Neuroblastoma

Visión general

El neuroblastoma es un tumor que comienza en las neuronas primordiales conocidas como neuroblastos. Normalmente, estas células nerviosas inmaduras se convierten en células nerviosas funcionales. Sin embargo, en el neuroblastoma, se desarrollan sin control y se transforman en células cancerosas, formando un tumor sólido.

El neuroblastoma comienza en el tejido de la glándula suprarrenal. Estas glándulas triangulares, que se encuentran en la parte superior de los riñones, producen hormonas que regulan la frecuencia cardíaca, la presión arterial y otros procesos fisiológicos vitales. El neuroblastoma también puede comenzar en otras partes del cuerpo que contienen grupos de células nerviosas, como el abdomen, el pecho o el cuello. El cáncer puede viajar a través de la sangre y comenzar a hacer metástasis en otras regiones del cuerpo, incluidos los ganglios linfáticos, los huesos, los pulmones y el hígado.

Neuroblastoma infantil

El neuroblastoma (NB) es el tumor pediátrico extracraneal más común. Es un tipo de tumor neuroendocrino embrionario que se desarrolla a partir de células progenitoras de la cresta neural. Como resultado, puede desarrollarse en cualquier parte del sistema nervioso simpático, incluidos los ganglios cervicales, paraespinales y celíacos superiores, y las glándulas suprarrenales representan la mayor parte de los casos.

Debido a la amplia variedad de signos y síntomas clínicos, los signos y síntomas clínicos en la presentación pueden variar desde un bulto palpable benigno con distensión hasta una enfermedad grave por diseminación extensa del tumor. Aunque se han reportado ganancias generales en la supervivencia libre de eventos a cinco años, el análisis de mortalidad específico de subgrupos ha indicado una discrepancia entre las altas tasas de curación para las formas más benignas de bajo riesgo y ninguna mejoría en los tipos de alto riesgo. Como resultado, existe un tremendo impulso para el desarrollo de medicamentos a medida en el manejo intensivo de pacientes de alto riesgo.

Cáncer de neuroblastoma

El origen y patrón migratorio de los neuroblastos durante el desarrollo fetal explica las diversas localizaciones anatómicas donde aparecen estos tumores; la ubicación del tumor cambia con la edad. Los tumores pueden formarse en el abdomen (40% suprarrenales, 25% ganglios paraespinales) o en otros lugares (15% torácicos, 5% pélvicos, 3% cervicales, 12% misceláneos). Los bebés tienen más probabilidades de aparecer con tumores torácicos y cervicales, pero los niños mayores tienen más probabilidades de presentar tumores abdominales.

La mayoría de los pacientes informan con signos y síntomas relacionados con el tumor, mientras que se han encontrado tumores pequeños debido al uso generalizado de la ecografía prenatal. Los tumores abdominales grandes con frecuencia causan un aumento en la circunferencia abdominal, así como otros síntomas locales (por ejemplo, dolor). Los tumores de mancuerna paraespinales pueden invadir el canal espinal, impactar en la médula espinal y causar deterioro neurológico.

Los marcadores pronósticos más importantes son el estadio del tumor en el momento del diagnóstico y la edad del paciente. Aunque los pacientes con tumores localizados (independientemente de la edad) tienen un resultado excelente (80-90 por ciento de tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años), a los pacientes con enfermedad metastásica que son mayores de 18 meses les va mal. En general, más de la mitad de los pacientes tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, el 20-25 por ciento tiene enfermedad localizada, el 15% tiene extensión regional y aproximadamente el 7% ha diseminado enfermedad restringida a la piel, el hígado y la médula ósea durante toda la infancia.

Epidemiología

El neuroblastoma es el tumor del sistema nervioso simpático más frecuente (97%) y el cáncer infantil más frecuente, con una mediana de edad de diagnóstico de 17 meses. Es responsable del 15% de la mortalidad por cáncer pediátrico. En los Estados Unidos, la incidencia anual de neuroblastoma es de alrededor de 650 casos, es decir, 10.2 por millón de niños (65 por millón de bebés), con una variación mínima (0.4 por ciento) a lo largo del tiempo. 

Etiología

El neuroblastoma no tiene etiología reconocida, y no se han encontrado factores ambientales o de riesgo particulares.

