Médulloblastome

Les médulloblastomes sont des tumeurs solides de l'enfance qui sont hautement indifférenciées, à croissance rapide et extrêmement agressives, avec le plus mauvais pronostic. Les pierres angulaires du traitement de première ligne pour ces tumeurs embryonnaires agressives, qui sont le cancer cérébral malin primaire le plus courant chez les enfants, demeurent la résection maximale sûre, l'irradiation crânio-spinale (ICS) et la chimiothérapie.

Harvey Cushing a été le premier à proposer le terme médulloblastome en 1930. Différents auteurs ont initialement appelé ces tumeurs spongioblastome indifferentiale, spongioblastome multiforme, spongioblastome cérébelleux ou simplement spongioblastome. Cushing a supposé que ce groupe de tumeurs venait du médulloblaste, l'une des cinq cellules souches pluripotentes considérées comme peuplant le tube neural primitif humain. Entre-temps, il a été démontré que le concept d'une cellule embryonnaire de type médulloblaste n'existe pas. Par conséquent, le nom de médulloblastome, que Cushing a inventé à tort et qui est si profondément ancré dans la nomenclature, est un abus de langage.

Jusqu'aux années 1960, les médulloblastomes étaient considérés comme l'une des maladies les plus sombres en neurochirurgie, avec des taux de survie restant aussi bas qu'ils l'étaient au début de la neurochirurgie lorsque les tumeurs de la fosse postérieure étaient les plus dangereuses. Des recherches accrues, des technologies diagnostiques, chirurgicales et de radiation améliorées, ainsi que des traitements chimiothérapeutiques plus récents et plus efficaces, ont entraîné une amélioration significative des résultats chez les patients. Malgré les stratégies de traitement agressives, un défi clinique considérable existe toujours en raison de la présentation aiguë, de la croissance rapide, de l'évolution clinique rapide et de l'arrêt fatal précoce, ce qui entraîne une grande proportion de morbidité et de mortalité.

Épidémiologie du médulloblastome

Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez les enfants, selon la plupart des experts. Cependant, les preuves actuelles suggèrent que les gliomes de haut grade sont légèrement plus courants en tant que groupe. Chaque année, environ 350 nouveaux cas de médulloblastome chez les enfants sont détectés aux États-Unis, représentant environ 31% de toutes les tumeurs cérébrales pédiatriques et 8 à 10% de toutes les tumeurs cérébrales.

Il y a des pics bimodaux distincts, avec une prévalence plus élevée chez les enfants de 3 à 4 ans et entre 8 et 10 ans. Environ 70% des médulloblastomes pédiatriques se développent au cours de la première décennie de la vie.

Un enfant de 2 semaines et un adulte de 55 ans ont tous deux été diagnostiqués avec un médulloblastome. Les adultes représentent environ 1 à 3% des cas, la majorité se produisant avant l'âge de 40 ans.

Cushing a découvert que les médulloblastomes étaient trois fois plus fréquents chez les hommes que chez les femmes, et la plupart des résultats documentés depuis lors ont continué à montrer une prédominance masculine. Le ratio hommes-femmes est d'environ 2:1.

Pathophysiologie du médulloblastome

La croissance tumorale commence dans le quatrième ventricule et peut se propager pour l'englober complètement. On pense que le médulloblastome est issu des précurseurs des cellules granuleuses dans la couche germinale externe (EGL) du cervelet en développement. La tumeur se propage ensuite au vermis du cervelet et au tronc cérébral, en semant l'axe crânio-spinal. Le médulloblastome est une tumeur cancéreuse qui a une tendance à l'invasion locale et à la propagation métastatique à distance via le système sous-arachnoïdien (c'est-à-dire à l'intérieur du cerveau et le long de la moelle épinière).

Les métastases extraneurales chez les enfants atteints de médulloblastome sont rares (environ 7 %). Les os, les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons sont les sites les plus courants de métastases extraneurales chez les enfants. Après une ablation chirurgicale maximale, il faut environ 2 ans pour que les symptômes apparaissent. Dans la plupart des cas, la survie est médiocre, avec une durée de vie inférieure à six mois pour la plupart des cas.

