Alzheimerova bolest

Demencija je opći pojam koji se odnosi na smanjenje kognitivnih sposobnosti dovoljno ozbiljnih da naruši dnevne aktivnosti. Alzheimerova bolest je najrasprostranjenija vrsta demencije, koja pogađa najmanje dvije trećine slučajeva demencije kod starijih ljudi.

Alzheimerova bolest je neurodegenerativno stanje koje uzrokuje postupni pad bihevioralnih i kognitivnih sposobnosti kao što su pamćenje, razumijevanje, jezik, pažnja, rasuđivanje i prosuđivanje. U Sjedinjenim Državama to je šesti vodeći uzrok smrtnosti. Rani početak je rijedak i javlja se u manje od 10% pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Ne postoji lijek za Alzheimerovu bolest, iako postoje dostupni tretmani koji mogu ublažiti specifične simptome.

Simptomi Alzheimerove bolesti variraju ovisno o stadiju bolesti. Ovisno o težini kognitivnog oštećenja, Alzheimerova bolest kategorizirana je kao pretklinička ili pretimptomatska, blaga ili faza demencije.

Oštećenje izvršnog funkcioniranja može biti u rasponu od manjeg do teškog u ranim fazama. Tu je i jezično pitanje i gubitak visuospatialnih sposobnosti. Apatija, socijalna izolacija, dezinhibicija, uznemirenost, psihoza i lutanje prevladavajući su neuropsihijatrijski simptomi u srednjim do kasnim fazama.

Alzheimerova bolest je bolest koja uvijek napreduje. Osoba kojoj je dijagnosticirana Alzheimerova bolest u dobi od 65 godina ima prosječni životni vijek od 4 do 8 godina. Alzheimerova bolest može utjecati na ljude 20 godina nakon pojave prvih simptoma. Kod Alzheimerove bolesti upala pluća je najčešći uzrok smrtnosti.

Epidemiologija Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest može se podijeliti na obiteljski tip i sporadični tip i rani početak (prije 65. godine) i kasni početak (nakon 65. godine). Procjenjuje se da je šestomjesečna prevalencija Alzheimerove bolesti u općoj populaciji od 5,5 % do 9 %.

U Sjedinjenim Državama oko 4,5 milijuna osoba u dobi od 65 i više godina ima kliničku Alzheimerovu bolest. Nakon 65. godine, učestalost se udvostručuje svakih 5 godina. Učestalost specifična za dob znatno raste s manje od 1% godišnje prije dobi od 65 do 6% godišnje nakon 85. godine. Stopa prevalencije povećava se s 10% u dobi od 65 do 40% nakon 85. godine. Žene imaju nešto veću stopu incidencije Alzheimerove bolesti, znatno više od 85. godine.

Patofiziologija Alzheimerove bolesti

Nakupljanje neustrašivih neuritičkih plakova i neurofibrilarnih zapetljaja obilježje je Alzheimerove bolesti.

Plakovi su sitne lezije s jezgrom izvanstaničnog amiloidnog beta-peptida okruženog većim aksonalnim terminalima koji su sferični. Protein transmembrana poznat kao protein amiloidnog prekursora izvor je beta-amiloidnog peptida (APP). Proteaze poznate kao alfa, beta i gama-sekretaza razbijaju beta-amiloidni peptid s APP proteina.

APP se obično cijepa alfa-sekretazom ili beta-tajnom, a nastali mali fragmenti nisu štetni za neurone. Međutim, dekolte beta-sekretazom nakon kojeg slijedi gama-sekretaza proizvodi 42 aminokiselinska peptida (beta-amiloid 42). Agregacija amiloida uzrokovana povećanjem razine beta-amiloida 42 potiče oštećenje neurona. Beta-amiloid 42 poboljšava proizvodnju fibrilnih amiloidnih proteina u odnosu na normalnu APP razgradnju. APP gen nalazi se na kromosomu 21, koji je povezan s Alzheimerovom bolešću u obiteljima.

Kod Alzheimerove bolesti naslage amiloida oko meningealnih i cerebralnih arterija, kao i sive tvari. Naslage multifokalne sive tvari konsolidiraju se kako bi proizvele milinske strukture poznate kao plakovi. Međutim, skeniranje mozga otkrilo je amiloidne plakove kod nekih ljudi bez demencije, dok skeniranje mozga nije otkrilo plakove kod drugih s demencijom.

Tau protein tvori fibrilarne intracitoplazmatske agregate u neuronima koji se nazivaju neurofibrilarni zapetljaji. Glavni posao tau proteina je održavanje stabilnih aksonalnih mikrotubula. Mikrotubule su vitalne za unutarstanični transport i rade duž neuronskih aksona. Tau protein je odgovoran za održavanje mikrotubula zajedno. Hiperfosforilacija taua javlja se kod Alzheimerove bolesti zbog izvanstaničnog nakupljanja beta-amiloida, što rezultira razvojem tau agregata.

