Le syndrome de Turner

Aperçu

Le syndrome de Turner (ST) est une affection neurogénétique qui se caractérise par une monosomie X partielle ou complète. Le ST est associé à diverses caractéristiques physiques et biologiques telles qu'un déficit en œstrogènes, une petite taille et un risque accru de diverses maladies, les plus graves étant les problèmes cardiaques. Pour traiter la petite taille et le déficit en œstrogènes, les filles atteintes de ST sont régulièrement traitées avec de l'hormone de croissance et une thérapie de remplacement d'œstrogènes.

Le phénotype cognitivo - comportemental lié au ST comprend des points forts dans le domaine linguistique ainsi que des déficits dans le domaine visuo-spatial, de la fonction exécutive et du traitement des émotions. Le gène de la boîte homéotique de petite taille (SHOX) a été identifié comme un potentiel gène pour la petite taille et d'autres anomalies squelettiques liées au ST, mais le gène ou les gènes associés aux déficits cognitifs sont actuellement incertains.

Cependant, des progrès considérables ont été accomplis dans la compréhension des mécanismes neuro - développementaux et neurobiologiques qui causent ces anomalies, et des thérapies prometteuses sont à l'horizon. On en sait moins sur le fonctionnement psychosocial et mental dans le ST, mais cet article suggère des caractéristiques importantes des stratégies de traitement psychothérapeutique. Des études génétiques continues, telles que l'analyse de microréseaux, et l'identification de gènes potentiels pour les caractéristiques physiques et cognitives, devraient faire partie de la recherche future sur le ST.

Définition du syndrome de Turner

Le syndrome de Turner (ST) est une condition complexe caractérisée par une monosomie totale ou partielle du chromosome X, souvent causée par une rare non-disjonction chromosomique. Le ST est l'un des troubles chromosomiques sexuels les plus fréquents, affectant environ une fille sur 2 000 naissances vivantes. Une petite taille, une insuffisance ovarienne, un cou palmé, des problèmes cardiaques, une tolérance réduite au glucose, une maladie thyroïdienne et une perte auditive font partie des phénotypes physiques associés au ST.

Il existe une importante variation phénotypique, avec une petite taille et une dysgénésie gonadique étant les plus constantes. Par conséquent, l'hormone de croissance et la thérapie de remplacement d'estrogènes sont utilisées pour traiter la grande majorité des femmes atteintes de ST.

Épidémiologie

Selon les recherches, le syndrome de Turner affecte environ 1 fille sur 2000 à 1 fille sur 2500 naissances féminines vivantes. Cependant, la fréquence réelle est inconnue car de nombreuses personnes ayant un phénotype modéré ne sont pas traitées ou sont découvertes plus tard dans la vie. Le syndrome de Turner survient relativement uniformément dans toutes les ethnies et les régions.

La prévalence du syndrome de Turner à la naissance diminue en raison de la connaissance croissante des échographies prénatales ; cela s'explique par le fait que certaines mères portant des fœtus atteints du syndrome de Turner choisissent de mettre fin à la grossesse.

Étiologie

Chez les femmes, le syndrome de Turner est causé par une délétion ou une non-fonctionnalité d'un chromosome X. La monosomie X affecte près de la moitié de la population atteinte du syndrome de Turner (45, XO). Les 50% restants de la population ont une composante chromosomique en mosaïque (45, X avec une mosaïque).

Certains types d'anomalies dans le chromosome X qui peuvent conduire à un chromosome X non fonctionnel sont les suivants :

• L'isochromosome Xq, qui a deux copies du bras long du chromosome qui sont reliées tête-bêche.
• Le chromosome en anneau, dans lequel une partie des extrémités des bras court et long du chromosome X est absente, Xp ou Xq délétion, dans laquelle une partie du bras court du chromosome X est supprimée.

Certains patients atteints du syndrome de Turner peuvent avoir une mosaïque du chromosome Y. Bien que ce ne soit pas une cause du syndrome de Turner, le gène SHOX (gène contenant la boîte homeobox de petite taille sur le chromosome X) est lié à la petite taille associée au syndrome de Turner. Le syndrome de Turner n'est normalement pas hérité, mais survient plutôt à la suite d'un incident fortuit lors de la reproduction.