L'isochromosome 17q, qui résulte de la perte du bras court (p) et de l'acquisition subséquente d'informations génétiques du bras long (q), est la mutation cytogénétique la plus fréquemment observée dans le médulloblastome. De plus, des suppressions dans le bras court ont été régulièrement documentées, entraînant la perte d'hétérozygotie 17p (c'est-à-dire 17pLOH). Fait intéressant, dans le médulloblastome, le gène suppresseur de tumeur TP53, qui se trouve sur le chromosome 17p, est rarement muté. Par conséquent, les chercheurs cherchent encore des suppressions tumorales potentielles sur le chromosome 17p dans le contexte du médulloblastome.

Classification du médulloblastome

Depuis le début de l'histoire de cette forme particulière de tumeur, diverses classifications ont été tentées. L'introduction et le développement de la biologie moléculaire, ainsi que son intégration dans le profilage génétique, ont permis de faire progresser la classification au-delà de la simple classification histologique. Les sous-groupes moléculaires aident à prédire la progression de la maladie et les résultats, ainsi qu'à sélectionner les choix thérapeutiques. Récemment, des plans de traitement ont été élaborés en fonction d'une classification qui intègre à la fois l'histologie et les sous-groupes moléculaires afin d'obtenir le meilleur résultat possible pour chaque patient grâce à un traitement personnalisé.

Histologie du médulloblastome

Les types de classification histologique suivants existent :

• Médulloblastome classique. Le sous-type histologique le plus répandu est le médulloblastome classique (66 %). Il se caractérise par des feuilles de cellules bleuâtres (basophiles) de petite à moyenne taille, rondes à ovales, présentant un rapport nucléo-cytoplasmique élevé ainsi qu'une forte activité mitotique et apoptotique. La désmoplasie nodulaire n'est pas visible lorsqu'elle est colorée au réticuline.
• Médulloblastomes à grandes cellules/anaplasiques. Ils se caractérisent par des cellules monomorphes présentant des noyaux ronds et remarquables, une activité mitotique élevée et une apoptose fréquente, tandis que les médulloblastomes anaplasiques contiennent des signes d'anaplasmie. La cytologie des médulloblastomes à grandes cellules et des médulloblastomes anaplasiques est très similaire, la seule différence étant le degré d'anaplasmie.
• Médulloblastome nodulaire désmoplasique. La désmoplasie diffuse est définie par la présence d'îlots pâles de différenciation neurocytique nodulaire et dépourvus de réticuline, entourés de cellules mitotiquement actives étroitement regroupées avec des noyaux pléomorphes et hyperchromatiques. La désmoplasie internodulaire est indiquée par la coloration au réticuline.
• Médulloblastome avec nodularité étendue (MBEN). Ce type présente une architecture lobulaire élargie avec des zones plus importantes dépourvues de réticuline, plus allongées et plus riches en tissu neutrophile, similaire au type nodulaire. La désmoplasie internodulaire est indiquée par la coloration au réticuline. Une différenciation neurocytique avancée peut également être détectée dans des îlots avec une forte expression de NeuN nucléaire.

Il existe deux autres formes histologiques de médulloblastomes, mais elles ne sont pas considérées comme des variétés distinctes. Il s'agit du médulloblastome mélanotique et du médulloblastome à différenciation myogénique. Selon les caractéristiques clinico-pathologiques de chaque type de tumeur telles que définies dans la classification de l'OMS, toutes les classifications histopathologiques ont une forte capacité prédictive.

