Ostéosarcome

Aperçu

En pédiatrie,  le cancer primitif des os le plus fréquent est l’ostéosarcome, qui provient de cellules mésenchymateuses primitives formant les os (générant des ostéoïdes). Il peut être classé comme primitif(pas de pathologie osseuse sous-jacente) ou secondaire (pathologie sous-jacente qui a engendré une dégénérescence / conversion maligne), représentant environ 20% de toutes les tumeurs osseuses primitives.

L’ostéosarcome se manifeste de manière très hétérogène, ce qui lui permet d’être subdivisé en divers sous-groupes en fonction du degré de différenciation, de sa localisation dans l’os et de la variance histologique. L’apparence d’imagerie, la démographie et l’activité biologique de ces sarcomes sont très variables par rapport à d’autres tumeurs osseuses.

Les choix de traitement et la survie se sont considérablement améliorés ces dernières années grâce aux efforts incessants de plusieurs spécialistes médicaux, chirurgicaux et scientifiques. 

Épidémiologie dé l’ostéosarcome

La répartition par âge de l’ostéosarcome est bimodale. Le pic initial se produit entre les âges de 10 et 14 ans, coïncidant avec la poussée de croissance pubertaire. Ce sous-type représente la grande majorité des ostéosarcomes primaires. Le taux d’incidence de l’ostéosarcome chez les enfants âgés de 0 à 14 ans est de quatre cas par million de personnes, sans distinction d’origine ethnique ou de sexe. Pour les enfants âgés de 0 à 19 ans, ce taux grimpe à cinq cas par million de personnes et par an.

Le deuxième pic notable se produit chez les personnes de plus de 65 ans, lorsque l’apparition de l’ostéosarcome est plus susceptible d’être une tumeur maligne secondaire causée par une dégénérescence maligne de la maladie de Paget, des sites d’infarctus osseux, etc. On a observé que l’âge du patient était lié à la survie; les personnes âgées ont le taux de survie le plus bas. Les taux de mortalité dus à l’ostéosarcome n’ont cessé de diminuer à un taux d’environ 1,3 % chaque année. Quel que soit le sexe, le taux de survie globale à 5 ans est d’environ 68 %.

L’ostéosarcome est la septième tumeur maligne juvénile la plus répandue, représentant environ 2,4 % de toutes les tumeurs pédiatriques. Le cancer le plus répandu est la leucémie (30 %), suivie des tumeurs malignes du système nerveux central (22,3 %), du neuroblastome (7,3 %), de la tumeur de Wilms (5,6 %), du lymphome non hodgkinien (4,5 %), du rhabdomyosarcome (3,1 %) et du rétinoblastome (2,8 %).

Avec un taux d’incidence de 6,8 cas par million de personnes, les Noirs sont le groupe ethnique le plus susceptible d’être touché par l’ostéosarcome. Les Hispaniques arrivent en deuxième position, avec un taux d’incidence de 6,5 cas par million d’habitants. Ce cancer affecte les Blancs à un taux de 4,6 cas par million de personnes chaque année.

L’incidence de l’ostéosarcome a déjà été rapportée plus élevée chez les hommes que chez les femmes, avec 5,4 cas par million d’hommes et 4 cas par million de femmes, respectivement.

Caractéristiques physiopathologiques et radiologiques de l’ostéosarcome

Les ostéosarcomes sont plus répandus dans les sites de croissance osseuse, peut-être parce que la prolifération rend les cellules ostéoblastiques à cet endroit plus susceptibles d’acquérir des mutations qui  induisent la transformation cellulaire (le gène RB et le gène p53 sont couramment impliqués).

La tumeur peut être située à l’extrémité d’un os long (généralement dans la métaphyse). Elle affecte généralement l’extrémité proximale du tibia ou de l’humérus, ou l’extrémité distale du fémur. Dans 60% des cas, l’ostéosarcome affecte la région autour du genou, 15% à la hanche, 10% à l’épaule et 8% à la mâchoire. En raison de la présence des spicules d’os calcifié irradiant à angle droit, la tumeur semble solide, dure et irrégulière (« sapin », « mangé par les mites » ou « éclat de soleil » lors de l’inspection par rayons X). Ces angles droits se combinent pour produire un triangle de Codman, qui est typique mais pas pathognomonique de l’ostéosarcome. Les tissus environnants ont été envahis.

La présence d’ostéoïde (formation osseuse) dans la tumeur est une caractéristique microscopique caractéristique de l’ostéosarcome. Les cellules tumorales sont très pléomorphes (anaplasiques), avec de nombreuses mitoses inhabituelles. Ces cellules créent un os osseux ostéoïde, caractérisé par des trabécules irrégulières (amorphes, éosinophiles / roses) avec ou sans calcification du noyau (hématoxylinophile / bleu, granulaire).