Physiopathologie

La majorité des cas de syndrome de Turner ne sont pas héréditaires. Lorsque la monosomie X en est la cause, l'aberration chromosomique se produit de manière aléatoire au cours du développement des cellules reproductrices chez le parent de la personne. La non-disjonction est un type de défaut de division cellulaire qui peut entraîner des cellules reproductrices avec un nombre incorrect de chromosomes.

La non-disjonction peut par exemple entraîner la perte d'un chromosome sexuel d'une cellule œuf ou spermatozoïde. Si une cellule reproductrice inhabituelle contribue à la composition génétique d'un enfant, chaque cellule n'aura qu'un seul chromosome X et l'autre chromosome sexuel sera absent.

Le syndrome de Turner en mosaïque n'est pas non plus un trouble héréditaire. Il se développe à la suite d'un événement aléatoire au cours de la phase de division cellulaire du développement fœtal précoce de l'individu affecté. Par conséquent, certaines cellules d'une personne ont deux chromosomes sexuels, tandis que d'autres n'ont qu'une seule copie du chromosome X. D'autres anomalies chromosomiques sexuelles chez les femmes présentant un mosaïcisme de chromosome X sont concevables. Le syndrome de Turner peut être causé par une délétion partielle du chromosome X, qui peut être transmise de génération en génération.

Présentation clinique du syndrome de Turner

L'échographie prénatale peut permettre de diagnostiquer le syndrome de Turner en cas de présence d'une augmentation de la translucidité nucale, d'un hygroma kystique nucale, d'une coarctation de l'aorte / d'anomalies cardiaques du côté gauche, d'une brachycéphalie, d'un rein en fer à cheval, d'une poly -hydramnios, d'une oligo- hydramnios ou d'un hydropisie fœtale non immunisante.

Le syndrome de Turner peut se manifester chez les nouveau-nés de sexe féminin par un lymphœdème congénital des mains et des pieds, un cou en forme de "bec d'oiseau", des anomalies des ongles, une bouche étroite et voûtée ainsi que des quatrièmes métacarpiens ou métatarsiens courts. Les filles atteintes de ce syndrome ont une petite taille, un thorax en forme de "bouclier" avec des mamelons largement espacés, un cou en forme de "bec d'oiseau", une implantation basse des cheveux à la base du cou, un valgus cubital et une déformation de Madelung de l'avant-bras et du poignet.

Les patients atteints du syndrome de Turner ont souvent une intelligence normale, mais peuvent présenter des anomalies neurocognitives particulières, telles que des difficultés avec l'organisation visuospatiale. Cette condition peut augmenter le risque de problèmes d'apprentissage, en particulier ceux affectant les mathématiques, la mémoire et l'attention. Les adolescentes atteintes de ce syndrome présentent fréquemment une puberté tardive ou une aménorrhée primaire en raison d'une insuffisance ovarienne précoce. Le syndrome de Turner se distingue par des "gonades en ruban". Ce sont les ovaires, qui sont principalement constitués de tissu conjonctif avec peu ou pas de follicules atrétiques.

Les patients atteints du syndrome de Turner sont également plus susceptibles de développer des anomalies cardiovasculaires, ce qui augmente leur risque de décès. Les malformations cardiaques incluent des anomalies de la valve aortique (principalement la valve aortique bicuspide), un arc aortique transverse prolongé et des anomalies des veines pulmonaires.

La dissection aortique augmente considérablement le risque de mortalité chez ces individus. La perte auditive est fréquente en raison d'une otite moyenne récurrente, qui provoque une perte auditive de transmission, ou d'une déficience des cellules ciliées externes de la cochlée, qui provoque une perte auditive sensorielle. Les anomalies rénales telles que les malformations du système collecteur, les anomalies positionnelles et les reins en fer à cheval sont fréquentes dans le syndrome de Turner.

