Lymphome de Burkitt

Aperçu

Le lymphome de Burkitt est une sorte de lymphome non hodgkinien extrêmement agressif (il se développe rapidement). Les symptômes apparaissent souvent rapidement, en quelques jours ou quelques semaines. Le lymphome de Burkitt provoque l’expansion de plusieurs ganglions lymphatiques dans diverses régions du corps et affecte fréquemment l'abdomen et le côlon.

D’autres organes, tels que la rate et le foie, peuvent également être touchés. Ce lymphome peut s’étendre au système nerveux central et peut être découvert dans la moelle osseuse.

Définition du lymphome de Burkitt

Le lymphome de Burkitt est une sorte de lymphome B non hodgkinien extrêmement agressif. La maladie est liée au virus d’Epstein Barr (EBV), au VIH et aux translocations chromosomiques qui entraînent la surexpression de l’oncogène c-myc. Le lymphome de Burkitt est classé en trois catégories cliniques par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) : endémique, sporadique et liée à l’immunodéficience.

Le paludisme et le virus EBV ont été associés au type endémique. Le VIH et, dans une moindre mesure, le don d’organes sont liés à la variation liée à l’immunodéficience. Le pronostic de la maladie est favorable chez les enfants mais mauvais chez les adultes avec un traitement de chimiothérapie intensive.

Épidémiologie

Le lymphome de Burkitt représente de 1 % à 5 % de tous les lymphomes non hodgkiniens. Les Caucasiens sont plus susceptibles d’avoir un lymphome de Burkitt que ceux d’origine africaine ou asiatique. Comme la plupart des types de lymphome, le lymphome de Burkitt est plus fréquent chez les hommes, avec un ratio hommes-femmes de 3-4: 1. La répartition des cas endémiques de  lymphome de Burkitt en Afrique et en Papouasie-Nouvelle-Guinée correspond aux régions du paludisme et du virus d’Epstein Barr.

La fréquence chez les enfants de moins de 18 ans est d’environ 3 à 6 cas pour 100 000 enfants par an. L’âge typique du diagnostic est de six ans. La variété sporadique est observée principalement en Amérique du Nord et en Europe, avec un âge médian de diagnostic de 45 ans. L’incidence annuelle est estimée à 4 pour 1 million d’enfants de moins de 16 ans et à 2,5 pour 1 million d’adultes. Chez les patients pédiatriques, l’âge typique du diagnostic varie de 3 à 12 ans. Aux États-Unis, la variation associée à l’immunodéficience se produit à un taux de 22 pour 100 000 personnes.

Étiologie

Le virus d’Epstein Barr (EBV) est lié au lymphome de Burkitt . Le mécanisme précis qui sous-tend la malignité de l'EBV et des lymphocytes B est inconnu. La protéine EBNA1 est une protéine latente de l'EBV qui est exprimée dans le lymphome de Burkitt endémique. La délétion du gène EBNA2 entraîne l’expression des gènes EBNA3. Les cellules tumorales produites à partir de ces lignées cellulaires sont résistantes à l’apoptose, ce qui suggère que l'EBNA2 peut fournir un avantage de survie aux cellules néoplasiques.

Le lymphome de Burkitt est observé dans des endroits où le paludisme est endémique comme le Brésil, la Papouasie-Nouvelle-Guinée et l’Afrique équatoriale. Plusieurs études ont trouvé un lien entre le  lymphome de Burkitt endémique et les titres plus élevés d’anticorps Plasmodium falciparum. Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été associé au lymphome de Burkitt associée à l’immunodéficience. Contrairement à la croyance populaire, le risque de lymphome est plus élevé chez les patients dont le compte de CD4 est supérieur à 200 et qui n’ont pas d’infection opportuniste. On ne sait pas comment le VIH influence le risque de  lymphome de Burkitt endémique. 

Physiopathologie

Les protéines latentes de l'EBV suppriment l’apoptose dans les cellules B porteuses de la translocation C-MYC par la protéine EBNA1, la protéine BHRF1, les transcriptions EBER, vIL-10, BZLF1 et LMP1 dans le lymphome de Burkitt endémique. L’inhibition de l’apoptose est très probablement ce qui cause le clone malin des cellules B. L’EBV a été lié à l’instabilité génomique, au dysfonctionnement des télomères et aux dommages à l’ADN. Plasmodium falciparum provoque la réactivation de l'EBV latent.

