Koštani sarkom

Pregled

Najčešći primarni dječji rak kostiju je osteosarkom, koji proizlazi iz primitivnih mezenhimalnih stanica koje tvore kosti (koje stvaraju osteoidi). Može se klasificirati kao primarna (nema osnovne patologije kostiju) ili sekundarna (temeljna patologija koja je prošla malignu degeneraciju/konverziju), što čini oko 20% svih primarnih tumora kostiju.

Osteosarkom se manifestira na vrlo heterogen način, dopuštajući mu da se podijeli u različite podskupine na temelju stupnja diferencijacije, položaja unutar kosti i histološke varijance. Izgled slike, demografija i biološka aktivnost ovih sarkoma široko su promjenjivi u usporedbi s drugim tumorima kostiju.

Izbor liječenja i preživljavanje dramatično su se poboljšali posljednjih godina zahvaljujući nemilosrdnim naporima nekoliko medicinskih, kirurških i znanstvenih stručnjaka. 

Epidemiologija koštanog sarkoma

Dobna raspodjela osteosarkoma je bimodalna. Početni vrhunac javlja se u dobi od 10 do 14 godina, što se podudara s porastom pubertetskog rasta. Ovaj podtip čini veliku većinu primarnih osteosarkoma. Stopa incidencije osteosarkoma u djece u dobi od 0 do 14 godina je četiri slučaja na milijun osoba, bez obzira na etničku pripadnost ili spol. Za djecu u dobi od 0 do 19 godina ta se stopa penje na pet slučajeva na milijun osoba godišnje.

Sljedeći primjetni vrhunac javlja se kod osoba starijih od 65 godina, kada je vjerojatnije da će pojava osteosarkoma biti sekundarna maligna bolest uzrokovana malignom degeneracijom Pagetove bolesti, mjestima infarkta kostiju i tako dalje. Primijećena je dob pacijenta koja se povezuje s preživljavanjem; stariji ljudi imaju najnižu stopu preživljavanja. Stopa smrtnosti od osteosarkoma kontinuirano opada brzinom od oko 1,3 % svake godine. Bez obzira na spol, petogodišnja ukupna stopa preživljavanja iznosi oko 68 %.

Osteosarkom je sedma najrasprostranjenija maloljetnička zloćudna bolest, koja čini oko 2,4 % svih pedijatrijskih tumora. Najčešći rak je leukemija (30%), zatim zloćudne bolesti središnjeg živčanog sustava (22,3%), neuroblastom (7,3%), Wilmsov tumor (5,6%), ne-Hodgkinov limfom (4,5%), rabdomiosarkom (3,1%) i retinoblastom (2,8 %).

Sa stopom incidencije od 6,8 slučajeva na milijun osoba, crnci su etnička skupina koja će najvjerojatnije biti pogođena osteosarkomom. Latinoamerikanci su na drugom mjestu, sa stopom incidencije od 6,5 slučajeva na milijun ljudi. Ovaj rak pogađa bijelce po stopi od 4,6 slučajeva na milijun osoba svake godine.

Ranije je zabilježeno da je učestalost osteosarkoma veća kod muškaraca nego kod žena, s 5,4 slučaja na milijun muškaraca, odnosno 4 slučaja na milijun žena.

Patofiziološke i radiološke značajke osteosarkoma

Osteosarkomi su prisutniji na mjestima rasta kostiju, vjerojatno zato što proliferacija čini osteoblastične stanice na ovom mjestu vjerojatnijim da će steći mutacije koje bi mogle dovesti do transformacije stanica (gen RB i gen p53 obično su uključeni).

Tumor se može nalaziti na kraju duge kosti (obično u metafizi). Obično utječe na proksimalni kraj tibije ili nadlaktice ili na distalni kraj bedrene kosti. U 60% slučajeva osteosarkom utječe na područje oko koljena, 15% na kuk, 10% na ramenu i 8% u čeljusti. Zbog tumorskih spikula kalcificirane kosti koja zrači pod pravim kutom, tumor se pojavljuje čvrst, tvrd i nepravilan ("jelo", "pojeden moljac" ili "pucanje sunca" pogled na rendgenski pregled). Ovi pravi kutovi kombiniraju se kako bi proizveli Codmanov trokut, koji je tipičan, ali ne i dijagnostika osteosarkoma. Okolna tkiva su napadnuta.

