Troubles de l’ovulation

Aperçu

La fonction ovarienne peut être considérée comme un processus qui se produit tout au long de la vie d’une femme et commence par la fécondation au cours de la vie intra-utérine. Les femmes commencent leurs années de reproduction avec environ 500 000 follicules contenant des ovocytes, dont seulement environ 500 seront libérés pendant l’ovulation. L’ovulation a longtemps été considérée comme un événement reproductif; Néanmoins, de nouvelles données soutiennent la pertinence de l’ovulation comme indicateur de santé.

L’utilisation de biomarqueurs qui aident les femmes à reconnaître l’ovulation leur permet de déterminer leur état de santé. Cette information aide les professionnels de la santé dans la prévention, le diagnostic et le traitement des problèmes endocriniens, des anomalies gynécologiques, des maladies auto-immunes, génétiques et néoplasiques, ainsi que des difficultés liées à la grossesse.

Comprendre le cycle ovarien et utiliser des biomarqueurs pour détecter l’ovulation devrait être considéré comme un outil puissant pour les femmes et les professionnels de la santé.

Régulation endocrinienne du cycle ovulatoire

Des mécanismes de rétroaction positive et négative régissent le cycle ovulatoire. Les hormones sexuelles stéroïdes de l’ovaire influencent le schéma de sécrétion de la kisspeptine, de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH), qui à son tour modifie la libération d’hormones ovariennes.

Une augmentation des taux de FSH au début de chaque cycle stimule le recrutement et le développement folliculaires, suivie d’une augmentation des taux d’œstradiol. La prolifération de l’endomètre, un changement dans la taille de l’orifice cervical et une augmentation de la quantité de glaire cervicale avec des changements dans ses qualités rhéologiques et physico-chimiques sont tous causés par l’augmentation des niveaux d’œstradiol libérés par le développement des follicules.

Pendant la phase folliculaire du cycle, l’œstradiol et l’inhibine exercent un mécanisme de rétroaction négative sur l’axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique (HHG), entraînant une baisse des taux de FSH. Pendant ce temps, l’œstrogène supprime également l’expression de la kisspeptine dans le noyau arqué hypothalamique.

Plus tard, lorsqu’un follicule devient le follicule dominant, il génère des quantités de plus en plus élevées d’œstradiol, qui stimulent les neurones kisspeptinergiques dans le noyau antéroventral périventriculaire  hypothalamique, déplaçant le processus de rétroaction négative vers un processus positif.

Dysfonctionnement ovulatoire et troubles de santé sous-jacents

Les déséquilibres hormonaux sont la cause la plus fréquente d’irrégularités menstruelles liées à des dysfonctionnements ovulatoires. Les problèmes hypothalamiques, hypophysaires, thyroïdiens, surrénaliens, ovariens et métaboliques en sont des exemples.

Les maladies hypothalamiques se distinguent par un écart par rapport au modèle typique de production de GnRH, ce qui retarde l’augmentation des taux de FSH au-delà du seuil normal. Une activité excessive, des déséquilibres alimentaires, le stress ou des problèmes mentaux tels que l’anorexie peuvent tous entraîner des anomalies hypothalamiques. Les faibles niveaux de leptine, une hormone libérée par les adipocytes qui augmente la production de kisspeptine, sont causés par des carences nutritionnelles et / ou une faible graisse corporelle.

Les taux de kisspeptine sont influencés par la libération de GnRH et donc l’ovulation. En outre, une augmentation du tissu adipeux peut entraîner une augmentation des niveaux de leptine, ce qui provoque une résistance à la leptine et affecte par conséquent la libération de kisspeptine. L’hypercortisolémie peut également causer des problèmes hypothalamiques. Des niveaux de cortisol trop élevés inhibent à la fois la libération de GnRH et l’action des gonadotrophines. En conséquence, ces maladies peuvent provoquer des cycles hypoestrogéniques, l’anovulation et l’aménorrhée.

Les prolactinomes sont les tumeurs hypophysaires les plus fréquentes, et ils sont souvent liés à l’hyperprolactinémie. La production de prolactine peut être augmentée en raison du stress et/ou de l’utilisation d’antidépresseurs. La GnRH est inhibée par des taux élevés de prolactine via une régulation négative des neurones kisseptinergiques et l’activation des neurones dopaminergiques dans l’hypothalamus. Des niveaux élevés de prolactine circulante stimulent également la libération d’androgènes surrénaliens et inhibent l’aromatisation des androgènes ovariens, ce qui entraîne une augmentation des taux d’androgènes et une baisse des niveaux d’œstrogènes.