Le P. falciparum peut également activer le récepteur Toll-like 9 (TLR9), provoquant des translocations immunoglobulines-MYC. La cytidine désaminase permet aux lymphocytes B de passer de l’IgM à l’expression d’autres sous-types d’immunoglobulines. La translocation C-MYC est associée à une expression anormale de la cytidine désaminase. Chez les patients séropositifs qui n’ont pas de lymphome de Burkitt, l’enzyme n’est pas détectable.

Types de lymphome de Burkitt 

Il existe 3 principaux sous-types de lymphome de Burkitt qui comprennent:

• Endémique (africain): C’est le lymphome le plus fréquent chez les enfants africains, et il est lié au paludisme chronique et au virus d’Epstein-Barr (EBV), un virus commun qui provoque également une fièvre glandulaire. Il est plus fréquent dans la mâchoire et d’autres os du visage, bien qu’il puisse également survenir dans le ventre, les ovaires, les reins ou les seins. En dehors de l’Afrique, le lymphome endémique de Burkitt est rare.
• Sporadique (non africain): Ce sous-type se trouve partout dans le monde et représente 1 à 2% des cas de lymphome adulte. Le virus d’Epstein-Barr (VEB) est observé chez 20% des personnes atteintes de lymphome de Burkitt sporadique, et l’abdomen est le lieu d’apparition le plus répandu, provoquant un œdème et de la douleur. Le lymphome de Burkitt a le potentiel de migrer vers le système nerveux central (cerveau et moelle épinière). D’autres organes et tissus, tels que la thyroïde et les amygdales, ainsi que les os du visage, peuvent être touchés.
• Immunodéficience associée :  Ce sous-type est particulièrement fréquent chez les patients atteints du VIH/sida (virus de l’immunodéficience humaine/syndrome d’immunodéficience acquise). Le lymphome de Burkitt lié à l’immunodéficience peut également survenir chez les personnes qui présentent des anomalies immunitaires héréditaires ou qui prennent des médicaments immunosuppresseurs pour éviter le rejet d’une greffe d’organe.

Symptômes du lymphome de Burkitt

En raison du temps de doublement rapide de la tumeur, les patients apparaissent fréquemment avec une masse en développement rapide, une teneur élevée en lactate déshydrogénase (LDH) et une augmentation des taux d’acide urique. L’abdomen est l’endroit le plus courant de BL sporadique, mais la tête et le cou peuvent également être affectés. Les patients signalent des maux d’estomac, une distension abdominale, des nausées, des vomissements et des saignements gastro-intestinaux à la suite d’une maladie iléocaecale.

Les patients adultes sont plus enclins que les patients pédiatriques à présenter des symptômes constitutionnels (c.-à-d. fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes). Les patients présentant une atteinte de la mâchoire ou de la moelle osseuse sont rares. Le médiastin, le système nerveux central, les testicules, la peau, la glande thyroïde et le sein sont rarement affectés par le lymphome de Burkitt. Le lymphome de Burkitt endémique se distingue par une lésion de la mâchoire croissante, un œdème périorbitaire ou une atteinte génito-urinaire. L’atteinte de la mâchoire est plus fréquente chez les enfants.

La malnutrition est typique au début de la maladie. Si le patient a une atteinte de la moelle osseuse avec plus de 25% de cellularité, l'affection est classée comme leucémie de Burkitt. Il est inhabituel d’avoir une apparence totalement leucémique.

Diagnostic

Un tissu adéquat est essentiel pour le diagnostic. La biopsie excisionnelle est choisie parce que l’aspiration à l’aiguille fine peut ne pas produire suffisamment de tissu pour le diagnostic. Pour le diagnostic, un échantillon du ganglion lymphatique superficiel ou du liquide pleural peut être prélevé. La microscopie ou la cytométrie en flux sont utilisées pour suspecter le  lymphome de Burkitt dans les pays développés, et l’immunohistochimie et la cytogénétique sont utilisées pour confirmer le diagnostic. L’aspiration à l’aiguille fine et la corrélation clinique peuvent être utilisées pour diagnostiquer la maladie de Burkitt dans des endroits où les tests de confirmation ne sont pas disponibles.