Tau agregati stvaraju neurofibrilarne zapetljaje, koje su uvijene uparene spiralne filamente. Počinju u hipokampusu i šire se na ostatak moždane kore. Zapetljaji imaju vitalniju vezu s Alzheimerovom bolešću od plakova.

Granulovakuolarna degeneracija hipokampalnih piramidalnih stanica još je jedna značajka Alzheimerove bolesti. Uloga vaskularnog doprinosa u neurodegenerativnom procesu Alzheimerove bolesti nije u potpunosti shvaćena. Subkortikalni infarkti povećavaju mogućnost četverostruke demencije. Cerebrovaskularna bolest također preuveličava ozbiljnost demencije i brzinu kojom napreduje.

Uzroci Alzheimerove bolesti

I genetski i okolišni čimbenici rizika utječu na Alzheimerovu bolest. Najkritičniji faktor rizika je dob; sa 65 godina vjerojatnost razvoja Alzheimerove bolesti je oko 3%, povećavajući se na više od 30% za 85. Pojava kod osoba mlađih od 65 godina manje je poznata, iako procjene impliciraju da ova dobna skupina čini oko 3% svih slučajeva. Iako ukupan broj raste kako stanovništvo stari, u nekim zemljama opada učestalost specifična za dob.

Alzheimerova bolest kategorizira se na temelju toga kada se manifestira i je li nasljedna. Rani početak Alzheimerove bolesti pojavljuje se prije 65. godine, ali kasno nastanak Alzheimerove bolesti čini više od 95 % i pojavljuje se nakon 65. godine. Mendelijsko (tipično dominantno) nasljeđe karakterizira obiteljsku Alzheimerovu bolest, dok sporadična Alzheimerova bolest nema jednostavnu obiteljsku vezu. Zbog genetskih mutacija, gotovo svi slučajevi ranog početka Alzheimerove bolesti su obiteljski, dok je velika većina kasnog početka Alzheimerove bolesti posljedica sporadičnih uzroka.

Do 80% osoba s Downovim sindromom razvije demenciju do 65. godine. Downov sindrom uzrokovan je trisomijom kromosoma 21, koja sadrži APP gen, a imati tri kopije ovog gena dovoljno je za podizanje razine A. Međutim, veće šanse za dobivanje stanja mogu biti djelomično povezane s triplikacijom drugih gena na kromosom 21.

Sporadična Alzheimerova bolest često je uzrokovana kombinacijom genetskih i okolišnih čimbenika rizika, od kojih su najrasprostranjeniji cerebralna hipoperfuzija i upala. Trauma, sepsa i upala povezana s infekcijom povezana je s kratkoročnim i dugoročnim kognitivnim oštećenjem. Traumatsko oštećenje mozga i prijelomi kostiju u starijih osoba povezani su s povećanim rizikom od demencije.

Vaskularne bolesti i demencija imaju blizak odnos. Kardiovaskularne bolesti, poput hipertenzije i srčanog udara, te cerebrovaskularne bolesti, poput ishemije, povezane su s povećanim rizikom od Alzheimerove bolesti. Loša prehrana, pretilost, visoki kolesterol i sjedilački način života čimbenici su rizika za razvoj vaskularnih bolesti i demencije. Loša prehrana i visoka razina kolesterola mogu uzrokovati metaboličke poremećaje i sistemski i u mozgu, kao i promjene u razini kisika. Nadalje, dijabetes tipa 2 gotovo udvostručuje učestalost demencije.

Alzheimerova bolest Genetska

Alzheimerova bolest je autosomno dominantno stanje s gotovo potpunom prodornošću. Mutacije u tri gena povezane su s autosomno dominantnim tipom bolesti: AAP gen na kromosomu 21, Presenilin 1 (PSEN1) na kromosomu 14 i Presenilin 2 (PSEN2) na kromosomu 1. Povećana proizvodnja i agregacija beta-amiloidnog peptida mogu biti posljedica mutacija APP- a. Mutacije PSEN1 i PSEN2 uzrokuju nakupljanje beta-amiloida ometajući obradu gama-sekretaze. Najveći dio rane Alzheimerove bolesti uzrokovan je mutacijama u ova tri gena, koji čine oko 5% do 10% svih slučajeva.

Kliničke manifestacije Alzheimerove bolesti

Početni simptomi često se pogrešno pripisuju dobi ili stresu. Opsežno neuropsihološko testiranje može identificirati skromna kognitivna oštećenja do osam godina prije nego što osoba ispuni kliničke kriterije za dijagnozu Alzheimerove bolesti. Ovi rani znakovi mogu utjecati i na najsloženije svakodnevne zadatke. Najočitiji deficit je kratkotrajni gubitak pamćenja, što se očituje kao poteškoće prisjećanja na prethodno naučeno znanje i neuspjeh u učenju novog materijala.