Les anomalies menstruelles (parfois l’aménorrhée), les phases lutéales courtes, la libido réduite, la dyspareunie et la galactorrhée sont des symptômes de l’hyperprolactinémie chez les femmes. D’après notre expérience, ces dames arrivent souvent avec des allergies, des verrues et une susceptibilité accrue aux infections. Plusieurs maladies auto-immunes, y compris le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la thyroïdite de Hashimoto et la sclérose en plaques, ont des taux élevés de prolactine.

De plus, la prolactine réduit la sélection négative des cellules B autoréactives tout en augmentant la réponse proliférative aux antigènes et aux mitogènes ainsi que la génération d’auto-anticorps. En conséquence, cette hormone stimule le système immunitaire, induisant une auto-immunité. En ce sens, les dysfonctionnements ovulatoires peuvent servir d’indication précoce de problèmes de santé sous-jacents plus importants.

Les hormones thyroïdiennes contrôlent l’ovulation en influençant la folliculogenèse ovarienne et la stéroïdogenèse, ainsi que la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et la production de GnRH. Des irrégularités menstruelles telles que l’hypoménorrhée, l’hyperménorrhée, la ménorragie, la polyménorrhée, l’hémorragie intermenstruelle, l’oligoménorrhée ou l’aménorrhée peuvent survenir chez les femmes ayant des problèmes de thyroïde.

La ménorragie est un symptôme typique de l’hypothyroïdie causée par de faibles niveaux de SHBG, qui augmentent l’œstradiol libre, et stimulent le développement de l’endomètre. En outre, des niveaux plus élevés d’hormone thyréotrope (TRH) dans l’hypothyroïdie primaire favorisent la libération de prolactine et de dopamine, ce qui supprime la GnRH, entraînant un échec ovulatoire.

Chez les personnes atteintes d’hyperthyroïdie, d’autre part, les niveaux de SHBG augmentent, abaissant les niveaux d’œstradiol libre. Les hormones ovariennes et hypophysaires peuvent également être élevées, entraînant une défaillance ovulatoire.

Le dysfonctionnement ovulatoire est généralement lié à des problèmes surrénaliens et/ou ovariens. L’affection endocrinienne la plus répandue chez les femmes est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ces personnes souffrent d'hyperandrogénie, qui peut causer de l’acné, de l’hirsutisme, de l’alopécie, une augmentation du poids corporel et des sautes d’humeur. Cependant, le symptôme le plus répandu signalé par ces personnes est des menstruations irrégulières et une anomalie de la glaire cervicale, qui sont tous deux liés à un dysfonctionnement ovulatoire.

L’obésité, la résistance à l’insuline et l’hyperinsulinémie subséquente sont des comorbidités courantes du SOPK qui pourraient interférer avec l’ovulation. Des taux élevés d’insuline sont observés chez environ la moitié de ces personnes et sont associés à l’IMC, mais tous les patients atteints du SOPK n'ont pas de résistance à l’insuline. Des niveaux élevés d’insuline augmentent encore la production d’androgènes en activant les cellules thécales ovariennes pour créer plus d’androgènes, ce qui entraîne une atrésie folliculaire précoce et potentiellement une anovulation.

L’augmentation de la production de testostérone inhibe l’aromatase des cellules de la granulosa, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de l’œstradiol. Des quantités élevées de testostérone et d’insuline réduisent la SHBG, ce qui entraîne une augmentation de la fraction d’œstradiol libre. Ceci, associé à une augmentation de la synthèse périphérique des œstrogènes par le tissu adipeux, peut bloquer le système kisspeptinergique, abaissant la GnRH et les gonadotrophines. Le SOPK est également lié à un risque accru de développer un diabète de type 2, un syndrome métabolique, une maladie cardiovasculaire et un cancer de l’endomètre, de l’ovaire et/ou du sein.

L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est un groupe de maladies causées par des anomalies génétiques qui codent pour les enzymes impliquées dans l’une des nombreuses phases de la fabrication de stéroïdes surrénaliens. Dans certaines de ces maladies, la synthèse du cortisol est défectueuse, ce qui provoque la libération par l’adénohypophyse de quantités excessives d’hormone adrénocorticotrophique (ACTH), entraînant une hyperandrogénie due à une surstimulation surrénale.