Prisutnost osteoida (formiranja kostiju) unutar tumora obilježje je mikroskopske značajke osteosarkoma. Tumorske stanice su vrlo pleomorfne (anaplastične), s mnogim neobičnim mitozama. Te stanice stvaraju osteoidno-tumorsku kost, koju karakteriziraju nepravilne trabekule (amorfne, eozinofilne/ružičaste) sa ili bez kalcifikacije jezgre (hematoksilinofilna/plava, granulirana).

Osteoidna matrica sadrži tumorske stanice. Tumor se može karakterizirati na temelju karakteristika tumorskih stanica (bilo da nalikuju koštanim stanicama, stanicama hrskavice ili fibroblastnim stanicama). Višenamjenske velike stanice slične osteoklastu mogu se vidjeti kod osteosarkoma. 

Koji su uzroci koštanog sarkoma?

Nekoliko istraživačkih organizacija istražuje matične stanice raka i njihovu sposobnost proizvodnje tumora, kao i gene i proteine koji izazivaju različite fenotipove:

• Radioterapija za nepovezana stanja može biti rijedak uzrok.
• Mali superbrojni marker kromosom ili divovski kromosom šipki prisutan je u tumorskim stanicama OS-a niskog stupnja, uključujući središnji OS niskog stupnja i paraostealni OS koji nose različite potencijalno prokancerogene gene, a smatra se da doprinose razvoju ovog OS-a.
• Obiteljski slučajevi u kojima brisanje kromosoma 13q14 inaktivira gen retinoblastoma povezani su s visokim rizikom od razvoja osteosarkoma.
• Displazije kostiju, uključujući Pagetovu bolest kostiju, vlaknastu displaziju, enhondromatoze i nasljedne višestruke egzotoze, povećavaju rizik od osteosarkoma.
• Li-Fraumenijev sindrom (mutacija zametne vrijednosti TP53) predisponirajući je čimbenik za razvoj osteosarkoma.
• Rothmund-Thomsonov sindrom (tj. autosomalna recesivna povezanost kongenitalnih koštanih defekata, displazija kose i kože, hipogonadizma i katarakte) povezana je s povećanim rizikom od ove bolesti.
• Velike doze Sr-90, pod nadimkom tragač za kostima, povećavaju rizik od raka kostiju i leukemije kod životinja i pretpostavlja se da to čine kod ljudi.

Ne postoji uvjerljiva veza između fluoridacije vode i raka ili smrtnih slučajeva od raka, kako općenito, tako i posebno za rak kostiju i osteosarkom. Niz studija otkrio je da sadržaj fluorida u vodi nije imao veze s osteosarkomom. Stavovi o povezanosti izloženosti fluoridu i osteosarkoma proizlaze iz istraživanja američkog Nacionalnog toksikološkog programa iz 1990. godine, koje je pronašlo neuvjerljive dokaze o povezanosti fluorida i osteosarkoma kod muškaraca.

Zapravo, fluorid je prirodno prisutan u izvorima vode, ali mnoge su zajednice odlučile dodati dodatni fluorid do te mjere da može smanjiti karijes. Fluorid je također poznat po svom potencijalu za poticanje proizvodnje nove kosti. Međutim, dodatna studija pokazuje da fluorirana voda ne predstavlja rizik od osteosarkoma kod ljudi. Većina istraživanja podrazumijevala je praćenje broja slučajeva pacijenata s osteosarkomom na određenim lokalitetima s različitim koncentracijama fluorida u vodi za piće.

Kao posljedica toga, srednje koncentracije fluorida u uzorcima kostiju pacijenata s osteosarkomom i tumorom ne razlikuju se bitno. Pokazalo se da se koncentracije fluorida u kostima, kao i izloženost fluoridu u bolesnika s osteosarkomom, ne razlikuju od zdravih osoba. 

Znakovi i simptomi koštanog sarkoma

Simptomi osteosarkoma mogu biti trajni dugo vremena, možda tjednima ili mjesecima, prije nego što pacijenti potraže liječničku pomoć. Najčešći simptom je bol u kostima, koja se pogoršava vježbanjem. Roditelji često strepe da je njihovo dijete uganulo gležanj, razvilo artritis ili osjeća rastuće bolove. Povijest traumatskih mišićno-koštanih ozljeda može, ali i ne mora biti prisutna.

Osim telangiektatske sorte osteosarkoma, koja je povezana s patološkim prijelomima, patološki prijelomi nisu uobičajena značajka osteosarkoma. Kao rezultat nelagode, možete hodati šepajući. Ovisno o veličini i mjestu tumora, oteklina ili kvržica može se ili ne mora zabilježiti. Sistemski simptomi, poput onih koji se nalaze u limfomu (groznica, noćno znojenje i tako dalje), prilično su neuobičajeni.