Le syndrome de Turner peut également entraîner une myopie ou une hypermétropie, un strabisme, une amblyopie, des plis épicanthiques, une ptosis, un hypertélorisme et une daltonisme rouge-vert. Les personnes atteintes du syndrome de Turner ont plus de chances de développer des maladies auto-immunes telles que Le syndrome de Turner augmente la probabilité de développer des maladies auto-immunes telles que l'hypothyroïdie, la maladie cœliaque et la maladie inflammatoire de l'intestin. Les femmes atteintes du syndrome de Turner sont plus susceptibles de développer un gonadoblastome en raison de la présence de gonades dysgéniques.

Les femmes affectées peuvent également être sujettes aux infections de l'oreille moyenne (otite moyenne), en particulier pendant la petite enfance. Une otite moyenne chronique peut être associée à une perte auditive due à l'obstruction des ondes sonores (perte auditive de conduction). Cette perte auditive s'améliore normalement lorsque l'enfant grandit et que les infections de l'oreille deviennent moins fréquentes. Les problèmes d'audition chez les jeunes enfants peuvent interférer avec le développement de la parole ou le retarder. Une perte auditive chez les adultes peut survenir et augmenter avec l'âge en raison d'une capacité réduite des nerfs auditifs à transférer les données sensorielles au cerveau (perte auditive neurosensorielle).

Certains patients atteints du syndrome de Turner semblent être plus à risque que la population générale de contracter certaines maladies telles que le diabète, la maladie cœliaque et l'ostéoporose. L'ostéoporose se caractérise par une diminution générale de la densité osseuse, qui peut augmenter le risque de fractures. Des problèmes gastro-intestinaux, tels que des difficultés à manger et une maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO), peuvent également survenir.

Diagnostic

Le syndrome de Turner peut être détecté de manière prénatale par prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse. Lorsqu'une échographie prénatale révèle une hydropsie fœtale, un hygroma kystique ou des anomalies cardiaques, le syndrome de Turner doit être suspecté. Après la naissance, un caryotype est nécessaire pour confirmer le diagnostique.

Si un mosaïcisme est présent, le caryotype peut parfois être normal, et s'il y a une forte suspicion, une investigation FISH est possible en plus du caryotype. Chez les patients présentant les symptômes cliniques mentionnés ci-dessus, des tests génétiques avec une analyse de caryotype sont nécessaires pour confirmer le diagnostic. La première étape consiste à analyser le caryotype des cellules mononucléaires du sang périphérique.

Chez les adolescents, les patients peuvent présenter soit une puberté retardée soit une aménorrhée. Des niveaux élevés d'hormone folliculostimulante (FSH) sont associés au syndrome de Turner, et l'hormone anti-Müllerienne (AMH) peut être un diagnostic plus sensible pour prédire l'insuffisance ovarienne. Si le caryotype initial chez un patient suspecté cliniquement du syndrome de Turner est normal, un second caryotype utilisant un tissu différent, tel que la peau, les cellules de la muqueuse buccale ou les cellules épithéliales de la vessie, doit être réalisé.

Après un diagnostic de syndrome de Turner, les patients sont évalués pour d'éventuelles anomalies connexes telles que des anomalies cardiaques, rénales et des difficultés d'apprentissage. Le dépistage devrait faire partie de l'examen initial, et les patients devraient être régulièrement examinés après cela. Les patients devraient subir une échographie rénale et un examen cardiovasculaire, y compris un échocardiogramme chez les bébés et les enfants et une IRM chez les filles et les femmes plus âgées, au moment du premier diagnostic.

Certaines des analyses de laboratoire de dépistage comprennent:

À partir de l'âge de quatre ans, la TSH sérique est utilisée pour dépister l'hypothyroïdie auto-immune, tandis que la transglutaminase tissulaire avec IGA totale est utilisée pour dépister la maladie cœliaque.

Une glycémie à jeun, une hémoglobine glyquée, l'ALT, l'AST, la créatinine sérique et une analyse d'urine à partir de l'âge de dix ans pour dépister le diabète sucré, la stéatose hépatique et la maladie rénale.