Debido al comienzo temprano de la enfermedad, los investigadores se han concentrado en los eventos antes de la concepción y durante el embarazo.

La medicación, las hormonas, las características de nacimiento, las malformaciones congénitas, el aborto espontáneo pasado o la muerte fetal, el consumo de alcohol o cigarrillos y las exposiciones ocupacionales paternas se encuentran entre los factores explorados para los cuales los datos son limitados o inconsistentes.

La gran mayoría de los casos de neuroblastoma son esporádicos, sin antecedentes familiares de la enfermedad. Sin embargo, el 1-2 por ciento de las personas recién diagnosticadas tienen antecedentes familiares de neuroblastoma. Los pacientes con neuroblastoma familiar aparecen con frecuencia a una edad más temprana o con varios tumores primarios.

El neuroblastoma se ha relacionado con diversas enfermedades asociadas con el desarrollo aberrante del tejido de la cresta neural, como la enfermedad de Hirschsprung o el síndrome de hipoventilación congénita central. Una anomalía genética en estos casos familiares poco comunes de neuroblastoma fue descubierta por un examen de todo el genoma de los tumores. Una mutación de la línea germinal en PHOX2B se ha relacionado con casos de neuroblastoma que ocurren junto con otras anomalías congénitas de la cresta neural. Este gen es un gen homeobox que regula el desarrollo del sistema nervioso autónomo.

Se han detectado mutaciones alK en la línea germinal en casos de neuroblastoma familiar que no están relacionados con otras enfermedades congénitas del desarrollo de la cresta neural. Estas mutaciones surgen principalmente en el dominio de la quinasa, lo que resulta en la activación de la señalización ALK. Se están realizando esfuerzos para explorar la prevalencia de mutaciones ALK en todos los subtipos de neuroblastoma, sin embargo, la evidencia preliminar sugiere que las mutaciones somáticas del gen ALK también están presentes en ciertos casos de neuroblastoma esporádico.

Fisiopatologia

Se han identificado muchos indicadores bioquímicos de neuroblastoma, el más prominente de los cuales es MYCN. Este oncogén se sobreexpresa en aproximadamente el 25% de los pacientes con neuroblastoma. El gen también se detecta típicamente en pacientes con cáncer avanzado. Los pacientes que portan el gen MYCN tienen un mayor riesgo de desarrollo de cáncer y malos resultados. La expresión del gen H-Ras, por otro lado, está relacionada con la enfermedad en etapa temprana.

El índice de ADN también se utiliza para evaluar la respuesta a la terapia. Aquellos con un índice de ADN mayor que uno tuvieron una mejor respuesta a la doxorrubicina y la ciclofosfamida que aquellos con un índice más bajo. Otros indicadores biológicos asociados con el mal pronóstico incluyen la falta de expresión de la glicoproteína CD 44 y altos niveles de ARN de la telomerasa. Los niveles elevados de LDH, ferritina sérica y enolasa sérica específica de la neurona también se asocian con un mal pronóstico.

Casi el 90% de los pacientes tenían niveles elevados de ácido vanililo mandélico y ácido homovanílico en la orina. Se ha encontrado que la detección masiva con catecolaminas en orina reduce las muertes por neuroblastomas de alto riesgo en Japón.

Los neuroblastomas pueden formarse en la glándula suprarrenal (la ubicación más común), los ganglios paraespinales y, con menos frecuencia, las ubicaciones torácicas, pelvis y cervicales. Los bebés son más propensos a aparecer con masas en el cuello o torácicas, pero los niños mayores son más propensos a mostrar con masas estomacales.

Los síntomas son causados principalmente por el volumen de la lesión, que aumenta la circunferencia abdominal y produce molestias. Las deficiencias neurológicas pueden ocurrir como resultado de lesiones del canal espinal.

Síntomas del neuroblastoma

Más del 90% de los pacientes exhiben cantidades medibles de ácido homovanílico (HVA) y/o ácido vanilimandélico (VMA) en la orina. En Japón, Quebec y Europa, los ensayos de detección masiva que emplean catecolaminas en orina en neonatos y bebés han demostrado la capacidad de detectar el neuroblastoma antes de que se vuelva clínicamente evidente. Sin embargo, la mayoría de los cánceres descubiertos son en recién nacidos con un pronóstico justo. Ninguno de estos estudios demuestra que el cribado masivo reduzca las muertes por neuroblastoma de alto riesgo.