Après un diagnostic tissulaire, une ponction et une biopsie de la moelle osseuse, ainsi qu’une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR), doivent être effectuées pour déterminer la quantité d’atteinte. Initialement, des images de tomodensitométrie (TDM) de la poitrine, de l’abdomen et du bassin sont effectuées. Des TEP/TDM du corps entier doivent être effectuées, mais elles ne doivent pas être utilisées pour retarder le traitement.

La numération globulaire complète avec numération différentielle, VSH, un bilan métabolique complet, le temps de céphaline activée, le temps partiel de thromboplastine, le lactate déshydrogénase sérique, le dosage de l'acide urique, la sérologie de l’hépatite B, des tests de grossesse chez les femmes et des tests de dépistage du VIH sont tous des tests de laboratoire requis. L’échographie peut aider à la gradation dans les régions aux ressources limitées.

Les patients peuvent également être soumis à une série de tests de base avant le début de tout traitement pour évaluer la fonction des organes. Ceux-ci sont fréquemment répétés tout au long et après le traitement pour voir si le traitement a changé la fonction des organes. Pour aider à contrôler les effets secondaires, la thérapie et les soins de suivi peuvent parfois devoir être modifiés. Ceux-ci peuvent inclure:

• Examen physique
• Observations vitales (pression artérielle, température et pouls)
• Scintigraphie cardiaque
• Scintigraphie rénale
• Tests respiratoires
• Tests sanguins

Il peut prendre un certain temps pour effectuer toutes les biopsies et les tests nécessaires (une moyenne de 1 à 3 semaines), mais il est essentiel que les cliniciens aient une image complète du lymphome et de l’état de santé général du patient afin de faire les meilleures recommandations de traitement.

De nombreux tests de stadification et de fonctionnement des organes sont répétés après le traitement du lymphome pour voir si le traitement du lymphome était efficace et quel effet il a eu sur le corps.

Traitement du lymphome de Burkitt

Dans les pays riches, le taux global de guérison du lymphome de Burkitt sporadique chez les populations pédiatriques et jeunes adultes atteint 90%. Le traitement est priorisé en fonction de l’âge du patient et du stade de la maladie. Il est suggéré que les patients pédiatriques présentant une excision chirurgicale complète de la maladie reçoivent deux cycles de chimiothérapie d’intensité modérée (c.-à-d. cyclophosphamide, vincristine, prednisolone, doxorubicine). La survie globale chez les patients pédiatriques atteints de stades I et II est supérieure à 98%.

Il est recommandé que les enfants atteints d’une maladie résiduelle ou de stade III reçoivent au moins 4 cycles de chimiothérapie à dose intensive (c.-à-d. deux cycles de cyclophosphamide, de vincristine, de prednisolone, de doxorubicine et de méthotrexate à forte dose). Après cela, le patient recevra deux cycles de cytarabine et de méthotrexate à forte dose.

Le traitement intrathécal est utilisé en conjonction avec la chimiothérapie. Enfin, il est recommandé que les patients pédiatriques atteints au niveau du SNC ou de la moelle osseuse reçoivent jusqu’à 8 cycles de chimiothérapie à dose-intensive (deux cycles de cyclophosphamide, de vincristine, de prednisolone, de doxorubicine et de méthotrexate à forte dose) plus deux cycles de cytarabine et d’étoposide, ainsi que quatre cycles de chimiothérapie d’entretien. 

Un traitement intrathécal, comme une maladie résiduelle ou de stade III, est administré en même temps qu’une chimiothérapie.

L’immunothérapie peut aider dans le traitement. Le rituximab (anti-CD20) doit être inclus dans tous les schémas thérapeutiques car il est associé à un meilleur pronostic. L’ofatumumab et l’obinutuzumab, deux nouveaux médicaments anti-CD20, sont à l’étude. L’anticorps monoclonal anti-CD19 linatumomab et l’anticorps monoclonal anti-CD22 inotuzumab sont à l’étude.