Gestion

Courte stature

Les filles atteintes du syndrome de Turner sont souvent de petite taille et leur croissance doit être étroitement surveillée. Le syndrome de Turner ne résulte pas d'un manque d'hormone de croissance. Cependant, les patients réagissent bien à la thérapie de l'hormone de croissance et devraient commencer le traitement par l'hormone de croissance dès que leur taille tombe en dessous de 5 % pour leur âge. Si elle n'est pas traitée correctement, la hauteur adulte est estimée être inférieure de 20 cm à la hauteur adulte typique chez les femmes.

La thérapie par l'hormone de croissance doit être poursuivie jusqu'à ce que les patients atteignent leur taille adulte et n'aient plus aucun potentiel de croissance. Lorsqu'un patient est sous thérapie d'hormone de croissance, cela peut parfois révéler une scoliose sous-jacente. Par conséquent, les colonnes vertébrales des patients doivent être continuellement vérifiées pendant la thérapie. Les patients qui développent une scoliose doivent être envoyés en chirurgie orthopédique pour l'appareillage ou la chirurgie corrective.

D'autres effets secondaires potentiels de la thérapie par l'hormone de croissance comprennent une hypertension intracrânienne, des épiphyses fémorales capitales glissantes et une pancréatite. L'induction pubertaire peut être administrée si le patient a besoin d'un soutien de croissance supplémentaire en plus de l'hormone de croissance, de l'oxandrolone ou du retard de développement.

Cardiaque

Le syndrome de Turner est généralement accompagné de problèmes cardiaques. Un cardiologue doit effectuer un électrocardiogramme sur le patient au moment du diagnostic pour vérifier s'il y a un intervalle QT prolongé. La pression artérielle doit être prise dans les membres supérieurs et inférieurs, et les patients doivent subir une échocardiographie ou une IRM cardiaque pour exclure toute anomalie cardiaque.

Les antiarythmiques, les macrolides et les fluoroquinolones, le métronidazole, certains antifongiques et antirétroviraux, et les médicaments psychiatriques doivent être évités si l'intervalle QT est prolongé. La coarctation de l'aorte nécessite une chirurgie pour rectifier le problème. Les patients doivent être surveillés pour une dilatation aortique à l'aide d'échocardiogrammes ou d'IRM cardiaques tout au long de leur vie. La pression artérielle doit être maintenue dans les limites normales pour réduire le risque de dilatation et de dissection aortique. Les bêta-bloquants doivent être utilisés initialement pour gérer la pression artérielle, suivis d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Fonction cognitive/difficultés d'apprentissage

Les filles atteintes du syndrome de Turner ont fréquemment des troubles d'apprentissage tout en ayant un QI normal, ce qui peut nécessiter une éducation spéciale et des évaluations scolaires.

Perte auditive

Une surveillance régulière de l'audition, comprenant des évaluations audiométriques sérielles, est recommandée tout au long de la vie, avec une évaluation audiométrique suggérée tous les trois ans chez les enfants et tous les cinq ans chez les adultes.

Rénal

Au moment du diagnostic, une échographie rénale est nécessaire. Les anomalies rénales, telles que les malformations du système collecteur, les reins en fer à cheval/positionnels et les reins mal rotés, sont courantes dans le syndrome de Turner. L'obstruction causée par des anomalies de la jonction urétéro-pelvienne peut entraîner une hydro-néphrose et augmenter le risque de pyélonéphrite. Si des anomalies sont découvertes, le patient doit être référé à un néphrologue.

Insuffisance ovarienne

Le syndrome de Turner se manifeste souvent par une aménorrhée primaire ou une puberté tardive en raison d'une insuffisance ovarienne précoce chez les filles. Les taux sériques de FSH et d'AMH doivent être testés entre 10 et 11 ans. Les taux sériques d'AMH peuvent être utilisés pour prédire la fonction ovarienne et les individus ayant des niveaux mesurables sont plus susceptibles d'avoir une puberté spontanée. Si aucune croissance mammaire ne survient entre 11 et 12 ans, un traitement de remplacement d'œstrogènes doit être initié.