La matrice ostéoïde contient des cellules tumorales. La tumeur peut être caractérisée en fonction des caractéristiques des cellules tumorales (qu’elles ressemblent à des cellules osseuses, à des cellules cartilagineuses ou à des cellules fibroblastiques). De grandes cellules multinucléées de type ostéoclaste peuvent être observées dans les ostéosarcomes. 

Quelles sont les causes du sarcome osseux?

Plusieurs organismes de recherche étudient les cellules souches cancéreuses et leur capacité à produire des tumeurs, ainsi que les gènes et les protéines qui induisent des phénotypes distincts:

• La radiothérapie pour des affections non apparentées peut être une cause rare.
• Un petit chromosome marqueur surnuméraire ou un chromosome bâtonnet géant est présent dans les cellules tumorales de l’ostéosarcome de bas grade, y compris l’ostéosarcome centrale de bas grade et l’ostéosarcome périosté, qui portent divers gènes potentiellement procancéreux, et on pense qu’ils contribuent au développement de ces ostéosarcomes.
• Les antécédents familiaux où la délétion du chromosome 13q14 inactive le gène du rétinoblastome sont associés à un risque élevé de développement d’ostéosarcome.
• Les dysplasies osseuses, y compris la maladie osseuse de Paget, la dysplasie fibreuse,l’enchondromatose et les exostoses multiples héréditaires, augmentent le risque d’ostéosarcome.
• Le syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale TP53) est un facteur prédisposant au développement de l’ostéosarcome.
• Le syndrome de Rothmund-Thomson (c.-à-d. association autosomique récessive de malformations osseuses congénitales, de dysplasies des cheveux et de la peau, d’hypogonadisme et de cataractes) est associé à un risque accru de cette maladie.
• De fortes doses de Sr-90, surnommé chasseur d’os, augmentent le risque de cancer des os et de leucémie chez les animaux et sont présumées le faire chez les humains.

Il n’y a pas de lien convaincant entre la fluoration de l’eau et le cancer ou les décès par cancer, à la fois en général et en particulier pour le cancer des os et l’ostéosarcome. Une série d’études a révélé que la teneur en fluorure dans l’eau n’avait aucun lien avec l’ostéosarcome. Les points de vue sur le lien entre l’exposition au fluorure et l’ostéosarcome proviennent d’une recherche de 1990 du programme national de toxicologie des États-Unis, qui a trouvé des preuves non concluantes d’un lien entre le fluorure et l’ostéosarcome chez l’homme.

En fait, le fluorure est naturellement présent dans les sources d’eau, mais de nombreuses communautés ont choisi d’ajouter du fluorure supplémentaire au point où il peut minimiser la carie dentaire. Le fluorure est également réputé pour son potentiel à stimuler la production de nouveaux os. Cependant, des études supplémentaires indiquent que l’eau fluorée ne présente aucun risque d’ostéosarcome chez l’homme. La majorité de la recherche consistait à suivre le nombre de cas de patients atteints d’ostéosarcome dans certaines localités présentant des concentrations variables de fluorure dans l’eau potable.

En conséquence, les concentrations médianes de fluorure dans les échantillons osseux des patients atteints d’ostéosarcome et des témoins tumoraux ne sont pas substantiellement différentes. Il a été démontré que les concentrations de fluorure dans les os, ainsi que l’exposition au fluorure chez les patients atteints d’ostéosarcome, ne sont pas différentes de celles des personnes en bonne santé. 

Signes et symptômes de l’ostéosarcome

Les symptômes de l’ostéosarcome peuvent persister pendant une longue période, peut-être des semaines ou des mois, avant que les patients ne consultent un médecin. Le symptôme le plus fréquent est la douleur osseuse, qui s’aggrave avec l’exercice. Les parents sont souvent anxieux que leur enfant ait subi une entorse à la cheville, développé de l’arthrite ou éprouve des douleurs de croissance. Des antécédents de lésions musculo-squelettiques traumatiques peuvent être ou ne pas être présents.

À l’exception de la variété télangiectasique de l’ostéosarcome, qui est liée à des fractures pathologiques, les fractures pathologiques ne sont pas une caractéristique commune de l’ostéosarcome. En raison de l’inconfort, vous pouvez marcher en boitant. Selon la taille et l’emplacement de la tumeur, un gonflement ou une masse peut ou non être enregistré. Les symptômes systémiques, tels que ceux présents dans le lymphome (fièvre, sueurs nocturnes, etc.), sont assez rares.