Classification génétique

La recherche moléculaire a contribué à une meilleure connaissance des tumeurs embryonnaires malignes du SNC. Les études génomiques décrivant des profils génétiques communs et des traits biologiques ont largement influencé cette réflexion. En conséquence, les tumeurs ont été reclassées, sous-types, et de nouvelles entités ont été découvertes. Des sous-groupes moléculaires individuels pour le médulloblastome ont été identifiés en fonction des schémas cytogénétiques au cours des deux dernières décennies. Chaque sous-groupe est associé à des caractéristiques pronostiques et des résultats de survie spécifiques, et chaque sous-groupe est nommé en fonction de l'activation de la voie cellulaire ou des anomalies génétiques qu'il manifeste. Les médulloblastomes de Wingless (Wnt), de Sonic hedgehog (Shh), de groupe 3 et de groupe 4 ont été classés en quatre sous-groupes distincts en 2010 à Boston par un groupe international d'experts en médulloblastome sur la base de leur ensemble unique de caractéristiques démographiques et médicales, de génétique, d'expression génique, de transcriptomique à l'échelle du génome et de profils de méthylation de l'ADN. Les sous-groupes moléculaires spécifiques sont plus précis que la classification histopathologique ou clinique pour prédire le pronostic et le comportement clinique. Bien qu'il y ait des zones de chevauchement, ces sous-groupes moléculaires sont différents des sous-types histologiques.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) sépare actuellement le médulloblastome en cinq sous-types en fonction d'une combinaison de profilage moléculaire et d'histologie :

• WNT-activé avec une histologie classique
• SHH-activé (type sauvage non-mutant TP53), avec une histologie classique, desmoplasique/nodulaire ou large-cell/anaplasique.
• SHH-activé (TP53 muté), avec une histologie classique ou large-cell/anaplasique.
• Non-SHH/Non-WNT, groupe 3, avec une histologie classique ou large-cell/anaplasique.
• Non-SHH/Non-WNT, groupe 4, avec une histologie classique ou large-cell/anaplasique.

Les Causes du Médulloblastome

Dans la plupart des cas, les causes du médulloblastome restent inconnues. Dans certaines études, l'utilisation de pesticides par les parents et l'exposition professionnelle aux hydrocarbures, ainsi que l'exposition à des produits chimiques N-nitrosés et des métaux, ont été liées à une incidence accrue.

L'hypothèse la plus populaire quant à la genèse du médulloblastome dans la littérature antérieure était le déplacement cellulaire pendant le développement embryonnaire précoce, où les variables génétiques jouent un rôle important. Avec l'avènement des investigations génétiques, cela s'est avéré vrai au fil du temps. La présence de divers syndromes de cancer familial chez les enfants atteints de médulloblastomes, tels que les syndromes de mutation germinale TP53, le syndrome de Gorlin et le syndrome de Turcot, suggère que des facteurs héréditaires peuvent jouer un rôle.

La réactivité immunologique de la protéine pp65 du cytomégalovirus humain (CMV) a été mise en évidence dans les médulloblastomes dans des études, mais le rôle cancérogène du CMV est encore controversé. Cependant, le CMV est considéré comme un puissant oncomodulateur, incitant les chercheurs à étudier son potentiel en tant qu'agent immunothérapeutique novateur.

Les Symptômes du Médulloblastome

Les patients présentent généralement une combinaison de signes cérébelleux tels que la maladresse, les anomalies de la marche et l'hydrocéphalie obstructive, tels que des maux de tête matinaux, des nausées/vomissements, une vision double (diplopie) ou une vision floue, en raison de leur origine dans le cervelet et de leur propension à se propager localement dans le quatrième ventricule.

L'hydrocéphalie obstructive est fréquente car la majorité des médulloblastomes se trouvent dans le quatrième ventricule. Les vomissements, les maux de tête et la fatigue sont des symptômes courants chez ces personnes. Le délai entre le début des symptômes et le diagnostic est généralement de deux à trois mois.

Presque tous les patients présentent des signes précoces d'augmentation de la pression intracrânienne, qui est associée à des maux de tête le matin et qui diminue plus tard dans la journée. Les patients atteints de la triade de Cushing présentent souvent une hernie imminente et nécessitent un traitement rapide.

L'ataxie et l'instabilité du tronc peuvent potentiellement être causées par une tumeur dans le cervelet. Si le tronc cérébral est affecté, des paralysies des nerfs crâniens telles que la vision double, la perte auditive, la paralysie faciale et l'inclinaison de la tête peuvent survenir.

Une pâleur optique ou un œdème papillaire peuvent être visibles lors d'une ophtalmoscopie. L'abduction (regarder sur le côté) de l'œil peut être restreinte si le nerf abducens est paralysé. Certains patients peuvent présenter des signes de coucher de soleil. Les patients atteints de macrocéphalie peuvent avoir leur circonférence crânienne évaluée.

