Trastornos de la ovulación
Resumen
La continuidad ovárica puede considerarse como un proceso que ocurre a lo largo de la vida de una mujer y comienza con la fertilización durante la vida intrauterina. Las mujeres comienzan su etapa reproductiva con unos 500.000 folículos que albergan ovocitos, de los cuales sólo unos 500 serán liberados durante la ovulación. La ovulación ha sido considerada durante mucho tiempo como un evento reproductivo; sin embargo, nuevos datos respaldan la relevancia de la ovulación como indicador de salud.
El uso de biomarcadores que ayudan a las mujeres a reconocer la ovulación les permite determinar su estado de salud. Esta información ayuda a los profesionales de la salud médica en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de problemas endocrinos, anomalías ginecológicas, enfermedades autoinmunes, genéticas y neoplásicas, así como dificultades relacionadas con el embarazo.
Comprender el continuo ovárico y usar biomarcadores para detectar la ovulación debe verse como una herramienta sólida tanto para las mujeres como para los profesionales médicos.
Regulación endocrina del ciclo ovulatorio
Los mecanismos de retroalimentación positiva y negativa gobiernan el ciclo ovulatorio. Las hormonas sexuales esteroides del ovario influyen en el patrón de secreción de kisspeptina, hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), que a su vez modifica la liberación de hormonas ováricas.
Un aumento en los niveles de FSH al comienzo de cada ciclo estimula el reclutamiento y desarrollo folicular, seguido de un aumento en los niveles de estradiol. La proliferación endometrial, un cambio en el tamaño del orificio cervical y un aumento en la cantidad de moco cervical con cambios en sus cualidades reológicas y fisicoquímicas son causados por el aumento de los niveles de estradiol liberados por los folículos en desarrollo.
Durante la fase folicular del ciclo, el estradiol y la inhibina ejercen un mecanismo de retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HHG), lo que resulta en una caída en los niveles de FSH. Durante este tiempo, el estrógeno también suprime la expresión de kisspeptina en el núcleo arqueado hipotalámico.
Más tarde, cuando un folículo se convierte en el folículo dominante, genera cantidades cada vez más altas de estradiol, que estimula las neuronas kisspeptinérgicas en el núcleo periventricular anteroventral hipotalámico, cambiando el proceso de retroalimentación negativa a uno positivo.
Disfunción ovulatoria y trastornos de salud subyacentes
Los desequilibrios hormonales son la causa más común de irregularidades menstruales relacionadas con disfunciones ovulatorias. Los problemas hipotalámicos, hipofisarios, tiroideos, suprarrenales, ováricos y metabólicos son ejemplos.
Las enfermedades hipotalámicas se distinguen por una desviación del patrón típico de producción de GnRH, lo que retrasa el aumento de los niveles de FSH por encima del umbral. La actividad excesiva, los desequilibrios dietéticos, el estrés o los problemas mentales como la anorexia pueden conducir a anomalías hipotalámicas. Los niveles bajos de leptina, una hormona liberada por los adipocitos que aumenta la producción de kisspeptina, son causados por deficiencias nutricionales y / o grasa corporal baja.
Los niveles de kisspeptina están influenciados por la liberación de GnRH y, por lo tanto, la ovulación. Además, un aumento en el tejido adiposo puede resultar en un aumento en los niveles de leptina, lo que causa resistencia a la leptina y, en consecuencia, afecta la liberación de kisspeptina. La hipercortisolemia también puede causar problemas hipotalámicos. Los niveles de cortisol que son demasiado altos inhiben tanto la liberación de GnRH como la acción de la gonadotrofina. Como resultado, estas enfermedades pueden causar ciclos hipoestrogénicos, anovulación y amenorrea.
Los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes, y a menudo están relacionados con la hiperprolactinemia. La producción de prolactina puede aumentar como resultado del estrés y / o el uso de medicamentos antidepresivos. La GnRH es inhibida por altos niveles de prolactina a través de la regulación negativa de las neuronas kisseptinérgicas y la activación de las neuronas dopaminérgicas en el hipotálamo. Los altos niveles circulantes de prolactina también estimulan la liberación de andrógenos suprarrenales e inhiben la aromatización ovárica de andrógenos, lo que resulta en mayores niveles de andrógenos y estrógenos más bajos.