Respiratorni simptomi su neuobičajeni, ali kada se pojave, sugeriraju tešku uključenost pluća. Dodatni simptomi su neuobičajeni jer su metastaze na drugim mjestima izuzetno neuobičajene.

Nalazi fizičkog pregleda obično su usmjereni na mjesto primarnog tumora i mogu uključivati:

• Opipljiva masa može biti nježna i topla sa ili bez pretjeranog pulsiranja ili bruita, iako su ti znakovi nespecifični.
• Zajedničko sudjelovanje sa smanjenim rasponom pokreta.
• Lokalna ili regionalna limfadenopatija (neobična).
• Respiratorni nalazi s metastatskim oblicima.

Kako se dijagnosticira osteosarkom?

Smjernice Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak za 2020. godinu za početnu procjenu osteosarkoma (verzija 1.2020):

Klinička povijest i fizički pregled

Laboratorijska analiza razina laktatne dehidrogenaze (LDH) i alkalne fosfataze (ALP): 

U prvom radu procjenjuju se biokemijski markeri kao što su serumska alkalna fosfataza (ALP) i laktatne dehidrogenaze (LDH) jer daju dokaze za dijagnozu i prognozu. Zbog povećane osteoblastične aktivnosti povezane s osteosarkomom, razina ALP-a bit će povišena. Izuzetno visoke razine povezane su s velikim opterećenjem tumora i često se smatraju lošom prognostičkom indikacijom. Također je ključno procijeniti razinu biomarkera kasnije u procesu liječenja, jer razine mogu pasti uz uspješnu terapiju ili porasti s rezidualnom bolešću ili recidivom.

Dijagnostičko snimanje primarnog mjesta tumora:

• Radiografi: Iako je MRI zlatni standard za dijagnosticiranje osteosarkoma, radiografi su obično prva studija stečena kada se tijekom fizičkog pregleda pronađe moguća koštana masa. Konvencionalni radiograf osteosarkoma može prikazati sljedeće značajke: medularno i kortikalno uništavanje kostiju, permeativni ili moljac pojeden korteks, konfiguracija "Sunbursta" (zbog agresivnog periostitisa), konfiguracija "Codmanova trokuta" (zbog nadmorske visine periosteuma dalje od kosti), loše definirana "pahuljasta" ili "oblakom slična" oseous lezija, masa mekog tkiva, kalcifikacija osteoida.

• Magnetska rezonancija: nakon prepoznavanja sumnjive lezije na radiografu, MRI može biti potreban za daljnju karakterizaciju. MRI je nezamjenjiv alat za definiranje opsega tumora unutar i izvan kosti. Cjelokupnu uključenu kost, kao i jedan zglob iznad i jedan zglob ispod tumora, treba uključiti u studiju kako se ne bi propustile "preskočite" lezije. 

MRI može točno i precizno ocrniti stupanj tumora u susjednim mekim tkivima, uključenost zglobova, bez obzira prelazi li tumor fizu ili ne, blizinu najbližeg neurovaskularnog snopa. Gotovo svaki aspekt liječenja može se procijeniti MRI-om, od pred-kirurške procjene resekcije koja štedi udove do stupnja kemoterapijskog odgovora u obliku tumorske nekroze, skupljanja i poboljšane kapisulacije. Tradicionalne sekvence stečene mrI osteosarkoma mogu dokazati sljedeće:

T1 Ponderirane slike

1. Komponenta mekog tkiva koja nije okoštala: intenzitet srednjeg signala
2. Osteoidne komponente: nizak intenzitet signala
3. Peritumoralni edem: intenzitet srednjeg signala
4. Raspršena žarišta krvarenja: promjenjivi intenzitet signala na temelju kroničnosti

T2 Ponderirane slike

1. Neosificirana komponenta mekog tkiva: visok intenzitet signala
2. Osteoidne komponente: nizak intenzitet signala
3. Peritumoralni edem: visok intenzitet signala

• Računalna tomografija (CT): CT se općenito koristi za pomoć u planiranju biopsije i uprizorenju bolesti. Osim ako je sporna lezija kostura prvenstveno litička, CT možda neće znatno pridonijeti izravnoj procjeni tumora nakon radiografije i MRI-a. Male količine mineraliziranog materijala mogu se neotkriveti na običnom filmu i MRI-u u slučaju litičkih lezija. CT prsnog koša je, s druge strane, modalitet izbora za procjenu metastaza.