Diagnostic du Médulloblastome

Des analyses de laboratoire de routine, y compris des tests de la fonction thyroïdienne, doivent être incluses dans l'enquête.

Une tomodensitométrie (TDM) du cerveau peut indiquer une masse dans le quatrième ventricule. La plupart des médulloblastomes se renforcent avec du contraste. La majorité des patients ont une hydrocéphalie.

Tous les patients subissent une imagerie par résonance magnétique (IRM), qui montre mieux l'anatomie qu'une TDM. L'utilisation de l'IRM pour diagnostiquer une maladie résiduelle postopératoire est courante. Les métastases tumorales de la colonne vertébrale peuvent également être détectées avec une IRM de la colonne vertébrale.

Avant de commencer un traitement au cisplatine, d'autres examens incluent une audiométrie. Avant de commencer la chimiothérapie, une échocardiographie et des tests de fonction pulmonaire sont effectués en tant que référence.

Une ponction lombaire peut détecter la propagation d'une tumeur leptoméningée. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) peut être clair malgré une IRM positive. Une ophtalmoscopie est effectuée avant la ponction lombaire. Étant donné que la chirurgie peut avoir provoqué une dissémination tumorale et une découverte faussement positive, la ponction lombaire est reportée d'au moins deux semaines après la chirurgie.

Traitement du Médulloblastome

Le médulloblastome est traité par une combinaison d'excision chirurgicale, de chimiothérapie et de radiothérapie. Les taux de guérison dans le groupe à risque moyen dépassent les trois quarts des patients en utilisant l'évaluation du risque traditionnelle. Cependant, chez jusqu'à 80% des survivants, des conséquences neurologiques, cognitives et endocrinologiques liées au traitement postopératoire, telles que l'incapacité intellectuelle et l'insuffisance en hormone de croissance, demeurent une source de morbidité. Le groupe à haut risque présentait un taux de mortalité de 50% attribué à la prévalence de métastases extraneurales au diagnostic, ainsi qu'à leur jeune âge au diagnostic, ce qui limite leurs options thérapeutiques, telles que des doses de radiation plus faibles et des médicaments chimiothérapeutiques.

Le développement de traitements plus ciblés visant à interrompre les voies de transduction de signal clés de la transformation phénotypique a été favorisé par les nouveaux modèles de classification en sous-groupes. Ceux-ci font actuellement l'objet d'études dans des essais cliniques:

• Sous-groupe SHH

La voie SHH est déclenchée lorsque Sonic Hedgehog se lie à son récepteur, Patched 1 (PTCH1), ce qui déclenche la signalisation en aval via le médiateur essentiel Smoothened (SMO). Les inhibiteurs de SMO, tels que le cyclopamine, le vismodegib, le saridegib et le sonidegib, sont les médicaments thérapeutiques ciblés les plus largement étudiés à l'heure actuelle. Chez les patients atteints de médulloblastome du sous-groupe SHH en rechute, le sonidegib et le vismodegib font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase 2.

• Sous-groupe WNT

Une absence de dégradation de la bêta-caténine due à des mutations sur des résidus d'acides aminés essentiels qui sont normalement désignés pour la phosphorylation est une étape majeure de la transduction du signal WNT conduisant à la transformation maligne. Par conséquent, de nouveaux médicaments ont été découverts pour cibler les voies de signalisation en aval de la bêta-caténine. Le cantharidine, le norcantharidine et le ginkgetin sont des exemples d'inhibiteurs de la phosphatase des protéines d'origine naturelle. Étant donné le pronostic favorable des patients dans cette cohorte (survie globale à cinq ans > 90%), les efforts en cours sont axés sur la réduction de la thérapie cytotoxique telle que la dose de radiation.

• Sous-groupe non-SHH/WNT

Malheureusement, on en sait peu sur les mécanismes de signalisation impliqués dans le médulloblastome du sous-groupe non-SHH/WNT. Par conséquent, des thérapies ciblées pour ce type de médulloblastome n'ont pas encore été identifiées. L'inhibition de Myc, les inhibiteurs des points de contrôle du cycle cellulaire et les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) sont toutes des techniques prometteuses actuellement à l'étude.