Las anomalías menstruales (ocasionalmente amenorrea), las fases lúteas cortas, la disminución de la libido, la dispareunia y la galactorrea son síntomas de hiperprolactinemia en las mujeres. En nuestra experiencia, estas mujeres comúnmente llegan con alergias, verrugas y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Varias enfermedades autoinmunes, incluyendo el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la tiroiditis de Hashimoto y la esclerosis múltiple, tienen niveles elevados de prolactina.
Además, la prolactina reduce la selección negativa de células B autorreactivas al tiempo que aumenta la respuesta proliferativa a antígenos y mitógenos y la generación de autoanticuerpos. Como resultado, esta hormona estimula el sistema inmunológico, induciendo la autoinmunidad. En este sentido, las disfunciones ovulatorias pueden servir como una indicación de alerta temprana de problemas de salud subyacentes más significativos.
Las hormonas tiroideas controlan la ovulación a través de la influencia de la foliculogénesis ovárica y la esteroidogénesis, así como la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y GnRH. Las irregularidades menstruales como hipomenorrea, hipermenorrea, menorragia, polimenorrea, hemorragia intermenstrual, oligomenorrea o amenorrea pueden ocurrir en mujeres con problemas de tiroides.
La menorragia es un síntoma típico de hipotiroidismo causado por niveles bajos de SHBG, que aumentan el estradiol libre y estimulan el desarrollo endometrial. Además, los niveles más altos de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el hipotiroidismo primario promueven la liberación de prolactina y dopamina, que suprime la GnRH, lo que resulta en insuficiencia ovulatoria.
En individuos con hipertiroidismo, por otro lado, los niveles de SHBG aumentan, disminuyendo los niveles de estradiol libre. Las hormonas ováricas e hipofisarias también pueden estar elevadas, lo que lleva a la insuficiencia ovulatoria.
La disfunción ovulatoria generalmente está relacionada con problemas suprarrenales y / u ováricos. La afección endocrina más prevalente en las mujeres es el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Estas personas tienen hiperandrogenemia, que puede causar acné, hirsutismo, alopecia, aumento de peso corporal y cambios de humor. Sin embargo, el síntoma más frecuente reportado por estas personas son los períodos menstruales irregulares y un patrón anormal de moco cervical, los cuales están relacionados con la disfunción ovulatoria.
La obesidad, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia posterior son comorbilidades comunes del SOP que podrían interferir con la ovulación. Los niveles elevados de insulina se encuentran en aproximadamente la mitad de estos individuos y están asociados al IMC, sin embargo, no todos los pacientes con SOP son resistentes a la insulina. Los altos niveles de insulina mejoran aún más la producción de andrógenos al activar las células de la teca ovárica para crear más andrógenos, lo que resulta en atresia folicular temprana y potencialmente anovulación.
El aumento de la producción de testosterona inhibe la aromatasa de células de la granulosa, lo que resulta en una disminución de la síntesis de estradiol. Las altas cantidades de testosterona e insulina reducen la SHBG, lo que resulta en un aumento en la fracción de estradiol libre. Esto, junto con un aumento en la síntesis periférica de estrógenos por el tejido adiposo, puede bloquear el sistema kisspeptinérgico, disminuyendo la GnRH y las gonadotrofinas. El SOP también está relacionado con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y cáncer de endometrio, ovario y / o mama.
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) es un grupo de enfermedades causadas por anomalías genéticas que codifican las enzimas involucradas en una de las varias fases de la fabricación de esteroides suprarrenales. En algunas de estas enfermedades, la síntesis de cortisol es defectuosa, lo que hace que la adenohipófisis libere cantidades excesivas de hormona adrenocorticotrófica (ACTH), lo que resulta en hiperandrogenemia debido a la sobreestimulación suprarrenal.
