Neuroblastome

Aperçu

Le neuroblastome est une tumeur qui commence dans les premières cellules nerveuses connues sous le nom de neuroblastes. Normalement, ces cellules nerveuses immatures se développent en cellules nerveuses fonctionnelles. Cependant, dans le neuroblastome, ils se développent de manière incontrôlée et se transforment en cellules cancéreuses, formant une tumeur solide.

Le neuroblastome prend naissance dans le tissu de la glande surrénale. Ces glandes triangulaires, qui se trouvent au-dessus des reins, produisent des hormones qui régulent la fréquence cardiaque, la pression artérielle et d’autres processus physiologiques vitaux. Le neuroblastome peut également commencer dans d’autres parties du corps contenant des amas de cellules nerveuses, telles que l’abdomen, la poitrine ou le cou. Le cancer peut migrer par le sang et métastaser dans d’autres régions du corps, y compris les ganglions lymphatiques, les os, les poumons et le foie.

Neuroblastome infantile

Le neuroblastome (NB) est la tumeur pédiatrique extracrânienne la plus courante. C’est une sorte de tumeur neuroendocrine embryonnaire qui se développe à partir de cellules progénitrices de la crête neurale. En conséquence, il peut se développer n’importe où dans le système nerveux sympathique, y compris les ganglions cervicaux, paraspinaux et cœliaques supérieurs, les glandes surrénales représentant la majeure partie des cas.

En raison de la grande variété de signes et de symptômes cliniques, la symptomatologie peut aller d’une masse palpable bénigne avec distension à une maladie grave due à une dissémination tumorale étendue. Bien que des gains globaux de survie sans événement à cinq ans aient été rapportés, l’analyse de la mortalité propre à un sous-groupe a indiqué un écart entre les taux de guérison élevés pour les formes à faible risque plus bénignes et aucune amélioration dans les types à risque élevé. En conséquence, il existe une énorme volonté de développer des médicaments sur mesure dans la prise en charge intensive des patients à haut risque.

Cancer du neuroblastome

L’origine et le schéma migratoire des neuroblastes au cours du développement du fœtus expliquent les différents emplacements anatomiques où ces tumeurs apparaissent; l’emplacement de la tumeur change avec l’âge. Les tumeurs peuvent se former dans l’abdomen (40% de surrénales, 25% de ganglions paraspinaux) ou à d’autres endroits (15% thoracique, 5% pelvien, 3% de tumeurs cervicales, 12% divers). Les nourrissons sont plus susceptibles d’apparaître avec des tumeurs thoraciques et cervicales, mais les enfants plus âgés sont plus susceptibles de présenter des tumeurs abdominales.

La majorité des patients signalent des signes et des symptômes liés à la tumeur, tandis que de petites tumeurs ont été trouvées fortuitement en raison de l’utilisation généralisée de l’échographie prénatale. Les grosses tumeurs abdominales provoquent fréquemment une augmentation de la circonférence abdominale ainsi que d’autres symptômes locaux (par exemple, la douleur). Les tumeurs de la chaîne paraspinal peuvent envahir le canal rachidien, avoir un impact sur la moelle épinière et causer des troubles neurologiques.

Les marqueurs pronostiques les plus importants sont le stade de la tumeur au moment du diagnostic et l’âge du patient. Bien que les patients atteints de tumeurs localisées (quel que soit leur âge) aient un excellent résultat (taux de survie sans événement de 80 à 90% à 3 ans), les patients atteints d’une maladie métastatique âgés de plus de 18 mois s’en sortent mal. En général, plus de la moitié des patients ont une maladie métastatique au moment du diagnostic, 20 à 25% ont une maladie localisée, 15% ont une extension régionale et environ 7% ont une maladie disséminée limitée à la peau, au foie et à la moelle osseuse tout au long de la petite enfance.

Épidémiologie

Le neuroblastome est la tumeur du système nerveux sympathique la plus fréquente (97%) et le cancer infantile le plus fréquent, avec un âge médian de diagnostic de 17 mois. Il est responsable de 15% de la mortalité par cancer pédiatrique. Aux États-Unis, l’incidence annuelle du neuroblastome est d’environ 650 cas, soit 10,2 par million d’enfants (65 par million de bébés), avec une variation minimale (0,4%) au fil du temps. 

Étiologie

Le neuroblastome n’a pas d’étiologie reconnue, et aucune exposition environnementale particulière ou aucun facteur de risque n’a été trouvé.