Un traitement à base d'œstrogènes est nécessaire pour presque toutes les femmes atteintes du syndrome de Turner, même si elles ont une puberté spontanée, qui peut durer un certain temps mais est généralement suivie d'une insuffisance ovarienne primaire. Plus tard dans le traitement, des progestatifs cycliques sont ajoutés au régime pour favoriser les saignements utérins cycliques et éviter l'hyperplasie de l'endomètre. Si les gonadotrophines sont élevées ou si les taux d'AMH sont faibles, le traitement aux œstrogènes doit être commencé vers l'âge de 11 à 12 ans. La thérapie peut commencer avec des doses allant de 1/10 à 1/8 de la dose de remplacement adulte et être progressivement augmentée tous les six mois pour imiter la progression pubertaire normale jusqu'à l'obtention d'une dose adulte.

Les patients atteints du syndrome de Turner peuvent être en mesure de cryopréserver le tissu ovarien ou les ovocytes. Cette option n'est disponible que pour les personnes qui présentent des signes de fonction ovarienne et ne doit pas être utilisée avant l'âge de 12 ans. La plupart des femmes atteintes du syndrome de Turner sont infertiles en raison de la perte folliculaire ovarienne. Pour concevoir, la fécondation in vitro à l'aide d'ovocytes donneurs est une possibilité.

L'ostéoporose / la santé osseuse

Les patientes atteintes du syndrome de Turner sont plus susceptibles d'avoir une densité minérale osseuse réduite et des fractures. Le traitement à base d'œstrogènes, ainsi que l'apport supplémentaire en vitamine D et en calcium, réduit leur risque. Le syndrome de Turner augmente les chances de scoliose et les patientes devraient être dépistées annuellement et tous les six mois si elles suivent une thérapie à base d'hormone de croissance.

Dépistage d'autres comorbidités

• Maladie cœliaque - Les anticorps d'immunoglobuline pour la transglutaminase A des tissus devraient être mesurés vers l'âge de deux ans, puis tous les deux ans pour le reste de la vie de l'enfant.
• Thyroïdite auto-immune - Les taux de TSH et de T4 libre ou total devraient être mesurés annuellement, à partir d'environ quatre ans.
• Maladie du foie - Après l'âge de dix ans, les niveaux d'ALT, d'AST, de GGT et de phosphatase alcaline devraient être vérifiés tous les ans. Ces analyses sont normalement élevées dans le syndrome de Turner, mais si elles persistent et sont supérieures à deux fois la normale, un hépatologue devrait être consulté.
• Syndrome métabolique - Pour dépister l'hyperglycémie, l'hémoglobine A1c devrait être vérifiée chaque année à partir de l'âge de 10 ans. Si un patient présente au moins un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, un bilan lipidique devrait être mesuré chaque année pour détecter la dyslipidémie.
• Déficience en vitamine D - La 25-hydroxyvitamine D sérique devrait être mesurée entre 9 et 11 ans, puis tous les 2 à 3 ans.
• Gonadoblastome - Les patientes atteintes du syndrome de Turner qui présentent une virilisation ou des éléments chromosomiques marqueurs sur leur caryotype devraient être testées pour le chromosome Y. Si le chromosome Y est présent, les gonades devraient être enlevées ; sinon, le risque de gonadoblastome augmente.

Diagnostic différentiel

Le syndrome de Noonan est un trouble qui est assez similaire au syndrome de Turner et peut être difficile à différencier. Le syndrome de Noonan est distingué par des caractéristiques cliniques telles qu'un cou enflé, une petite taille, des problèmes cardiaques et rénaux.

Il n'y a pas de défaut chromosomique dans le syndrome de Noonan, contrairement au syndrome de Turner, qui présente un chromosome X manquant ou non fonctionnel. Par conséquent, le syndrome de Noonan affecte à la fois les hommes et les femmes, tandis que le syndrome de Turner affecte exclusivement les femmes. Pour distinguer ces deux troubles, des tests génétiques sont essentiels.

Le syndrome de Noonan

Le syndrome de Noonan est une affection génétique courante qui se manifeste généralement à la naissance (congénitale). La maladie se distingue par une grande variété de symptômes et de manifestations physiques qui varient considérablement en termes de gamme et de gravité. De nombreuses personnes atteintes présentent un aspect facial caractéristique, un cou large ou en forme de toile, une ligne de cheveux postérieure basse, une déformation classique de la poitrine et une petite taille.