Esto causa disfunción gonadal, pubertad prematura, retraso de la menarquia, problemas menstruales, anovulación e infertilidad. La enfermedad de Addison, también conocida como insuficiencia suprarrenal prematura, se caracteriza por una falta de cortisol, aldosterona y precursores de la hormona andrógena suprarrenal, y está relacionada con la insuficiencia ovárica temprana en ciertas mujeres.
La senescencia ovárica prematura afecta aproximadamente al 10% de todas las mujeres, siendo la insuficiencia ovárica oculta primaria la dolencia más frecuente en este grupo. Los trastornos autoinmunes, hereditarios e iatrogénicos son las tres razones principales. Estas mujeres producen poco estrógeno y andrógenos. Un patrón de moco seco indicará una insuficiencia temprana de estrógenos. En estas mujeres, el reemplazo de estrógeno y / o andrógenos mejorará el estado de ánimo y reducirá el riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis y otros problemas.
La vitamina D también se ha relacionado con la función ovárica normal, así como con el aumento de la esteroidogénesis y el crecimiento folicular. Al disminuir la actividad de la aromatasa de las células de la granulosa, la hipovitaminosis D aumenta los andrógenos y disminuye los niveles de estrógeno. Las personas obesas tendrán niveles bajos de vitamina D como resultado del secuestro de tejido adiposo.
Las mujeres que tienen trastornos hereditarios como el síndrome de Turner también tendrán trastornos ovulatorios. Debido al crecimiento y desarrollo deficientes, esta dolencia normalmente se descubre temprano en la vida; pero, en algunos casos, no se trata hasta la pubertad. Habrá amenorrea junto con niveles elevados de FSH y una condición hipoestrogénica. El cariotipo es necesario para confirmar el diagnóstico y descartar la presencia de un componente Y, como en el mosaicismo.
El sangrado uterino anormal puede ser causado por enfermedades ginecológicas como defectos anatómicos, neoplasia y enfermedades inflamatorias (AUB). La leucemia y las anomalías en los factores de coagulación de la sangre deben ser examinadas en mujeres con AUB. La AUB puede ser causada por factores iatrogénicos como la anticoncepción hormonal, los anabólicos y los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM)
La duración del ciclo varía después de la retirada del anticonceptivo, muy probablemente porque el eje HHG se está restableciendo después de ser reprimido durante el uso de anticonceptivos, y la calidad del moco cervical se reduce durante al menos los primeros seis ciclos menstruales. En los casos de AUB, los sucesos traumáticos en el área pélvica, las enfermedades relacionadas con el embarazo, como el aborto espontáneo y los embarazos ectópicos, deben verificarse.
Diagnóstico de la disfunción ovulatoria
- Antecedentes menstruales
- Monitoreo de la temperatura corporal basal
- Medición de hormonas urinarias o séricas o ecografía
Según la historia menstrual, la anovulación es frecuentemente visible. Medir la temperatura corporal de la mañana de forma regular puede ayudarte a establecer si estás ovulando o no. Esta estrategia, sin embargo, es a menudo errónea.
Los métodos más precisos incluyen:
- Los kits de pruebas caseras que detectan un aumento en la excreción de la hormona luteinizante (LH) en la orina de 24 a 36 horas antes de la ovulación están disponibles (que requieren pruebas diarias durante varios días alrededor de la mitad del ciclo, generalmente comenzando alrededor o después del día 9 del ciclo)
- La ecografía pélvica se utiliza para evaluar el aumento del diámetro del folículo ovárico y el colapso del folículo (el monitoreo debe comenzar en la fase folicular tardía)
- Medición de la progesterona sérica y el glucurónido de pregnanediol urinario (un metabolito urinario de la progesterona)
La ovulación está indicada por niveles séricos de progesterona de 3 ng/mL (9,75 nmol/L) o aumento de los niveles de pregnanediol glucurónido en orina (medido, si es factible, 1 semana antes del comienzo del próximo período menstrual). La ovulación intermitente o faltante debe provocar un control para detectar problemas hipofisarios, hipotalámicos u ováricos (especialmente SOP).
Tratamiento de la disfunción ovulatoria
- Clomifeno o letrozol
- Posiblemente metformina si el índice de masa corporal es ≥ 35
- Gonadotropinas si el clomifeno es ineficaz
La ovulación generalmente se puede inducir con medicamentos.