En raison du début précoce de la maladie, les chercheurs se sont concentrés sur les événements avant la conception et pendant la grossesse.

Les médicaments, les hormones, les caractéristiques de la naissance, les malformations congénitales, l’avortement spontané passé ou la mort fœtale, la consommation d’alcool ou de cigarettes et les expositions professionnelles paternelles sont parmi les facteurs explorés pour lesquels les données sont limitées ou incohérentes.

La grande majorité des cas de neuroblastome sont sporadiques, n’ayant pas d’antécédents familiaux de la maladie. Cependant, 1 à 2% des personnes nouvellement diagnostiquées ont des antécédents familiaux de neuroblastome. Les patients atteints de neuroblastome familial ont la maladie  fréquemment à un plus jeune âge ou avec plusieurs tumeurs primaires.

Le neuroblastome a été lié à diverses maladies associées au développement aberrant du tissu de la crête neurale, telles que la maladie de Hirschsprung ou le syndrome d’hypoventilation congénitale centrale. Une anomalie génétique dans ces cas familiaux rares de neuroblastome a été découverte par un examen à l’échelle du génome des tumeurs. Une mutation germinale dans PHOX2B a été liée à des cas de neuroblastome qui se produisent parallèlement à d’autres anomalies congénitales de la crête neurale. Ce gène est un gène de la boîte homéotique qui régule le développement du système nerveux autonome.

Des mutations ALK dans la lignée germinale ont été détectées dans des cas de neuroblastome familial qui ne sont pas liés à d’autres maladies congénitales du développement de la crête neurale. Ces mutations surviennent principalement dans le domaine des kinases, ce qui entraîne l’activation de la signalisation ALK. Des efforts sont déployés pour explorer la prévalence des mutations ALK dans tous les sous-types de neuroblastome, mais des preuves préliminaires suggèrent que des mutations du gène ALK somatique sont également présentes dans certains cas de neuroblastome sporadique.

Physiopathologie

De nombreux indicateurs biochimiques du neuroblastome ont été identifiés, dont le plus important est le MYCN. Cet oncogène est surexprimé chez environ 25% des patients atteints de neuroblastome. Le gène est également généralement détecté chez les patients atteints d’un cancer avancé. Les patients porteurs du gène MYCN ont un risque plus élevé de développement du cancer et de mauvais résultats. L’expression du gène H-Ras, d’autre part, est liée à une maladie à un stade précoce.

L’indice ADN est également utilisé pour évaluer la réponse thérapeutique. Ceux dont l’indice d’ADN était supérieur à un avaient une meilleure réponse à la doxorubicine et au cyclophosphamide que ceux dont l’indice était inférieur. D’autres indicateurs biologiques associés à un mauvais pronostic comprennent un manque d’expression de la glycoprotéine CD 44 et des niveaux élevés d’ARN télomérase. Des taux élevés de LDH, de ferritine sérique et l'énolase spécifique des neurones sériques sont également associés à un mauvais pronostic.

Près de 90% des patients avaient des niveaux élevés d’acide vanillyl-mandélique et d’acide homovanillique dans leur urine. Le dépistage de masse à l’aide de catécholamines urinaires a permis de réduire les décès dus à des neuroblastomes à haut risque au Japon.

Les neuroblastomes peuvent se former dans la glande surrénale (l’emplacement le plus courant), les ganglions paraspinaux et, moins fréquemment, les emplacements thoracique, pelvien et cervical. Les nourrissons sont plus susceptibles d’avoir des masses cervicales ou thoraciques, mais les enfants plus âgés sont plus susceptibles d’avoir des masses d’estomac.

Les symptômes sont principalement causés par le volume de la lésion, ce qui augmente la circonférence abdominale et produit de l’inconfort. Des troubles neurologiques peuvent survenir à la suite de lésions du canal rachidien.

Symptômes du neuroblastome

Plus de 90% des patients présentent des quantités mesurables d’acide homovanillique (HVA) et / ou d’acide vanylmandélique (VMA) dans leur urine. Au Japon, au Québec et en Europe, des essais de dépistage de masse utilisant des catécholamines urinaires chez les nouveau-nés et les bébés ont montré la capacité de détecter le neuroblastome avant qu’il ne devienne cliniquement évident. Cependant, la majorité des cancers découverts sont chez les nouveau-nés avec un pronostic équitable. Aucune de ces études ne démontre que le dépistage de masse réduit les décès dus au neuroblastome à haut risque.