Les symptômes respiratoires sont rares, mais lorsqu’ils se produisent, ils indiquent une atteinte pulmonaire grave. Les symptômes supplémentaires sont rares puisque les métastases à d’autres localisations sont extrêmement rares.

Les résultats de l’examen physique sont généralement axés sur l’emplacement de la tumeur primitive et peuvent inclure:

• Une masse palpable peut être tendre et chaude avec ou sans pulsation ou bruit sus-jacent, bien que ces signes ne soient pas spécifiques.
• Implication articulaire avec diminution de l’amplitude des mouvements.
• Adénopathie locale ou régionale (inhabituelle).
• Lésions respiratoires avec des formes métastatiques.

Comment l’ostéosarcome est-il diagnostiqué?

Lignes directrices 2020 du National Comprehensive Cancer Network pour l’évaluation initiale de l’ostéosarcome (version 1.2020) :

Antécédents cliniques et examen physique

Analyse en laboratoire des niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) et de phosphatase alcaline (PAL): 

Dans le premier bilan, les marqueurs biochimiques tels que la phosphatase alcaline sérique (PAL) et les lactates déshydrogénases (LDH) sont évalués pour des raisons diagnostic et pronostic. En raison de l’augmentation de l’activité ostéoblastique associée à l’ostéosarcome, les niveaux de PAL seront élevés. Des niveaux extrêmement élevés ont été associés à une charge tumorale importante et sont souvent considérés comme une indication de mauvais pronostic. Il est également essentiel d’évaluer les niveaux de biomarqueurs plus tard dans le processus de traitement, car les niveaux peuvent baisser avec un traitement réussi ou augmenter avec une maladie résiduelle ou une rechute.

Imagerie diagnostique du site de la tumeur primaire:

• Radiographies: Bien que l’IRM soit le gold standard pour le diagnostic de l’ostéosarcome, les radiographies constituent généralement la première étape à faire lorsqu’une masse osseuse possible est trouvée lors d’un examen physique. Une radiographie conventionnelle de l’ostéosarcome peut montrer les caractéristiques suivantes: destruction osseuse médullaire et corticale, cortex perméable ou mité, aspect en « rayon de soleil » (due à une périostite agressive), configuration « triangle de Codman » (en raison de l’élévation du périoste loin de l’os), lésion osseuse « moelleuse » ou « nuageuse » mal définie, masse des tissus mous, calcification de l’ostéoïde.

• Imagerie par résonance magnétique: après avoir identifié une lésion suspecte sur une radiographie, l’IRM peut être nécessaire pour une caractérisation plus poussée. L’IRM est un outil indispensable pour définir l’étendue d’une tumeur à l’intérieur et à l’extérieur de l’os. L’ensemble de l’os impliqué, ainsi qu’une articulation au-dessus et une articulation au-dessous de la tumeur, doivent être inclus dans l’étude afin que les lésions « sautées » ne soient pas manquées. 

L’IRM peut délimiter avec précision et exactitude le degré d’extension tumorale dans les tissus mous adjacents, l’atteinte articulaire, si la tumeur traverse ou non le physis, la proximité du faisceau neurovasculaire le plus proche. Presque tous les aspects du traitement sont évaluables par IRM, de l’évaluation pré-chirurgicale pour la résection épargnant les membres au degré de réponse à la chimiothérapie sous forme de nécrose tumorale, de rétrécissement et d’amélioration de la capsulation. Les séquences traditionnelles acquises en IRM de l’ostéosarcome peuvent démontrer ce qui suit:

T1 Images pondérées

1. Composants des tissus mous non ossifiés : intensité intermédiaire du signal
2. Composants ostéoïdes: faible intensité du signal
3. Œdème péritumoral : intensité intermédiaire du signal
4. Foyers d’hémorragie diffusés : intensité variable du signal en fonction de la chronicité

T2 Images pondérées

1. Composants des tissus mous non ossifiés : intensité de signal élevée
2. Composants ostéoïdes: faible intensité du signal
3. Œdème péritumoral : intensité de signal élevée

• Tomodensitométrie (TDM): La tomodensitométrie est généralement utilisée pour aider à la planification de la biopsie et à la stadification de la maladie. À moins que la lésion osseuse en cause ne soit principalement lytique, la tomodensitométrie peut ne pas ajouter considérablement à l’évaluation directe de la tumeur après la radiographie et l’IRM. De petites quantités de matière minéralisée peuvent être indétectables sur cliché ordinaire et IRM en cas de lésions lytiques. La tomodensitométrie thoracique, d’autre part, est la modalité de choix pour évaluer les métastases.