Clomifeno
La anovulación crónica que no es causada por hiperprolactinemia se trata comúnmente con el citrato de clomifeno antiestrógeno al principio.
Cuando la razón es el síndrome de ovario poliquístico, el clomifeno es más útil (SOP). Clomifeno 50 mg por vía oral una vez al día se toma entre el tercer y quinto día después de que comienza el sangrado; el sangrado puede ser espontáneo o provocado (por ejemplo, por abstinencia de progestina). El clomifeno se toma todos los días durante 5 días. La ovulación generalmente ocurre de 5 a 10 días (en promedio 7 días) después del último día de clomifeno; si se produce la ovulación, la menstruación se produce dentro de los 35 días posteriores al episodio de sangrado inducido.
Si no se produce la menstruación, se realiza una prueba de embarazo. El ciclo de tratamiento se repite si la mujer no está embarazada. Para estimular la ovulación, la dosis diaria se puede aumentar hasta en 50 mg por ciclo, hasta un máximo de 200 mg / día. El tratamiento se mantiene durante un máximo de cuatro ciclos ovulatorios según sea necesario. La mayoría de las mujeres que quedan embarazadas lo hacen en el cuarto ciclo de la ovulación. La ovulación ocurre en el 75 al 80 % de las mujeres tratadas con clomifeno, mientras que el embarazo ocurre en solo el 40 al 50 %.
Los efectos secundarios del clomifeno incluyen enrojecimiento vasomotor (10%), distensión estomacal (6%), sensibilidad en los senos (2%), náuseas (3%), problemas visuales (1 a 2%) y dolores de cabeza (1 a 2 %). El embarazo multifetal (principalmente gemelos) ocurre en alrededor del 5% de los casos, mientras que el síndrome de hiperestimulación ovárica ocurre en el 1% de los casos. Los quistes ováricos son bastante frecuentes. No se ha demostrado un vínculo previamente propuesto entre el uso de clomifeno durante más de 12 ciclos y el cáncer de ovario.
El clomifeno no debe administrarse a mujeres embarazadas porque, teóricamente, puede causar defectos de nacimiento genitales.
Letrozol
El letrozol (un inhibidor de la aromatasa) parece ser más propenso que el clomifeno a inducir la ovulación en mujeres obesas con SOP. Según una nueva investigación, este impacto también puede ocurrir en mujeres delgadas con SOP. No hay evidencia de que el letrozol sea más exitoso que el clomifeno para la anovulación causada por afecciones distintas del SOP. La vida media del letrozol es significativamente más corta que la del clomifeno.
El letrozol, al igual que el clomifeno, se inicia entre el tercer y quinto día después del inicio del sangrado. Durante los primeros cinco días, las mujeres reciben 2,5 mg por vía oral una vez al día. Si la ovulación falla, la dosis puede aumentarse en 2,5 mg por ciclo hasta un máximo de 7,5 mg / dosis.
Los efectos adversos más comunes del letrozol son fatiga y mareos.
El letrozol no debe administrarse a mujeres embarazadas, ya que tiene el potencial de causar anomalías genitales en el parto.
Metformina
La metformina (750 a 1000 mg por vía oral dos veces al día) puede ser un adyuvante valioso en la promoción de la ovulación en mujeres con SOP, especialmente si la paciente es resistente a la insulina, como lo son muchas pacientes con SOP. El clomifeno solo, por otro lado, es más efectivo que la metformina sola y es tan efectivo como la metformina y el clomifeno juntos. La metformina no se recomienda como medicamento de primera línea para las mujeres con SOP que desean quedar embarazadas.
La metformina puede ser beneficiosa para las mujeres con IMC de más de 35 años, y debe evaluarse para las mujeres con SOP e intolerancia a la glucosa.