Cela provoque un dysfonctionnement gonadique, une puberté prématurée, un retard de la ménarche, des problèmes menstruels, une anovulation et une infertilité. La maladie d’Addison, également connue sous le nom d’insuffisance surrénale prématurée, se caractérise par un manque de cortisol, d’aldostérone et de précurseurs de l’hormone androgène surrénale, et est liée à une insuffisance ovarienne précoce chez certaines femmes.

La sénescence ovarienne prématurée affecte environ 10% de toutes les femmes, l’insuffisance ovarienne occulte primaire étant la maladie la plus fréquente dans ce groupe. Les maladies auto-immunes, héréditaires et iatrogènes sont les trois principales raisons. Ces femmes produisent peu d’œstrogènes et d’androgènes. Un modèle de mucus sec indiquera une insuffisance précoce d’œstrogènes. Chez ces femmes, le remplacement des œstrogènes et/ou des androgènes améliorera l’humeur et réduira le risque de maladie cardiovasculaire, d’ostéoporose et d’autres problèmes.

La vitamine D a également été liée à la fonction ovarienne normale, ainsi qu’à la stimulation de la stéroïdogenèse et de la croissance folliculaire. En diminuant l’activité aromatase des cellules de la granulosa, l’hypovitaminose D augmente les androgènes et diminue les niveaux d’œstrogènes. Les personnes obèses auront de faibles taux de vitamine D en raison de la séquestration du tissu adipeux.

Les femmes atteintes de troubles héréditaires tels que le syndrome de Turner auront également une perturbation ovulatoire. En raison d’une croissance et d’un développement médiocres, cette maladie est normalement découverte tôt dans la vie. Mais dans certains cas, celle-ci n’est pas traitée jusqu’à la puberté. Il y aura une aménorrhée avec des taux élevés de FSH et un état d'hypoestrogénie. Le caryotypage est nécessaire pour confirmer le diagnostic et exclure la présence d’un composant Y, comme dans le mosaïcisme.

Les saignements utérins anormaux peuvent être causés par des maladies gynécologiques telles que des défauts anatomiques, des néoplasies et des maladies inflammatoires (comme les saignements utérins anormaux ou SUA). La leucémie et les anomalies des facteurs de coagulation sanguine doivent être vérifiées chez les femmes atteintes de SUA. Le SUA peut être causé par des facteurs iatrogènes tels que la contraception hormonale, les anabolisants et les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM).

La durée du cycle varie après le retrait de la contraception, probablement parce que l’axe HHG se rétablit après avoir été réprimé pendant l’utilisation de contraceptifs, et la qualité de la glaire cervicale est réduite pendant au moins les six premiers cycles menstruels. Dans les cas de SUA, les événements traumatiques dans la région pelvienne, les maladies liées à la grossesse telles que l’avortement spontané et les grossesses extra-utérines doivent tous être vérifiés.

Diagnostic de dysfonction ovulatoire

• Antécédents menstruels
• Parfois surveillance de la température basale du corps
• Mesure des hormones urinaires ou sériques ou échographie

Sur la base des antécédents menstruels, l’anovulation est fréquemment visible. Mesurer votre température corporelle matinale sur une base régulière peut vous aider à déterminer si vous avez une ovulation ou pas. Cette stratégie, cependant, est souvent erronée.

Des méthodes plus précises comprennent:

• Des trousses de test à domicile qui détectent une augmentation de l’excrétion urinaire d’hormone lutéinisante (LH) 24 à 36 heures avant l’ovulation sont disponibles (nécessitant des tests quotidiens pendant plusieurs jours vers le milieu du cycle, commençant généralement vers ou après le 9e jour du cycle)
• L’échographie pelvienne est utilisée pour évaluer l’augmentation du diamètre du follicule ovarien et le collapsus du follicule (la surveillance devrait commencer à la fin de la phase folliculaire)
• Mesure de la progestérone sérique et du glucuronide de pregnanediol urinaire (un métabolite urinaire de la progestérone )  

L’ovulation est indiquée par des taux sériques de progestérone de 3 ng/mL (9,75 nmol/L) ou une augmentation des taux de glucuronide de prégnanediol dans l’urine (mesurée, si possible, 1 semaine avant le début des prochaines règles). L’ovulation intermittente ou manquante devrait provoquer un contrôle pour les problèmes hypophysaires, hypothalamotiques ou ovariens (en particulier le SOPK).