Des yeux écartés (hypertélorisme oculaire) ; des plis cutanés qui peuvent couvrir les coins internes des yeux (plis épicanthiques) ; des paupières supérieures tombantes (ptosis) ; une petite mâchoire (micrognathie) ; une racine du nez déprimée ; un petit nez avec une base large ; et des oreilles basses et tournées vers l'arrière sont toutes des caractéristiques de la tête et du visage (crâniofacial) (pavillons). Des déformations squelettiques distinctives, telles que des anomalies du sternum, une courbure de la colonne vertébrale (cyphose et/ou scoliose) et une déviation externe des coudes, sont également courantes (valgus cubital).

De nombreux nouveau-nés atteints du syndrome de Noonan présentent également des problèmes cardiaques (cardiaques), tels qu'une restriction du flux sanguin approprié de la chambre inférieure droite du cœur vers les poumons (sténose valvulaire pulmonaire). Des malformations de certains vaisseaux sanguins et lymphatiques, des troubles de la coagulation sanguine et des déficiences en plaquettes, des difficultés d'apprentissage ou une légère déficience intellectuelle, un défaut de descente des testicules dans le scrotum (cryptorchidie) chez les hommes affectés au cours de la première année de vie, et/ou d'autres symptômes et résultats sont possibles.

Le syndrome de Noonan est une affection génétique autosomique dominante produite par des changements (mutations) dans de nombreux gènes simples de la voie de la rasopathie. Certains symptômes du syndrome de Noonan peuvent sembler similaires à ceux du syndrome de Turner (en raison de certaines conclusions qui peuvent être associées aux deux troubles, tels que la petite taille, le cou en forme de toile, etc.).

Par conséquent, le syndrome de Noonan a été appelé "syndrome de Turner masculin", "pseudo-syndrome de Turner féminin" ou "phénotype de Turner avec caryotype chromosomique normal" dans le passé. Cependant, il existe plusieurs distinctions entre les deux maladies. Le syndrome de Noonan affecte les hommes et les femmes, et la composition chromosomique est normale (caryotype). Le syndrome de Turner, caractérisé par des anomalies chromosomiques X, ne touche que les femmes.

Prognostic

Les patients atteints du syndrome de Turner ont trois fois plus de risques de mortalité que la population générale. Les maladies cardiovasculaires causées par une maladie coronarienne et un accident vasculaire cérébral sont un facteur de risque important chez les personnes âgées. La cause la plus fréquente de maladie cardiovasculaire congénitale est un anévrisme de l'aorte. Les patients présentent également un taux de mortalité plus élevé en raison de la pneumonie, du diabète, de l'épilepsie, de la maladie du foie et de la maladie rénale.

Conclusion

Il y a eu des progrès significatifs dans la caractérisation des aspects cognitivo-comportementaux, neurobiologiques, endocrinologiques, physiques et génétiques liés au syndrome de Turner. Cependant, il reste de nombreuses questions sans réponse. Les recherches existantes ont souvent utilisé de petits échantillons, des tranches d'âge larges et des génotypes mixtes. Les petits échantillons posent évidemment des défis en termes de puissance et de généralisabilité.

La capacité à évaluer comment la thérapie de remplacement hormonal, en particulier les traitements à base d'œstrogènes, affecte les résultats chez les personnes atteintes du syndrome de Turner est entravée par de grandes variations d'âge. Il n'y a également eu aucune étude sur les schémas d'expression génique des filles présentant une monosomie X et un syndrome de Turner. Pour explorer les profils d'expression génique chez les filles atteintes du syndrome de Turner et identifier d'éventuels gènes candidats sous-jacents aux déficits cognitivo-comportementaux associés au syndrome de Turner, des études utilisant des analyses génétiques telles que les technologies de micro réseau seront nécessaires.

La poursuite de la recherche sur les gènes liés à l'X qui résistent à l'inactivation et qui ont des homologues chromosomiques Y sera également essentielle pour trouver des gènes potentiels impliqués dans les caractéristiques cognitivo-comportementales et physiques du syndrome de Turner.