Imagerie nucléaire:

• Tomographie par émission de positons: L’imagerie TEP est un type d’imagerie de médecine nucléaire qui détecte les lésions hautement métaboliques. C’est un outil essentiel pour évaluer la taille de la tumeur et dépister les anomalies subtiles si une masse suspecte est identifiée lors de la première imagerie diagnostique. La TEP est utile plus tard pendant le traitement pour détecter la récidive.

• Scintigraphie osseuse par radionucléides : La scintigraphie osseuse au méthylènediphosphonate de 99 de technétium (Tc99 MDP) est une modalité d’imagerie efficace et facilement disponible pour détecter les métastases osseuses. C’est une alternative moins coûteuse mais moins spécifique à l’imagerie TEP.

Biopsie de l’ostéosarcome:

Une biopsie est nécessaire lorsque l’examen physique, l’analyse en laboratoire et l’imagerie diagnostique établissent l’existence d’une lésion compatible avec l’ostéosarcome. Pour minimiser la récidive due à contamination probable de cette zone avec des cellules cancéreuses, le traitement chirurgical final doit impliquer l’excision de la zone de biopsie, qui doit être marquée pour une identification facile. Le chirurgien qui fait la biopsie devrait idéalement être la même personne qui effectue la résection, afin qu’il soit familier avec le trajet et la portée de la biopsie.

En raison de son taux élevé de précision, une approche ouverte de la biopsie était traditionnellement considérée comme la meilleure alternative. Au cours des dernières années, cependant, la recherche a montré qu’une technique ouverte est associée à un risque accru de problèmes tels que l’infection, une mauvaise cicatrisation des plaies et la dispersion des cellules tumorales de la zone.

En conséquence, les noyaux de biopsie one largement remplacé la technique ouverte conventionnelle, non seulement en raison du risque réduit de contamination des cellules tumorales du lit chirurgical, mais aussi en raison du coût moindre et du temps de récupération plus court. Il est particulièrement important pour les patients qui ont la possibilité de recevoir une intervention de sauvetage des membres, dans laquelle il convient d’épargner plus de tissu local que possible de la manière la plus sûre possible.

Il est important de noter que des recherches récentes ont démontré que l’aspiration à l’aiguille fine est inefficace pour la biopsie car elle ne fournit pas suffisamment d’échantillons de tissus pour un diagnostic fiable. Après la biopsie, les anatomopathologistes doivent étudier des échantillons de tissus frais ou congelés pour un diagnostic concluant, un classement et une sous-typage histologique, ce qui influencera l’approche du traitement médical et chirurgical. 

Traitement de l’ostéosarcome

Le traitement de choix pour l’ostéosarcome est une excision chirurgicale radicale totale en bloc de la tumeur. Bien qu’environ 90% des patients puissent subir une chirurgie de sauvetage d’un membre, des problèmes tels qu’une infection, un relâchement et une non-union de la prothèse, ou une récidive tumorale locale peuvent nécessiter une intervention chirurgicale ou une amputation supplémentaire.

Le mifamurtide est administré à un patient après une intervention chirurgicale visant à enlever une tumeur, et il est utilisé avec la chimiothérapie pour détruire toutes les cellules cancéreuses résiduelles, réduisant ainsi le risque de récidive. De plus, lorsque la tumeur a été enlevée, la rotationplastie est une possibilité.

Les patients atteints d’ostéosarcome bénéficient de l’expertise d’un oncologue médical et d’un oncologue orthopédique qui ont de l’expérience dans le traitement des sarcomes. La norme de soins actuelle est la chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie administrée avant la chirurgie), suivie d’une résection chirurgicale. La proportion de nécrose des cellules tumorales (mort cellulaire) trouvée dans la tumeur après la chirurgie indique le pronostic et informe également l’oncologue si le protocole de chimiothérapie doit être modifié après la chirurgie.

Dans la mesure du possible, la chirurgie orthopédique de sauvetage des membres (ou l’amputation dans certains cas) est associée à une combinaison de méthotrexate à forte dose avec le sauvetage de la leucovorine, de cisplatine intra-artérielle, d’adriamycine, d’ifosfamide avec mesna, de BCD (bléomycine, cyclophosphamide, dactinomycine), d’étoposide et de tripeptide de muramyle. La rotationplastie est une option. Si le taux de nécrose est faible, l’ifosfamide peut être administré comme traitement adjuvant.