Les inhibiteurs de l’histone acétylase (p. ex. rapamycine, acide valproïque, tubacine) et les inhibiteurs de mTOR font partie des médicaments expérimentaux testés pour supprimer la prolifération des cellules B du lymphome de Burkitt en déclenchant l’apoptose (c.-à-d. le temsirolimus). Les médicaments anti-PD1 empêchent les cellules tumorales d’échapper au système immunitaire par la voie PD1. Les thérapies qui bloquent l’oncogène MYC font l’objet de recherches. 

Le traitement antirétroviral hautement actif (HARRT) a permis le traitement du lymphome de Burkitt lié à l’immunodéficience chez les patients atteints du VIH avec une chimiothérapie à forte dose. En raison du risque de défaillance d’organe et d’infection dans cette population de patients, il est recommandé d’utiliser une chimiothérapie moins toxique.

Le pronostic pour les personnes atteintes d’une maladie récurrente est souvent mauvais, et le traitement sera déterminé par les circonstances cliniques exactes. Cependant, la découverte de médicaments de chimiothérapie plus efficaces (tels que l’ifosfamide, le carboplatine et l’étoposide) contribue à améliorer les résultats pour les patients. 

Gestion de la toxicité et des effets secondaires

Le syndrome de lyse tumorale est caractérisé par la cytolyse des cellules tumorales, qui entraîne une hyperuricémie, une hyperkaliémie, une hyperphosphatémie et une hypocalcémie.  Le calcium peut précipiter dans les reins, entraînant des lésions rénales aiguës (IRA). Le flux de calcium, de phosphate et de potassium est lié aux arythmies cardiaques, aux lésions du SNC et à la mortalité. Étant donné que le syndrome de lyse tumorale peut survenir avant le début du traitement, la prophylaxie doit être entreprise dès que possible.

Les patients masculins sont plus susceptibles d’avoir un syndrome de lyse tumorale, tout comme ceux ayant des antécédents de maladie rénale, d’augmentation des taux de lactate déshydrogénase (LDH) ou d’acide urique, ou de splénomégalie. Il a été démontré qu’une hydratation intensive avant et après la chimiothérapie, ainsi que de l’allopurinol et de la rasburicase, améliorent les résultats. Si le patient souffre de lésions rénales graves, l’hémodialyse est recommandée.

La chimiothérapie a des effets indésirables considérables, y compris des dommages hématologiques et un risque accru d’infection. Le traitement dans les pays en développement doit tenir compte de considérations socio-économiques. Un traitement de soutien est essentiel, en particulier pour la prévention du syndrome de lyse tumorale, le contrôle de la fièvre et les suppléments nutritionnels.

De nombreux patients ne terminent pas leur traitement en raison des dépenses élevées, du manque d’accès aux soins médicaux et de l’analphabétisme en matière de santé. Le taux de survie sans événement à 1 an chez les patients atteints de lymphome de Burkitt endémique est utilisé pour prédire la survie à long terme (le risque de rechute est inférieur ou égal à 5% après 1 an).

Diagnostic différentiel

D’autres lymphomes à cellules B CD10 positifs dans le diagnostic différentiel du lymphome de Burkitt comprennent le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le lymphome folliculaire de haut grade et la leucémie/lymphome lymphoblastique aigu à cellules B (LAL-B). Le LDGCB et le lymphome folliculaire de haut grade présentent généralement des cellules plus grosses avec un pléomorphisme plus élevé que le lymphome de Burkitt. Un BCL2 positif et un score de prolifération Ki67 inférieur à 90% soutiennent un diagnostic différent du lymphome de Burkitt.

Une translocation MYC n’est pas un diagnostic de lymphome de Burkitt; environ 10 % des patients atteints de LDGCB ont une translocation MYC. Le B-ALL est de taille similaire au lymphome de Burkitt, mais il contient de la chromatine plus fine. La LAL-B présente fréquemment des marqueurs immatures tels que CD34 et/ou TdT lorsqu’elle est examinée à l’aide de l’immunohistochimie ou de la cytométrie en flux.