Complications du médulloblastome

• Céphalées
• Vomissements
• Ataxie
• Syndrome du fossa postérieure
• Infection/dysfonctionnement du shunt
• Hémorragie
• Hémiplégie
• Troubles neurocognitifs
• Syndrome de somnolence
• Nécrose due à la radiothérapie
• Ototoxicité
• Malignités secondaires
• Complications liées à la chimiothérapie

Pronostic du médulloblastome

L'âge, le stade, le niveau de maladie restante après la chirurgie et la réponse à la thérapie sont des facteurs qui influencent les résultats. Les enfants atteints du sous-type WNT ont un meilleur pronostic que ceux présentant une amplification MYCN ou MYC. De nombreux patients présentent des anomalies neurologiques et cognitives durables même après un traitement réussi. Des difficultés d'apprentissage existent chez les enfants, ainsi que des problèmes de croissance. De plus, les insuffisances en hormones gonadotropes et thyroïdiennes sont fréquentes. La radiothérapie crânio-spinale est la principale cause de ces problèmes.

En l'absence de maladie résiduelle importante et de signes de métastases, le taux de survie à cinq ans pour les patients atteints de la maladie à risque moyen est de 85 %.

Le taux de survie à cinq ans dans la catégorie à haut risque est inférieur à 4%5.

Les taux de survie pour les enfants de moins de trois ans varient de 35 % à 70 %. Les enfants atteints de maladie métastatique ont eu un taux de survie inférieur à ceux présentant des tumeurs activées par SHH ou WNT.

Les données de profilage transcriptionnel et de méthylation, combinées aux anomalies cytogénétiques et aux variations du nombre de copies, ainsi qu'aux résultats des patients, ont aidé à sous-classifier le médulloblastome en 12 sous-types : deux WNT, quatre SHH, trois groupe 3 et trois groupe 4. Le sous-groupe WNT a toujours eu les taux de survie à cinq ans les plus élevés, allant de 97 à 100 %. Le sous-groupe SHH continue d'être intermédiaire, avec des taux de survie globaux à cinq ans allant de 75 % à 80 %. Les regroupements non-SHH/WNT sont considérés comme ayant le pire pronostic, cependant, les patients du groupe 4 s'en sortent mieux. Le groupe 4 MB a un taux de survie global à cinq ans de 70 à 85 %, tandis que le groupe 3 MB a des taux dérisoires de 45 à 65 %, avec une amplification de myc indiquant le pire pronostic.

Conclusion

Pendant des années, les médulloblastomes ont été le pire cauchemar des neurochirurgiens. Le traitement du médulloblastome, une tumeur cérébelleuse hautement agressive qui nécessite une combinaison de chirurgie, d'irradiation craniospinale et de chimiothérapie, reste un problème. Grâce à une meilleure compréhension des sous-groupes histologiques et moléculaires et de leurs voies de signalisation anormales, de nouvelles cibles thérapeutiques pour faire régresser la croissance des médulloblastomes ont été développées, améliorant à la fois les implications pronostiques et thérapeutiques. Comme la toxicité et les effets indésirables de plusieurs nouveaux médicaments sont encore inconnus, des efforts visant à modifier et à optimiser la stratégie de traitement des médulloblastomes sont en cours. Malgré des améliorations significatives de la survie globale des patients atteints de médulloblastome au cours des dernières décennies, des progrès significatifs restent à accomplir, en particulier en termes d'amélioration de la survie, de réduction de la morbidité liée au traitement et d'amélioration de la qualité de vie des survivants. Cela a conduit à des changements dans les thérapies et la recherche, avec une attention portée sur les thérapies innovantes, moins toxiques et plus ciblées pour une survie optimale avec le moins d'effets secondaires à long terme pour une bonne qualité de vie après le traitement. L'espoir ultime d'une guérison du médulloblastome sera porté par une combinaison de pharmacologie moléculaire, de neurogénétique, de biologie cellulaire et de biophysique. Le médulloblastome, autrefois une maladie terrible et désespérée, se profile désormais comme une pathologie potentiellement traitable grâce aux avancées de la recherche moderne.