Les marqueurs associés à un mauvais pronostic comprennent:

1. Niveaux élevés de ferritine,
2. Taux sériques élevés de lactate déshydrogénase (LDH), et 
3. Taux sériques élevés d’énolase spécifique des neurones (NSE). 

Cependant, à mesure que d’autres biomarqueurs pertinents ont été découverts, ces indicateurs sont devenus moins essentiels (c’est-à-dire les marqueurs chromosomiques et moléculaires). En réalité, la ferritine a été exclue de la version la plus récente du Système international de classification des catégories de risque de neuroblastome parce qu’il n’a pas été démontré qu’elle faisait une différence dans le pronostic dans le groupe à haut risque.

Parce que les cellules de la crête neurale peuvent être trouvées dans une variété d’endroits, le neuroblastome peut se manifester dans le cou, la poitrine, l’abdomen ou le bassin. Les patients arrivent fréquemment avec une masse abdominale solide, la médullosurrénale étant la source la plus courante de genèse. Mis à part une masse cervicale, une atteinte supérieure des ganglions cervicaux peut causer (ptosis, myosis, anhidrose). Si la tumeur affecte la moelle épinière, il peut y avoir une compression ou une paralysie de la moelle.

Lors de la présentation, l’activité tumorale peut aller d’un retrait spontané à une large propagation. Avec plus de la moitié de tous les patients atteints de neuroblastome ayant une propagation hématogène au moment du diagnostic, la maladie peut inclure l’os et la moelle osseuse (56% et 71%, respectivement), suivis des ganglions lymphatiques (31%) et des poumons.

La fièvre, la perte de poids et l’épuisement sont des symptômes cliniques non spécifiques. En conséquence, les signes et symptômes, qui peuvent varier d’une masse palpable asymptomatique à une maladie critique grave, sont très divers et dépendent des caractéristiques actuellement associées au pronostic.

L’hypertension est rare et est fréquemment induite par une compression de l’artère rénale plutôt que par un excès de catécholamines. La diarrhée chronique causée par la sécrétion de peptides intestinaux vasoactifs pourrait être le premier symptôme.

La douleur et une boiterie peuvent être évidentes lorsque l’os est affecté. En outre, les métastases osseuses peuvent se manifester par des fractures pathologiques. Le syndrome de Horner peut survenir à la suite de lésions thoraciques.

Dans de rares situations, le patient peut avoir une myoclonie et une opsoclonie. Ces personnes ont une maladie qui est confinée et à un pronostic décent. La déficience neurologique, en revanche, pourrait être débilitante.

Au moment du diagnostic, la moitié des patients ont une maladie localisée, tandis que les trois cinquièmes restants ont une propagation régionale des ganglions lymphatiques.

Les métastases peuvent se développer par les voies hématogènes et / ou lymphatiques, ensemençant la moelle osseuse, le foie et les os. Les orbites sont fréquemment affectées, ce qui entraîne un œdème périorbitaire et une ptose.

Lorsque la maladie se propage à la peau, les individus acquièrent des nodules sous-cutanés bleus, une condition connue sous le nom de syndrome du muffin aux myrtilles. Étonnamment, cela est lié à un meilleur pronostic et à la probabilité d’une régression tumorale spontanée.

Le neuroblastome a tendance à libérer des catécholamines en raison de ses caractéristiques neuroendocrines, entraînant une hypertension précoce et une tachycardie. Des syndromes paranéoplasiques peuvent également survenir chez les patients. La diarrhée intraitable avec des problèmes d’électrolytes causés par la production de peptide intestinal vasoactif (VIP), l’encéphalomyélite ou la neuropathie sensorielle en sont quelques exemples.

Diagnostic

L’indice de suspicion doit être fort en fonction de la présentation clinique. Des analyses sanguines de base (numération globulaire complète, électrolytes sériques, tests de la fonction hépatique) et une radiographie thoracique, pouvant indiquer des calcifications ou une masse médiastinale postérieure, doivent être effectuées dans le cadre du premier test diagnostique.

L’augmentation des niveaux de catécholamines ou de métabolites de catécholamine dans l’urine ou le sérum sera considérée comme d’autres résultats diagnostiques (dopamine, acide vanylmandélique et acide homovanillique). Des biomarqueurs non spécifiques tels que la lactate déshydrogénase (>1500 U/ml), la ferritine (>142 ng/ml) et l’énolase spécifique des neurones (>100 ng/ml) peuvent être élevés chez les patients, ce qui peut être lié à un stade avancé et/ou à une récidive.