Los marcadores asociados con un mal pronóstico incluyen:

1. Niveles elevados de ferritina,
2. Niveles séricos elevados de lactato deshidrogenasa (LDH), y 
3. Niveles séricos de enolasa específica de neuronas (NSE).

Sin embargo, a medida que se han descubierto biomarcadores relevantes adicionales, estos indicadores se han vuelto menos esenciales (es decir, marcadores cromosómicos y moleculares). En realidad, la ferritina se dejó fuera de la versión más reciente del Sistema Internacional de Clasificación de Categorías de Riesgo de Neuroblastoma porque no se demostró que hiciera una diferencia en el pronóstico en el grupo de alto riesgo.

Debido a que las células de la cresta neural se pueden encontrar en una variedad de lugares, el neuroblastoma puede manifestarse en el cuello, el pecho, el abdomen o la pelvis. Los pacientes con frecuencia llegan con una masa abdominal sólida, siendo la médula suprarrenal la fuente más común de génesis. Aparte de una masa en el cuello, la afectación superior de los ganglios cervicales puede causar (ptosis, miosis, anhidrosis). Si el tumor afecta la médula espinal, puede haber compresión o parálisis de la médula.

En la presentación, la actividad tumoral puede variar desde el retiro espontáneo hasta la diseminación amplia. Con más de la mitad de todos los pacientes con neuroblastoma que tienen diseminación hematógena en el momento del diagnóstico, la enfermedad puede incluir el hueso y la médula ósea (56 por ciento y 71 por ciento, respectivamente), seguidos de los ganglios linfáticos (31%) y los pulmones.

La fiebre, la pérdida de peso y el agotamiento son síntomas clínicos inespecíficos. Como resultado, los signos y síntomas, que pueden variar desde una masa palpable asintomática hasta una enfermedad crítica grave, son muy diversos y dependen de las características actualmente asociadas con el pronóstico.

La hipertensión es poco común y con frecuencia es inducida por la compresión de la arteria renal en lugar del exceso de catecolaminas. La diarrea crónica causada por la secreción de péptidos intestinales vasoactivos podría ser el primer síntoma.

El dolor y la cojera pueden ser evidentes cuando el hueso se ve afectado. Además, las metástasis óseas pueden manifestarse como fracturas patológicas. El síndrome de Horner puede ocurrir como resultado de lesiones torácicas.

En raras ocasiones, el paciente puede tener mioclonía y opsoclonía. Estos individuos tienen una enfermedad que está confinada y tiene un pronóstico decente. La deficiencia neurológica, por otro lado, podría ser debilitante.

En el momento del diagnóstico, la mitad de los pacientes tienen enfermedad localizada, mientras que las otras tres quintas partes tienen diseminación de ganglios linfáticos regionales.

La metástasis puede desarrollarse a través de las vías hematógenas y/o linfáticas, sembrando médula ósea, hígado y hueso. Las órbitas se ven afectadas con frecuencia, lo que resulta en edema periorbital y proptosis.

Cuando la enfermedad se propaga a la piel, las personas adquieren nódulos subcutáneos azules, una condición conocida como síndrome del muffin de arándanos. Sorprendentemente, esto está relacionado con un mejor pronóstico y la probabilidad de regresión tumoral espontánea.

El neuroblastoma tiene la propensión a liberar catecolaminas debido a sus características neuroendocrinas, lo que resulta en hipertensión de inicio temprano y taquicardia. Los síndromes paraneoplásicos también pueden ocurrir en pacientes. Diarrea intratable con problemas electrolíticos causados por la producción de péptido intestinal vasoactivo (VIP), encefalomielitis o neuropatía sensorial son algunos ejemplos.

Diagnóstico

El índice de sospecha debe ser grande en función de la presentación clínica. Como parte de la primera prueba diagnóstica, se deben realizar análisis de sangre básicos (hemograma completo, electrolitos séricos, pruebas de función hepática) y una radiografía de tórax, que puede indicar calcificaciones o una masa mediastínica posterior.

El aumento de los niveles de catecolaminas o metabolitos de catecolaminas en la orina o el suero se verá como hallazgos diagnósticos adicionales (dopamina, ácido vanilimandélico y ácido homovanílico). Los biomarcadores inespecíficos como la lactato deshidrogenasa (>1500 U/ml), la ferritina (>142 ng/ml) y la enolasa específica de la neurona (>100 ng/ml) pueden elevarse en pacientes, lo que puede estar relacionado con estadio avanzado y/o recurrencia.