Nuklearno snimanje:

• Pozitronska emisijska tomografija: PET snimanje je vrsta snimanja nuklearne medicine koja otkriva visoko metaboličke lezije. To je vitalni alat za procjenu veličine tumora i probir za suptilne abnormalnosti ako se sumnjiva masa identificira na prvoj dijagnostičkoj slici. PET je koristan kasnije na terapijskom tečaju za otkrivanje recidiva.

• Radionuklidno skeniranje kostiju: Technetium 99 metilendifosfonat (Tc99 MDP) skeniranje kostiju učinkovit je i lako dostupan slikovni modalitet za otkrivanje koštanih metastaza. To je jeftinija, ali manje specifična alternativa PET snimanju.

Biopsija osteosarkoma:

Biopsija je potrebna kada fizikalni pregled, laboratorijska analiza i dijagnostička slika utvrde postojanje lezije kompatibilne s osteosarkomom. Kako bi se smanjilo ponavljanje zbog vjerojatnog zasijavanja ovog trakta stanicama raka, konačno kirurško liječenje mora uključivati eksciziju biopsijskog trakta, koji treba tetovirati radi lakše identifikacije. Kirurg koji radi biopsiju trebao bi u idealnom slučaju biti ista osoba koja izvodi resekciju, tako da su upoznati s tijekom i opsegom biopsije.

Zbog svoje visoke stope točnosti, otvoreni pristup biopsiji tradicionalno se smatrao najboljom alternativom. Posljednjih godina, međutim, istraživanja su otkrila da je otvorena tehnika povezana s povećanim rizikom od problema kao što su infekcija, loše zacjeljivanje rana i zasijavanje tumorskih stanica lokacije.

Kao rezultat toga, biopsija jezgre uvelike je zamijenila konvencionalnu otvorenu tehniku, ne samo zbog smanjene opasnosti od kontaminacije tumorskih stanica kirurškog kreveta, već i zbog jeftinijih troškova i kraćeg vremena oporavka. Posebno je važno za pacijente koji imaju mogućnost operacija štedljivih udova, u kojima treba što sigurnije poštedjeti što je moguće više lokalnog tkiva.

Važno je napomenuti da su nedavna istraživanja pokazala da je aspiracija finih iglica neučinkovita za biopsiju jer ne pruža dovoljan uzorak tkiva za pouzdanu dijagnozu. Nakon biopsije, patolozi bi trebali proučiti uzorke tkiva u svježem ili smrznutom formatu za konačnu dijagnozu, ocjenjivanje i histološko subtipiziranje, a sve će to utjecati na pristup medicinskom i kirurškom liječenju. 

Liječenje osteosarkoma

Liječenje izbora za osteosarkom je potpuna radikalna kirurška en blok ekscizija tumora. Iako oko 90% pacijenata može imati operaciju spašavanja udova, problemi kao što su infekcija, popuštanje proteze i nesindikalnost ili lokalno recidiviranje tumora možda će trebati daljnju operaciju ili amputaciju.

Mifamurtid se daje pacijentu nakon operacije za uklanjanje tumora, a koristi se kemoterapijom za uništavanje bilo kakvih zaostalih stanica raka, smanjujući mogućnost recidiva. Osim toga, kada je tumor uklonjen, mogućnost je rotacijskaplastika.

Pacijenti s osteosarkomom imaju koristi od stručnosti medicinskog onkologa i ortopedskog onkologa koji imaju iskustva u liječenju sarkoma. Trenutni standard skrbi je neoadjuvantna kemoterapija (kemoterapija primijenjena prije operacije), nakon čega slijedi kirurška resekcija. Udio nekroze tumorskih stanica (stanična smrt) pronađena u tumoru nakon operacije ukazuje na prognozu i također obavještava onkologa o tome treba li promijeniti kemoterapijski režim nakon operacije.

Kada je to moguće, ortopedska kirurgija udova (ili amputacija u nekim slučajevima) kombinira se s kombinacijom visoke doze metotreksata sa spašavanjem leucovorina, intra-arterijskog cisplatina, adriamicina, ifosfamida s mesnom, BCD -om (bleomicin, ciklofosfamid, daktinomicin), etotozida i muramil tripeptida. Rotacijskaplastika je opcija. Ako je stopa nekroze niska, ifosfamid se može primijeniti kao pomoćna terapija.