L’imagerie préliminaire avec IRM est préférée pour la planification de l’exerèse chirurgicale et à haute résolution. En raison de sa similitude avec la noradrénaline, l’absorption neuronale sympathique de mIBG (méta-iodo-benzylguanidine) peut être utilisée pour définir l’étendue des métastases du neuroblastome avec un haut degré de précision et de qualité. Des échantillons de moelle osseuse sont nécessaires pour compléter la stadification de la tumeur. Les maladies paranéoplasiques notables liées au neuroblastome comprennent le syndrome d’opsoclonie-myoclonie et la diarrhée sécrétoire persistante causée par la production de VIP.

• Pour dépister les calcifications et les lésions métastatiques, un scanner de l’abdomen et de la poitrine est conseillé.

• Si une compression du cordon ombilical et un syndrome de Horner sont suspectés, une IRM de la colonne vertébrale est indiquée.
• Les examens squelettiques peuvent aider à déterminer l’existence de lésions métastatiques.
• Un ECG de base et une échocardiographie sont nécessaires. Avant de commencer le traitement par cisplatine, un test auditif de base est conseillé.

Gestion

La chimiothérapie, l’exerèse chirurgicale et/ou la radiothérapie sont les piliers du traitement. Cependant, de nombreux neuroblastomes agressifs ont acquis une résistance aux traitements chimiothérapeutiques, ce qui rend la récidive très probable.

Parce que l’emplacement, le grade et le stade de la tumeur varient au moment du diagnostic, les options de traitement comprennent l’observation simple, la résection chirurgicale, la chimiothérapie, la radiothérapie, la greffe de cellules souches et l’immunothérapie. Les patients ayant un neuroblastome à faible risque ont des tumeurs circonscrites, certains (nourrissons) ont une forte tendance à la régression tumorale spontanée. Les enfants avec de petites tumeurs (moins de 5 cm) peuvent ainsi être surveillés par imagerie toutes les six à douze semaines pour vérifier la progression de la tumeur, en évitant complètement la chirurgie chez le nouveau-né.

La catégorie de risque intermédiaire présente des métastases localisées, c’est-à-dire dans un ganglion lymphatique ou une moelle osseuse (chez les nourrissons). Ils ne sont normalement traités que par chimiothérapie et, si possible, par résection chirurgicale.

La catégorie à haut risque a le pronostic le plus sombre et se caractérise par une maladie métastatique étendue à la moelle osseuse, aux os, aux poumons et au foie. Ils reçoivent une chimiothérapie d’induction pour minimiser la charge tumorale dans les sites primaire et métastatique, suivie d’une résection chirurgicale maximale, d’une chimiothérapie myéloablative et d’une greffe de cellules souches. Les patients sont ensuite maintenus avec un mélange de chimiothérapie d’entretien et d’immunothérapie.

Le dinutuximab, un anticorps monoclonal qui se lie à une molécule de glucides (GD2) à la surface de nombreuses cellules de neuroblastome, est utilisé comme médicament d’immunothérapie dans le traitement du neuroblastome. Il a été démontré que le traitement par dinutuximab augmente le taux de survie sans événement à deux ans des patients atteints de neuroblastome à haut risque de 46% à 66%.

La chirurgie est essentielle dans le traitement du neuroblastome. La chirurgie peut fournir un remède pour une maladie limitée. La chirurgie est parfois nécessaire pour établir un diagnostic. La chirurgie de réduction tumorale est fréquemment effectuée à la suite de la chimiothérapie.

Diagnostic différentiel

• Kyste dermoïde
• Sarcome d’Ewings
• Tumeur germinale
• Hépatoblastome
• Fibromatose infantile
• Infection
• Lymphome
• Rhabdomyosarcome
• Sarcome à petites cellules rondes
• Syndrome de Wilm

Stadification

Aux États-Unis, les neuroblastomes sont classés en stade à l’aide du système international de stadification du neuroblastome (INSS), qui est basé sur la résection chirurgicale.