Se prefieren las imágenes preliminares con resonancia magnética para la planificación de la escisión quirúrgica y de alta resolución. Debido a su similitud con la norepinefrina, la absorción neuronal simpática de mIBG (metayodobencilguanidina) se puede utilizar para definir la extensión de la metástasis del neuroblastoma con un alto grado de precisión y calidad. Las muestras de médula ósea son necesarias para completar la estadificación del tumor. Las enfermedades paraneoplásicas notables relacionadas con el neuroblastoma incluyen el síndrome de opsoclonus-myoclonus y la diarrea secretora persistente causada por la producción de VIP.

• Para detectar calcificaciones y lesiones metastásicas, se recomienda una tomografía computarizada del abdomen y el tórax.

• Si se sospecha compresión del cordón umbilical y síndrome de Horner, está indicada una resonancia magnética de la columna vertebral.
• Los exámenes esqueléticos pueden ayudar a determinar la existencia de lesiones metastásicas.
• Se requiere un ECG basal y una ecocardiografía. Antes de comenzar el tratamiento con cisplatino, se recomienda una prueba de audición de referencia.

Administración

La quimioterapia, la escisión quirúrgica y/o la radiación son los pilares del tratamiento. Sin embargo, muchos neuroblastomas agresivos han ganado resistencia a los tratamientos quimioterapéuticos, lo que hace que la recurrencia sea bastante probable.

Debido a que la ubicación, el grado y el estadio del tumor varían en el momento del diagnóstico, las opciones de tratamiento incluyen observación simple, resección quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, trasplante de células madre e inmunoterapia. Los pacientes con NB de bajo riesgo tienen tumores circunscritos, y algunos (bebés) tienen una alta proclividad a la regresión tumoral espontánea. Por lo tanto, los niños con tumores pequeños (menos de 5 cm) pueden ser monitoreados utilizando imágenes cada seis a doce semanas para verificar la progresión del tumor, evitando la cirugía en el recién nacido por completo.

La categoría de riesgo intermedio tiene metástasis localizada, es decir, en un ganglio linfático o médula ósea (en bebés). Normalmente se tratan solo con quimioterapia y, si es posible, resección quirúrgica.

La categoría de alto riesgo tiene el peor pronóstico y se caracteriza por una enfermedad metastásica extensa en la médula ósea, los huesos, los pulmones y el hígado. Se les administra quimioterapia de inducción para minimizar la carga tumoral en los sitios primario y metastásico, seguida de la resección quirúrgica máxima, la quimioterapia mieloablativa y el trasplante de células madre. Luego, los pacientes se mantienen con una combinación de quimioterapia de mantenimiento e inmunoterapia.

Dinutuximab, un anticuerpo monoclonal que se une a una molécula de carbohidratos (GD2) en la superficie de muchas células de neuroblastoma, se está utilizando como un medicamento de inmunoterapia en el tratamiento del neuroblastoma. Se ha demostrado que el tratamiento con dinutuximab aumenta la tasa de supervivencia libre de eventos a dos años de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo del 46% al 66%.

La cirugía es fundamental en el tratamiento del neuroblastoma. La cirugía puede proporcionar una cura para la enfermedad limitada. A veces se requiere cirugía para establecer un diagnóstico. La cirugía citorreductora se realiza con frecuencia como seguimiento de la quimioterapia.

Diagnóstico diferencial

• Quiste dermoide
• Sarcoma de Ewing
• Tumor de células germinales
• Hepatoblastoma
• Fibromatosis infantil
• Infección
• Linfoma
• Rabdomiosarcoma
• Sarcoma de células redondas pequeñas
• Síndrome de Wilms

Estadificación

En los Estados Unidos, los neuroblastomas se estadifican utilizando el Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS), que se basa en la resección quirúrgica.

