóstico. Los individuos más jóvenes tienen un mejor pronóstico en general. Es probable que los niños pediátricos puedan tomar mejor una quimioterapia más potente.

La mala respuesta a la ciclofosfamida, la prednisolona y la vincristina, así como el descubrimiento de la enfermedad del SNC tras la presentación, son indicaciones de mal pronóstico. Las concentraciones de lactosa deshidrogenasa que son el doble del límite superior de lo normal están relacionadas con malos resultados. Anomalías citogenéticas adicionales más allá de la translocación de MYC, como una deleción de 13q, una ganancia de 7q o citogenética complicada, pueden indicar un mal pronóstico.

Cuando el LB recurre dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, el pronóstico es malo debido a la escasez de nuevos medicamentos para el tratamiento, ya que la mayoría se agotaron durante la primera terapia. Por el contrario, un mayor porcentaje de niños puede ser tratado después de la recurrencia en países subdesarrollados donde la terapia es menos severa.

La etapa de la enfermedad y la ecografía abdominal se utilizan para evaluar el pronóstico en las naciones subdesarrolladas. Para detectar enfermedades residuales o recurrentes, se utilizan tomografías por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa. Se está estudiando la importancia predictiva de las tomografías TEP tempranas o las tomografías computarizadas para la evaluación de la enfermedad.

 

Atención de seguimiento

Después de la finalización del tratamiento, se realizan exploraciones de estadificación posteriores al tratamiento para evaluar qué tan bien funcionó el tratamiento. Las exploraciones revelarán al médico si ha habido o no:

• Respuesta completa (RC o no quedan signos de linfoma) o un
• Respuesta parcial (RP o todavía hay linfoma presente, pero se ha reducido en tamaño)

 

Si todo va bien, se harán citas de seguimiento regulares cada 3-6 meses para monitorear lo siguiente:  

• Revisar la efectividad del tratamiento
• Controlar cualquier efecto secundario continuo del tratamiento
• Controlar cualquier efecto tardío del tratamiento a lo largo del tiempo
• Controlar los signos de recaída del linfoma

 

Estas sesiones también son cruciales para que el paciente pueda expresar cualquier inquietud que pueda tener al personal médico. Estas consultas también incluyen un examen físico y análisis de sangre. Las exploraciones normalmente no se realizan a menos que haya una causa para ellas, excepto después de la terapia para evaluar qué tan bien funcionó el tratamiento. Las citas para ciertos pacientes pueden volverse menos frecuentes con el tiempo.

 

Linfoma de Burkitt (LB) recidivante o refractario

Con la terapia convencional de primera línea, un gran porcentaje de personas establecen la remisión del linfoma de Burkitt (LB). Sin embargo, en ciertas circunstancias, el linfoma reaparece (recaídas) o, en casos raros, no responde a la terapia de primera línea (refractaria). Las personas con enfermedad LB recidivante o refractaria pueden tener opciones de tratamiento adicionales (terapia de segunda línea), tales como:

• Otras opciones de quimioterapia combinada
• Trasplante de células madre (autólogo o alogénico)
• Medicamentos biológicos 
• Participación en ensayos clínicos

 

Conclusión 

El linfoma de Burkitt es un tipo de linfoma que es agresivo y afecta a los linfocitos B. Representa entre el 0,3 y el 1,3 por ciento de todos los linfomas no Hodgkin. El linfoma de Burkitt no tratado progresa rápidamente; sin embargo, con los regímenes de quimioterapia combinada contemporáneos, la tasa de respuesta es bastante alta.

Los regímenes crean los efectos más eficaces y duraderos. Para prevenir o tratar el linfoma de Burkitt en el sistema nervioso central, se administra quimioterapia intratecal adicional. En algunos casos, se puede usar un anticuerpo monoclonal junto con la quimioterapia. Al tratar el linfoma de Burkitt, es particularmente crítico evitar problemas relacionados con el tratamiento, como el síndrome de lisis tumoral.

Las personas recibirán un trasplante de células madre cuando sea adecuado, ya sea utilizando sus propias células madre (autólogas) o las de un donante (alogénicas). Siempre se están explorando nuevas terapias para el linfoma de Burkitt, y se puede invitar a los pacientes a participar en un ensayo clínico para evaluar una nueva opción de tratamiento.