Étape 1:

• Une lésion localisée avec excision grossièrement complète. Il peut y avoir une maladie résiduelle microscopique
• Les ganglions lymphatiques ipsilatéraux sont négatifs pour le cancer

Étape 2:

• Tumeur localisée avec tumeur grossièrement évidente pas complètement excisée
• Les ganglions lymphatiques ipsilatéraux sont négatifs pour le cancer

Étape 2B:

• Tumeur localisée avec excision grossièrement complète mais les ganglions lymphatiques ipsilatéraux sont positifs pour la tumeur
• Les ganglions lymphatiques controlatéraux élargis sont négatifs pour le cancer

Étape 3:

• Cancer non résécable qui a traversé la ligne médiane, il y a une atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
• Lésion unilatérale localisée avec ganglions lymphatiques controlatéraux positifs

Étape 4:

• Toute lésion primaire qui s’est propagée à des ganglions lymphatiques éloignés, au foie, à la moelle osseuse ou à la peau

Étape 4s:

• Tumeur primaire localisée avec propagation limitée au foie, à la peau ou à la moelle osseuse
• Limité aux nourrissons

Taux de survie au neuroblastome

Les déterminants de la réponse et du résultat sont les suivants:

• Le résultat est déterminé par le stade de la tumeur, l’âge et plusieurs caractéristiques biologiques.
• De même, le patient peut avoir des polymorphismes génétiques qui affectent l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments.

Les stratégies de traitement suivantes sont disponibles pour traiter les patients atteints de neuroblastome récurrent:

• Une récidive locale chez un patient atteint d’une maladie à un stade précoce a normalement un pronostic équitable, et les patients sont systématiquement traités par chimiothérapie conventionnelle, chirurgie et / ou radiothérapie si nécessaire.
• Les patients qui arrivent avec une maladie disséminée ont un taux de récidive important et un mauvais pronostic.
• Divers agents de phase I/II sont souvent disponibles pour les personnes atteintes d’une maladie récurrente dans cette situation.

Les critères de réponse suivants sont utilisés pour évaluer l’efficacité du traitement :

• Réponse clinique complète - Une réduction de plus de 90% de la tumeur principale et de la maladie métastatique (le cas échéant), aucune nouvelle lésion et guérison des lésions osseuses.
• Une réponse clinique partielle est définie comme une réduction de 50% ou moins (somme des produits des plus grands diamètres perpendiculaires) dans la tumeur principale et la maladie métastatique (le cas échéant), l’absence de nouvelles lésions et la guérison des lésions osseuses.
• Réponse mineure - Une diminution de plus de 25% et moins de 50% (somme des produits des plus grands diamètres perpendiculaires) de la tumeur principale et de la maladie métastatique (le cas échéant), aucune nouvelle lésion et guérison des lésions osseuses.
• Pas de réponse - Une réduction de moins de 25% (la somme des produits des plus grands diamètres perpendiculaires) dans la tumeur d’origine ou la maladie métastatique (le cas échéant), sans nouvelles lésions.
• La maladie progressive est définie comme une augmentation de plus de 25% (somme des produits des plus grands diamètres perpendiculaires) dans la tumeur d’origine ou toutes les lésions métastatiques (le cas échéant), ainsi que la formation de nouvelles lésions.

Conclusion 

Le neuroblastome est une tumeur abdominale peu commune qui affecte les enfants de moins de cinq ans. Cependant, si la tumeur n’est pas détectée à temps, elle est mortelle. Par conséquent, il est préférable de diagnostiquer et de traiter le neuroblastome par une équipe interprofessionnelle qui comprend un pédiatre, un chirurgien pédiatrique, un oncologue, un radiothérapeute, des travailleurs sociaux, un pharmacien, un diététicien et des infirmières spécialisées. Parce que les jeunes enfants ont des besoins uniques, il est essentiel d’établir un personnel dédié aux tumeurs malignes pédiatriques. Parce que toutes les thérapies contre le cancer peuvent restreindre le développement, un diététicien devrait être inclus dans les soins dès le début.

La tumeur peut apparaître n’importe où le long de la chaîne sympathique et elle est souvent diagnostiquée à tort comme une tumeur de Wilms. Les pharmaciens oncologiques aident à la formulation de la chimiothérapie, à dépister les interactions médicamenteuses et à éduquer les familles et les patients.

Les infirmières praticiennes en oncologie et les infirmières jouent un rôle important dans le traitement des patients et l’éducation familiale. Certains enfants peuvent contracter des anomalies neurologiques qui limitent la fonction motrice, nécessitant une ergothérapie. Une atmosphère agréable est essentielle pour que le jeune s’épanouisse dans ce scénario difficile. Pour améliorer leurs soins, les membres de l’équipe doivent interagir honnêtement les uns avec les autres.

La survie de ces personnes s’est légèrement améliorée au cours de la dernière décennie pour les lésions à un stade précoce, mais elle est catastrophique pour les lésions à un stade avancé. En conséquence, il existe une énorme volonté de développer des médicaments sur mesure dans la prise en charge intensive des patients à haut risque.