Traitement de la dysfonction ovulatoire

• Clomiphène ou létrozole
• Peut-être de la metformine si l’indice de masse corporelle est ≥ 35
• Gonadotrophines si le clomifène est inefficace

L’ovulation peut généralement être induite à l'aide de médicaments.

Clomifène

L’anovulation chronique qui n’est pas causée par l’hyperprolactinémie est généralement traitée en première intention avec le citrate de clomifène anti-œstrogène.

Lorsque la raison est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), le clomifène est le plus utile. La prescription est de Clomiphene 50 mg par voie orale une fois par jour entre le troisième et le cinquième jour après le début du saignement; Les saignements peuvent être spontanés ou provoqués (par exemple, par le retrait du progestatif). Le clomifène est pris tous les jours pendant 5 jours. L’ovulation se produit généralement 5 à 10 jours (en moyenne 7 jours) après le dernier jour de clomifène; Si l’ovulation se produit, la menstruation survient dans les 35 jours suivant l’épisode hémorragique induit.

Si la menstruation ne se produit pas, un test de grossesse est effectué. Le cycle de traitement est répété si la femme n’est pas enceinte. Pour stimuler l’ovulation, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 50 mg par cycle, jusqu’à un maximum de 200 mg/jour. Le traitement est maintenu jusqu’à quatre cycles ovulatoires au besoin. La majorité des femmes qui tombent enceintes le font au quatrième cycle de l’ovulation. L’ovulation se produit chez 75 à 80% des femmes traitées par clomifène, tandis que la grossesse ne survient que chez 40 à 50%.

Les effets secondaires du clomifène comprennent des bouffées vasomotrices (10%), une distension de l’estomac (6%), une sensibilité des seins (2%), des nausées (3%), des problèmes visuels (1 à 2%) et des maux de tête (1 à 2%). La grossesse multiple (principalement des jumeaux) survient dans environ 5% des cas, tandis que le syndrome d’hyperstimulation ovarienne survient dans 1% des cas. Les kystes ovariens sont plutôt fréquents. Un lien précédemment proposé entre l’utilisation de clomifène pendant plus de 12 cycles et le cancer de l’ovaire n’a pas été prouvé.

Le clomifène ne doit pas être administré aux femmes enceintes car, théoriquement, il peut causer des malformations congénitales.

Létrozole

Le létrozole (un inhibiteur de l’aromatase) semble être plus susceptible que le clomifène d’induire l’ovulation chez les femmes obèses atteintes du SOPK. Selon de nouvelles recherches, cet impact peut également se produire chez les femmes maigres atteintes du SOPK. Il n’existe aucune preuve que le létrozole soit plus efficace que le clomifène pour l’anovulation causée par des affections autres que le SOPK. La demi-vie du létrozole est significativement plus courte que celle du clomifène.

Le létrozole, comme le clomifène, est commencé entre le troisième et le cinquième jour suivant le début du saignement. Pendant les cinq premiers jours, les femmes reçoivent 2,5 mg par voie orale une fois par jour. Si l’ovulation échoue, la dose peut être augmentée de 2,5 mg par cycle jusqu’à un maximum de 7,5 mg / dose.

Les effets indésirables les plus courants du létrozole sont la fatigue et les étourdissements.

Le létrozole ne doit pas être administré aux femmes enceintes car il a le potentiel de provoquer des anomalies génitales congénitales.

Metformine

La metformine (750 à 1000 mg par voie orale deux fois par jour) peut être un adjuvant précieux pour favoriser l’ovulation chez les femmes atteintes du SOPK, surtout si la patiente est résistante à l’insuline, comme le sont de nombreux patients atteints du SOPK. Le clomifène seul, d’autre part, est plus efficace que la metformine seule et est tout aussi efficace que la metformine et le clomifène ensemble. La metformine n’est pas recommandée comme médicament de première intention pour les femmes atteintes du SOPK qui désirent devenir enceintes.

La metformine peut être bénéfique pour les femmes ayant un IMC supérieur à 35, et elle devrait être évaluée pour les femmes atteintes du SOPK et d’intolérance au glucose.