Malgré l’efficacité du traitement de l’ostéosarcome, il a l’un des taux de survie au cancer pédiatrique les plus bas. Le taux de survie à 10 ans le mieux documenté est de 92 %; le traitement utilisé est un régime intra-artériel intensif qui adapte la thérapie en fonction de la réponse artériographique. Dans certaines études, la survie sans événement à trois ans varie de 50 à 75%, tandis que la survie à cinq ans varie de 60 à 85%. Dans l’ensemble, 65 à 70 % des patients traités il y a cinq ans vivent encore aujourd’hui. Ce sont des taux de survie typiques qui varient considérablement en fonction du taux de nécrose individuel.

Le filgrastim et le pegfilgrastim améliorent les taux de globules blancs et de neutrophiles. L’anémie peut être traitée avec des transfusions sanguines et de l’époétine alfa. L’étude computationnelle d’un panel de lignées cellulaires d’ostéosarcome a révélé de nouvelles cibles de traitement communes et spécifiques (protéomiques et génétiques) dans l’ostéosarcome, tandis que les phénotypes ont révélé une plus grande pertinence pour les microorganismes tumoraux. 

Pronostic de l’ostéosarcome

Le pronostic est divisé en trois groupes:

Stade I: l’ostéosarcome est rare et comprend l’ostéosarcome périosté ou l’ostéosarcome central de bas grade. Il a un excellent pronostic (>90%) avec une résection large.

Stade II:  Le pronostic est déterminé par la localisation de la tumeur (tibia proximal, fémur, bassin, etc.), la taille de la masse tumorale et le degré de nécrose causée par la chimiothérapie néoadjuvante. D’autres caractéristiques pathologiques, telles que le taux de p-glycoprotéine, que la tumeur soit cxcr4-positive ou Her2-positive, sont également essentielles, car elles sont liées à des métastases pulmonaires à distance.

Les patients atteints d’ostéosarcome métastatique ont un meilleur pronostic lorsqu’ils mettent  plus de temps pour métastaser (plus de 12 mois à 4 mois), qu’ils présentent moins de métastases et si les métastases sont résécables. Il est préférable d’avoir moins de métastases plutôt qu’une latence plus longue aux métastases. Ceux qui ont été traités pendant une plus longue période de temps (plus de 24 mois) et qui ont moins de nodules (deux ou moins) ont le meilleur pronostic, avec un taux de survie à deux ans après métastases de 50%, un taux de survie à cinq ans de 40% et un taux de survie à 10 ans de 20%. Le pronostic est plus sombre si les métastases sont à la fois locales et régionales.

Stade III:  La résécabilité de la tumeur principale et des nodules pulmonaires, le degré de nécrose de la tumeur sous-jacente et peut-être le nombre de métastases déterminent le pronostic de l’ostéosarcome avec métastases pulmonaires. Le taux de survie global est d’environ 30%.

Un nombre inconnu de décès par cancer juvénile sont causés par des tumeurs malignes des os et des articulations. Les taux de mortalité par ostéosarcome ont diminué à un taux d’environ 1,3% chaque année.

Conclusion

Les tumeurs osseuses malignes sont caractérisées comme primitives (résultant de cellules osseuses ou cartilagineuses anormales) ou secondaires (provenant de cellules osseuses ou cartilagineuses normales) (métastases osseuses d’autres tumeurs). Les cellules cancéreuses de ces tumeurs ressemblent à des types précoces de cellules osseuses, qui aident généralement à la formation de nouveaux tissus osseux, mais le tissu osseux d’un ostéosarcome est plus faible que celui des os normaux. 

La majorité des ostéosarcomes surviennent chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Bien que les adolescents soient le groupe d’âge le plus souvent atteint, l’ostéosarcome peut survenir à tout âge.

Les ostéosarcomes sont les tumeurs osseuses primaires les plus fréquentes. Cette tumeur diffère en termes de localisation primaire, de caractéristiques radiologiques et de l’âge du patient auquel elle survient. La douleur qui s’intensifie la nuit ou avec l’exercice physique est fréquente et s’accompagne généralement d’œdème.

Une chimiothérapie, une radiothérapie et / ou une excision chirurgicale ultime peuvent être nécessaires en fonction du type et du stade de la tumeur. Les tumeurs osseuses peuvent également se développer à la suite de métastases provenant d’autres tumeurs malignes primaires. Les métastases se trouvent le plus souvent dans la colonne vertébrale et le bassin et sont généralement causées par le cancer du poumon, du sein ou de la prostate.

Le traitement se concentre sur le cancer sous-jacent, ainsi que sur la gestion de la douleur et la prévention des fractures dues aux métastases.