Unatoč učinkovitosti liječenja osteosarkoma, ima jednu od najnižih stopa preživljavanja dječjeg raka. Najbolje dokumentirana 10-godišnja stopa preživljavanja je 92%; korišteni tretman je intenzivan intra-arterijski režim koji kroji terapiju na temelju arteriografskog odgovora. U određenim studijama trogodišnje preživljavanje bez događaja varira od 50 do 75 posto, dok se petogodišnje preživljavanje kreće od 60 do 85 posto. Sveukupno, 65-70% pacijenata liječenih prije pet godina i danas živi. To su tipične stope preživljavanja koje se bitno razlikuju ovisno o individualnoj stopi nekroze.

Filgrastim i pegfilgrastim poboljšavaju razinu bijelih krvnih stanica i neutrofila. Anemija se može liječiti transfuzijom krvi i epoetinskom alfa. Računalna studija panela staničnih linija osteosarkoma otkrila je nove uobičajene i specifične ciljeve liječenja (proteomske i genetske) u osteosarkomu, dok su fenotipovi otkrili veću važnost za mikrookruženje tumora. 

Prognoza osteosarkoma

Prognoza je podijeljena u tri skupine:

Faza I: osteosarkom je rijedak i uključuje parostealni osteosarkom ili središnji osteosarkom niskog stupnja. Ima izvrsnu prognozu (>90%) sa širokom resekcijom.

Faza II: Prognoza je određena položajem tumora (proksimalna potkoljenica, bedrena kost, zdjelica i tako dalje), veličinom tumorske mase i stupnjem nekroze uzrokovane neoadjuvantnom kemoterapijom. Ostale patološke karakteristike, kao što je stupanj p-glikoproteina, bilo da je tumor cxcr4 pozitivan ili Her2-pozitivan, također su bitne, jer su povezane s udaljenim metastazama u plućima.

Pacijenti s metastatskim osteosarkomom imaju bolju prognozu kada imaju duže vrijeme za metastaze (više od 12 mjeseci do 4 mjeseca), manje metastaza i resecabilni su. Poželjno je imati manje metastaza, a ne dužu latenciju metastaza. Oni koji su liječeni dulje vrijeme (više od 24 mjeseca) i imaju manje kvržica (dva ili manje) imaju najbolju prognozu, s dvogodišnjom stopom preživljavanja nakon metastaza od 50%, petogodišnjom stopom preživljavanja od 40% i stopom preživljavanja od 10 godina od 20%. Prognoza je lošija ako su metastaze lokalne i regionalne.

Faza III: Resektabilnost glavnog tumora i kvržica pluća, stupanj nekroze temeljnog tumora, a možda i broj metastaza određuju prognozu osteosarkoma s plućnim metastazama. Ukupna stopa preživljavanja je oko 30%.

Nepoznat broj smrtnih slučajeva od raka maloljetnika uzrokovan je malignim novotvorinama kostiju i zglobova. Stopa smrtnosti od osteosarkoma svake godine opada brzinom od otprilike 1,3%.

Zaključak

Maligni tumori kostiju okarakterizirani su kao primarni (koji proizlaze iz abnormalnih stanica kostiju ili hrskavice) ili sekundarni (koji proizlaze iz normalnih stanica kostiju ili hrskavice) (koštane metastaze drugih tumora). Stanice raka u tim tumorima nalikuju ranim vrstama koštanih stanica, koje obično pomažu u stvaranju novog koštanog tkiva, ali koštano tkivo u osteosarkomu je slabije od onog u normalnim kostima. 

Većina osteosarkoma javlja se u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba. Iako su tinejdžeri najčešće pogođena dobna skupina, osteosarkom se može pojaviti u bilo kojoj dobi.

Osteosarkomi su najčešći primarni tumori kostiju. Ovaj tumor se razlikuje po primarnom položaju, radiološkim značajkama i dobi pacijenta u kojem se često javlja. Bol koja se pojačava noću ili tjelovježbom česta je, a općenito je popraćena edemom.

Kemoterapija, zračenje i/ili krajnja kirurška ekscizija mogu biti potrebni ovisno o vrsti i stadiju tumora. Tumori kostiju također se mogu razviti kao posljedica metastaza iz drugih primarnih zloćudnih bolesti. Metastaze se najčešće nalaze u kralježnici i zdjelici i obično su uzrokovane rakom pluća, dojke ili prostate.

Liječenje se usredotočuje na osnovni rak, kao i na liječenje boli i prevenciju prijeloma zbog metastaza.