Etapa 1:

• Lesión localizada con escisión macroscópica completa. Puede haber enfermedad residual microscópica
• Los ganglios linfáticos ipsilaterales son negativos para el cáncer

Etapa 2:

• Tumor localizado con tumor macroscópica obvio no extirpado por completo
• Los ganglios linfáticos ipsilaterales son negativos para el cáncer

Etapa 2B:

• Tumor localizado con escisión macroscópica completa, pero los ganglios linfáticos ipsilaterales son positivos para el tumor
• Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados son negativos para el cáncer

Etapa 3:

• Cáncer irresecable que ha cruzado la línea media, hay afectación de los ganglios linfáticos regionales
• Una lesión unilateral localizada con ganglios linfáticos contralaterales positivos

Etapa 4:

• Cualquier lesión primaria que se haya diseminado a ganglios linfáticos distantes, hígado, médula ósea o piel

Etapa 4s:

• Tumor primario localizado con diseminación limitada al hígado, la piel o la médula ósea
• Limitado a bebés

Tasas de supervivencia del neuroblastoma

Los determinantes de la respuesta y el resultado incluyen los siguientes:

• El resultado está determinado por el estadio, la edad y varias características biológicas del tumor.
• Del mismo modo, el paciente puede tener polimorfismos genéticos que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de medicamentos.

Las siguientes estrategias de tratamiento están disponibles para tratar a los pacientes con neuroblastoma recurrente:

• Una recurrencia local en un paciente con enfermedad en etapa temprana normalmente tiene un pronóstico justo, y los pacientes son tratados rutinariamente con quimioterapia convencional, cirugía y/o radiación si es necesario.
• Los pacientes que llegan con enfermedad diseminada tienen una tasa de recurrencia significativa y un mal pronóstico.
• Varios agentes de fase I/II a menudo están disponibles para las personas con enfermedades recurrentes en esta situación.

Los siguientes criterios de respuesta se utilizan para evaluar la eficacia de la terapia:

• Respuesta clínica completa: una reducción de más del 90% en el tumor principal y la enfermedad metastásica (si la hay), sin nuevas lesiones y curación de lesiones óseas.
• Una respuesta clínica parcial se define como una reducción del 50% o menos (suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes) en el tumor principal y la enfermedad metastásica (si la hubiera), la ausencia de nuevas lesiones y la cicatrización de lesiones óseas.
• Respuesta menor : una disminución de más del 25% y menos del 50% (suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes) del tumor principal y la enfermedad metastásica (si corresponde), sin nuevas lesiones y curación de lesiones óseas.
• Sin respuesta - Una reducción de menos del 25% (la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes) en el tumor original o la enfermedad metastásica (si corresponde), sin nuevas lesiones.
• La enfermedad progresiva se define como un aumento de más del 25% (suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes) en el tumor original o en todas las lesiones metastásicas (si las hubiera), así como la formación de nuevas lesiones.

Conclusión 

El neuroblastoma es un tumor abdominal poco frecuente que afecta a niños menores de cinco años. Sin embargo, si el tumor no se detecta a tiempo, es mortal. Como resultado, el neuroblastoma es diagnosticado y tratado por un equipo interprofesional que incluye un pediatra, un cirujano pediátrico, un oncólogo, un radioterapeuta, trabajadores sociales, un farmacéutico, un dietista y enfermeras de atención especializada. Debido a que los niños pequeños tienen necesidades únicas, es fundamental establecer un personal dedicado a las neoplasias malignas pediátricas. Debido a que todas las terapias contra el cáncer pueden restringir el desarrollo, se debe incluir a un dietista en la atención desde el principio.

El tumor puede aparecer en cualquier lugar a lo largo de la cadena simpática y a menudo se diagnostica erróneamente como un tumor de Wilms. Los farmacéuticos oncológicos ayudan con la formulación de quimioterapia, detectan interacciones entre medicamentos y educan a las familias y los pacientes.

Las enfermeras practicantes de oncología y las enfermeras desempeñan un papel importante en el tratamiento del paciente y la educación familiar. Algunos niños pueden adquirir anomalías neurológicas que limitan la función motora, lo que requiere terapia ocupacional. Un ambiente agradable es fundamental para que el joven florezca en este escenario desafiante. Para mejorar su atención, los miembros del equipo deben interactuar honestamente entre sí.

La supervivencia de estos individuos ha mejorado marginalmente en la última década para las lesiones en etapa temprana, pero es catastrófica para las lesiones en etapa tardía. Como resultado, existe un tremendo impulso para el desarrollo de medicamentos a medida en el manejo intensivo de pacientes de alto riesgo.