Stadification

Pour les patients pédiatriques, le système de stadification St. Jude est généralement utilisé, tandis que les systèmes de stadification Ann Arbor et Murphy sont couramment utilisés pour les adultes. Le système Ann Arbor prend en considération les symptômes du patient. En raison de l’accent mis sur les maladies extra-ganglionnaires et pour séparer l’atteinte de la moelle osseuse de la maladie du système nerveux central, le système de stadification de Murphy est utilisé.

En raison de la nature agressive de la maladie chez les patients adultes, la stadification doit être entreprise à l’aide d’échantillons de moelle osseuse et de ponction lombaire, et le traitement doit commencer dès que le diagnostic est confirmé.

Système de mise en scène St. Jude/Murphy (enfants)

• Stade I :  Une seule tumeur (extra-ganglionnaire) ou une seule zone anatomique (nodale) du même côté du diaphragme, à l’exclusion du médiastin ou du ventre, ou une tumeur (extra-ganglionnaire) avec atteinte ganglionnaire régionale.
• Stade II : Une seule tumeur extra-ganglionnaire avec atteinte ganglionnaire régionale, atteinte ganglionnaire du même côté du diaphragme (deux ou plusieurs zones nodales ou deux tumeurs extra-ganglionnaires uniques avec ou sans atteinte ganglionnaire régionale), ou une tumeur primaire du tractus gastro-intestinal (généralement iléo-caecale) avec ou sans atteinte ganglionnaire mésentérique associée, grossièrement complètement réséquée.
• Stade III : Des deux côtés du diaphragme (deux zones nodales ou plus ou deux tumeurs extra-ganglionnaires simples), toutes les tumeurs intrathoraciques primaires (par exemple, thymique médiastinale ou pleurale), toutes les maladies intra-abdominales primaires étendues; maladie abdominale non résécable, même si ce n’est que dans une zone; ou toutes les tumeurs paraspinales ou épidurales primaires, indépendamment des autres sites.
• Stade IV : Tout ce qui précède avec une implication précoce du SNC ou de la moelle osseuse (seulement si moins de 25% de la moelle est composée de cellules de Burkitt).

Système Murphy (adulte)

• Stade I :  Site nodal ou extra-ganglionnaire unique à l’exclusion du médiastin ou de l’abdomen.
• Stade II :  Deux zones nodales ou plus d’un côté du diaphragme.
• Stade IIR : Maladie abdominale complètement résécable
• Stade III : Deux ou plusieurs zones nodales sur les côtés opposés du diaphragme, ou une tumeur intrathoracique primaire, des tumeurs paraspinales ou épidurales, une maladie intra-abdominale étendue
• Stade IIIA : Maladie abdominale complètement non résécable
• Stade IIIB : Maladie intra-abdominale multiviscérale généralisée
• Stade IV :  Atteinte du système nerveux central ou de la moelle osseuse

Pronostic favorable : Stade I ou IIR

Système Ann Arbor (Adulte)

• Stade I :  Site nodal ou extra-ganglionnaire unique
• Stade II :  Deux ou plusieurs zones nodales d’un côté du diaphragme, ou atteinte localisée d’un site extra-lymphatique et d’un ou plusieurs sites du même côté du diaphragme (IIE)
• Stade III :  Deux ou plusieurs zones nodales sur les côtés opposés du diaphragme qui peuvent inclure ou impliquer la rate (IIII), ou une implication localisée d’un site extraganglionnaire (IIIE)
• Stade IV :  Atteinte diffuse ou disséminée d’un ou plusieurs sites extra-lymphatiques, ou de deux tumeurs extra-ganglionnaires simples sur les côtés opposés du diaphragme

Pronostic favorable: Stade I, II, III

Pronostic

La stadification clinique et histopathologique, en particulier le degré de maladie, influence le pronostic. Les personnes plus jeunes ont un meilleur pronostic en général. Il est probable que les enfants peuvent mieux tolérer une chimiothérapie plus puissante.