Gonadotrophines exogènes

Les gonadotrophines humaines (préparations contenant de l’hormone folliculo-stimulante pure ou recombinante [FSH] et divers niveaux d’hormone lutéinisante [LH]) peuvent être utilisées pour traiter toutes les femmes atteintes de dysfonction ovulatoire qui ne réagissent pas au clomifène (ou au létrozole, lorsqu’elles sont prises). Il existe d’autres formulations IM et sous-cutanées ayant une puissance comparable; ils comprennent généralement 75 UI d’activité FSH avec ou sans activité LH. Ils sont normalement administrés une fois par jour, du troisième au cinquième jour suivant un saignement induit ou spontané. Idéalement, ils favorisent la maturité de 1 à 3 follicules dans les 7 à 14 jours, comme évalué par échographie.

L’ovulation est généralement initiée par 5 000 à 10 000 UI de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) en IM après la maturation du follicule. Les exigences relatives à l’utilisation de l’hCG varient, mais au moins un follicule doit avoir plus de 16 mm de diamètre. Un agoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) peut également être utilisé pour induire l’ovulation, en particulier chez les femmes présentant un risque élevé de syndrome d’hyperstimulation ovarienne.

Bien que l’utilisation d’un agoniste de la GnRH pour initier l’ovulation réduit le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne chez les femmes à risque élevé, il est plus sûr de ne pas déclencher l’ovulation si les femmes présentent un risque élevé de syndrome d’hyperstimulation ovarienne ou de grossesse multiple. Ce sont là quelques-uns des facteurs de risque de ces problèmes.

• Présence de > 3 follicules > 16 mm de diamètre
• Taux sériques pré-ovulatoires d’œstradiol > 1500 pg/mL (ou possiblement > 1000 pg/mL) chez les femmes présentant plusieurs petits follicules ovariens

Lorsque les gonadotrophines exogènes sont utilisées correctement, plus de 95% des femmes traitées avec ont une ovulation, mais le taux de grossesse n’est que de 50 à 75%. Après un traitement avec des médicaments à base de gonadotrophines, 10 à 30% des grossesses réussies sont multiples.

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne touche 10 à 20 % des individus; Les ovaires peuvent devenir grossièrement élargis et le contenu du liquide intravasculaire se déplace dans la cavité péritonéale, entraînant une ascite et une hypovolémie potentiellement mortelles.

Traitement du trouble sous-jacent

Si l’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle est la cause des troubles de l'ovulation, l’acétate de gonadoréline, un agoniste synthétique de la GnRH administré en perfusion IV pulsatile, peut stimuler l’ovulation. Les doses les plus efficaces sont des bolus de 2,5 à 5,0 mcg administrés toutes les 60 à 90 minutes. Il est improbable que l’acétate de gonadoréline entraîne des grossesses multiples.

Parce que la gonadoréline n’est plus accessible aux États-Unis, le citrate de clomifène est le principal médicament utilisé pour traiter l’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle, suivi des gonadotrophines exogènes si l’induction du clomifène échoue.

Conclusion 

L’infertilité peut être causée par des perturbations dans la formation d’un ovule (également connu sous le nom d’ovocyte ou d’ovule). La surveillance à domicile peut être utilisée pour détecter le début de l’ovulation au milieu du cycle menstruel d’une femme en mesurant une augmentation de l’hormone lutéinisante (LH) urinaire l’aide d’un kit de prédiction de l’ovulation en vente libre et/ou en suivant une augmentation substantielle de sa température corporelle basale. Bien que ces approches de surveillance puissent ne pas établir l’ovulation, elles fournissent des informations importantes.

Les médicaments oraux et injectables peuvent être utilisés pour traiter les troubles ovulatoires (communément appelés médicaments de fertilité). Ces médicaments provoquent la création et la libération d’ovules par les ovaires (également connu sous le nom d'inducteurs de l’ovulation). Alors que la plupart des patients répondront aux médicaments oraux qui nécessitent une surveillance minimale, certains patients auront besoin de traitements injectables qui nécessitent une surveillance étroite par l'échographie et le taux d’œstradiol, qui ne devraient être administrés que par des cliniciens ayant la formation et l’expertise appropriées.

L’induction de l’ovulation peut être combinée avec l’insémination intra-utérine, qui peut être effectuée avec le mari ou le sperme du donneur. L'insémination intra-utérine est un type d’insémination artificielle dans lequel le sperme qui a été spécifiquement préparé et concentré est mis dans l’utérus de la femme via un minuscule cathéter au moment de l’ovulation. Cette préparation de sperme est effectuée dans notre laboratoire d’andrologie accrédité par un personnel hautement qualifié et expérimenté.