Gonadotropinas exógenas
Las gonadotropinas humanas (preparaciones que contienen hormona foliculoestimulante pura o recombinante [FSH] y varios niveles de hormona luteinizante [LH]) se pueden usar para tratar a todas las mujeres con disfunción ovulatoria que no reaccionan al clomifeno (o letrozol, cuando se toman). Existen otras formulaciones IM y subcutáneas con potencia comparable; generalmente comprenden 75 UI de actividad de FSH con o sin actividad de LH. Normalmente se administran una vez al día, comenzando en el tercer al quinto día después del sangrado inducido o espontáneo; idealmente, estimulan la madurez de 1 a 3 folículos dentro de 7 a 14 días, según lo evaluado ultrasonográficamente.
La ovulación es comúnmente iniciada por 5,000 a 10,000 UI IM gonadotropina coriónica humana (hCG) después de la maduración del folículo; los requisitos para emplear hCG varían, pero al menos un folículo debe tener > 16 mm de diámetro. Un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) también se puede usar para inducir la ovulación, particularmente en mujeres con alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.
Aunque el uso de un agonista de la GnRH para iniciar la ovulación reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres con alto riesgo, es más seguro no desencadenar la ovulación si las mujeres tienen un alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica o embarazo multifetal. Estos son algunos de los factores de riesgo para estos problemas.
- Presencia de > 3 folículos de > 16 mm de diámetro
- Los niveles séricos preovulatorios de estradiol > 1500 pg/mL (o posiblemente > 1000 pg/mL) en mujeres con varios folículos ováricos pequeños
Cuando las gonadotropinas exógenas se utilizan correctamente, más del 95% de las mujeres tratadas con ellas ovulan, sin embargo, la tasa de embarazo es de solo 50 a 75%. Después de la medicación con gonadotropina, del 10 al 30% de los embarazos exitosos son múltiples.
El síndrome de hiperestimulación ovárica afecta del 10 al 20% de los individuos; los ovarios pueden agrandarse gravemente y el contenido de líquido intravascular se mueve hacia la cavidad peritoneal, lo que resulta en ascitis e hipovolemia potencialmente fatales.
Tratamiento del trastorno subyacente
Si la amenorrea hipotalámica funcional es la razón, el acetato de gonadorelina, un agonista sintético de la GnRH administrado como una infusión intravenosa pulsátil, puede estimular la ovulación. Las dosis más efectivas son bolos de 2.5 a 5.0 mcg (dosis de pulso) administrados cada 60 a 90 minutos. Es improbable que el acetato de gonadorelina resulte en embarazos fetales múltiples.
Debido a que la gonadorelina ya no es accesible en los Estados Unidos, el citrato de clomifeno es el medicamento primario utilizado para tratar la amenorrea hipotalámica funcional, seguida de gonadotropinas exógenas si la inducción de clomifeno falla.
Conclusión
La infertilidad puede ser causada por interrupciones en la formación de un óvulo (también conocido como ovocito u óvulo). El monitoreo en el hogar se puede usar para detectar el comienzo de la ovulación en medio del ciclo menstrual de una mujer midiendo un aumento en la hormona luteinizante (LH) en su orina utilizando un kit de predicción de ovulación de venta libre y / o rastreando un aumento sustancial en su temperatura corporal basal (BBT). Aunque estos enfoques de monitoreo pueden no establecer la ovulación, sí brindan información importante.
Los medicamentos orales e inyectables se pueden usar para tratar los trastornos ovulatorios (comúnmente conocidos como medicamentos para la fertilidad). Estos medicamentos hacen que los ovarios creen y liberen óvulos (también conocido como inducción de la ovulación). Si bien la mayoría de los pacientes responderán a los medicamentos orales que requieren un monitoreo mínimo, ciertos pacientes requerirán tratamientos inyectables que requieren un monitoreo cercano mediante ultrasonidos y niveles de estradiol, que solo deben ser administrados por médicos con la capacitación y experiencia adecuadas.
La inducción de la ovulación se puede combinar con la inseminación intrauterina (IIU), que se puede hacer con el esposo o el esperma del donante. La IIU es un tipo de inseminación artificial en la que los espermatozoides que han sido específicamente preparados y concentrados se colocan en el útero de la mujer a través de un pequeño catéter durante el tiempo de la ovulación. Esta preparación de espermatozoides se lleva a cabo en nuestro laboratorio de andrología acreditado por personal altamente calificado y experimentado.