Une mauvaise réponse au cyclophosphamide, à la prednisolone et à la vincristine, ainsi que la découverte de la maladie du SNC lors de la présentation, sont de mauvaises indications pronostiques. Les concentrations de lactose déshydrogénase qui sont deux fois supérieures à la limite supérieure de la normale sont liées à de mauvais résultats. Des anomalies cytogénétiques supplémentaires au-delà de la translocation MYC, telles qu’une délétion de 13q, un gain de 7q ou une cytogénétique compliquée, peuvent indiquer un mauvais pronostic.

Lorsque le lymphome de Burkitt réapparaît dans les 6 mois suivant la fin du traitement, le pronostic est sombre en raison de la rareté des nouveaux médicaments pour le traitement, car la plupart étaient épuisés pendant le premier traitement. En revanche, un pourcentage plus élevé d’enfants peuvent être traités après une récidive dans les pays sous-développés où le traitement est moins sévère.

Le stade de la maladie et l’échographie abdominale sont utilisés pour évaluer le pronostic dans les pays sous-développés. Pour détecter les maladies résiduelles ou récurrentes, on utilise la tomographie par émission de positons (PET) au fluorodésoxyglucose. L’importance prédictive des PET précoces ou des tomodensitogrammes pour l’évaluation de la maladie est à l’étude.

Soins de suivi

Une fois le traitement terminé, des examens de stadification post-traitement sont effectués pour évaluer l’efficacité du traitement. Les scans révéleront au médecin s’il y a eu ou non:

• Une réponse complète (aucun signe de lymphome subsiste) ou une
• Une réponse partielle (il y a encore un lymphome présent, mais sa taille a diminué)

Si tout se passe bien, des rendez-vous de suivi réguliers seront pris tous les 3 à 6 mois pour surveiller ce qui suit:  

• Examiner l’efficacité du traitement
• Surveiller les effets secondaires continus du traitement
• Surveiller les effets tardifs du traitement au fil du temps
• Surveiller les signes de la rechute du lymphome

Ces séances sont également cruciales pour que le patient puisse exprimer ses préoccupations au personnel médical. Ces consultations comprennent également un examen physique et des analyses de sang. Les scans ne sont normalement pas effectués à moins qu’il n’y ait une cause pour eux, sauf dès la fin du traitement pour évaluer l’efficacité du traitement. Les rendez-vous pour certains patients peuvent devenir moins fréquents avec le temps.

Lymphome de Burkitt récidivant ou réfractaire

Avec le traitement conventionnel de première intention, un grand pourcentage de personnes se remettent du lymphome de Burkitt. Cependant, dans certaines circonstances, le lymphome réapparaît (rechutes) ou, dans de rares cas, ne répond pas au traitement de première intention (réfractaire). Les personnes atteintes d’un lymphome de Burkitt récidivant ou réfractaire peuvent avoir des choix de traitement supplémentaires (traitement de deuxième intention), tels que:

• Autres options de chimiothérapie combinée
• Greffe de cellules souches (autologue ou allogénique)
• Médicaments biologiques 
• Participation aux essais cliniques

Conclusion 

Le lymphome de Burkitt est une sorte de lymphome agressif qui affecte les lymphocytes B. Il représente entre 0,3 et 1,3% de tous les lymphomes non hodgkiniens. Le lymphome de Burkitt non traité progresse rapidement; cependant, avec les schémas de chimiothérapie combinés contemporains, le taux de réponse est assez élevé.

Les régimes créent les effets les plus efficaces et les plus durables. Afin de prévenir ou de traiter le lymphome de Burkitt dans le système nerveux central, une chimiothérapie intrathécale supplémentaire est administrée. Dans certains cas, un anticorps monoclonal peut être utilisé en conjonction avec la chimiothérapie. Lors du traitement du lymphome de Burkitt, il est particulièrement important d’éviter les problèmes liés au traitement tels que le syndrome de lyse tumorale.

Les gens recevront une greffe de cellules souches lorsque cela conviendra, soit en utilisant leurs propres cellules souches (autologues), soit celles d’un donneur (allogéniques). De nouvelles thérapies pour le lymphome de Burkitt sont toujours à l’étude, et les patients peuvent être invités à participer à un essai clinique pour évaluer une nouvelle option de traitement.