Suptilna pitanja s izvršnim vještinama kao što su pažnja, planiranje, fleksibilnost i apstraktno razmišljanje, kao i deficiti u semantičkom pamćenju (sjećanje na značenja i konceptne odnose), potencijalno mogu biti simptomi Alzheimerove bolesti u ranim fazama. U ovoj fazi mogu se promatrati apatija i očaj, a apatija ostaje najuporniji simptom tijekom cijele bolesti.

Pretklinička faza bolesti poznata je i kao blago kognitivno oštećenje. To se često identificira kao prijelazno razdoblje između normalnog starenja i demencije. Blago kognitivno oštećenje može se pojaviti s nekoliko simptoma. Kada je gubitak pamćenja najistaknutiji, naziva se amnestičkim blagim kognitivnim oštećenjem, a obično se smatra prodromalnom fazom Alzheimerove bolesti. Amnestičko blago kognitivno oštećenje je više od 90% vjerojatno povezano s Alzheimerovom bolešću.

Koliko faza za Alzheimerovu bolest?

Alzheimerova bolest napreduje u tri faze, s progresivnim kognitivnim i funkcionalnim obrascem oštećenja. Rane ili blage, srednje ili umjerene, a kasne ili teške su tri faze. Poznato je da bolest pogađa hipokampus, koji je povezan s pamćenjem i odgovoran je za početne simptome oštećenja pamćenja. Stupanj oštećenja pamćenja povećava se kako bolest napreduje.

Rana faza:

Progresivno pogoršanje učenja i pamćenja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću konačno dovodi do konačne dijagnoze. Češći od problema s pamćenjem su jezična, izvršna funkcija, percepcija (agnosija) i oštećenja izvršenja pokreta (apraksija). Alzheimerova bolest ne utječe na sve vještine pamćenja na isti način. Na starija sjećanja na život osobe (epizodno pamćenje), naučene činjenice (semantičko pamćenje) i implicitno pamćenje (znanje tijela o obavljanju zadataka, poput jedenja vilicom ili pijenja iz čaše) utječe se manje od novijih činjenica ili sjećanja.

Jezična pitanja karakterizira prvenstveno pad vokabulara i smanjena tečnost riječi, što rezultira općim osiromašenjem govornog i pisanog jezika. U ovoj fazi, pacijent s Alzheimerovom bolešću obično je sposoban pravilno artikulirati temeljne misli.

Tijekom izvršavanja finih motoričkih zadataka kao što su pisanje, skiciranje ili odijevanje, mogu biti prisutne posebne poteškoće u koordinaciji kretanja i planiranju (apraksija), iako su često neotkriveni. Osobe s Alzheimerovom bolešću često mogu nastaviti obavljati mnoge aktivnosti odvojeno kako se stanje razvija, iako mogu zahtijevati pomoć ili nadzor s kognitivno najzahtjevnijim aktivnostima.

Srednja pozornica:

Progresivno pogoršanje konačno ometa neovisnost, a pacijenti ne mogu obavljati većinu svakodnevnih zadataka. Govorni problemi nastaju zbog poteškoća u zadržavanju jezika, što rezultira čestim pogrešnim zamjenama riječi (parafazija). Sposobnosti čitanja i pisanja također se pogoršavaju. Kako vrijeme prolazi i Alzheimerova bolest se pogoršava, složene motoričke sekvence postaju manje koordinirane, povećavajući rizik od pada. Problemi s pamćenjem pojačavaju se tijekom ove faze, a osoba možda neće prepoznati bliske rođake. Dugotrajno pamćenje, koje je prethodno bilo netaknuto, počinje propadati.

Promjene u ponašanju i neuropsihijatriji postaju sve češće. Lutanje, iritacija i emocionalna labilnost česti su simptomi, što može dovesti do jecanja, epizode nepremostižne agresivnosti ili otpornosti na brigu sa zalaskom sunca još je jedna mogućnost.

Oko 30% osoba s Alzheimerovom bolešću ima iluzorne pogrešne identifikacije i druge sumanute simptome. Ispitanici također gube iz vida napredak i ograničenja bolesti (anosognozija). Može doći do urinarne inkontinencije. Ovi simptomi uzrokuju stres za obitelji i njegovatelje, što se može ublažiti prebacivanjem pojedinca iz kućne njege u drugu ustanovu za dugotrajnu njegu.

Završna faza:

Pacijent je u potpunosti ovisan o njegovateljima tijekom ove faze, koja se naziva kasnom ili teškom fazom. Jezik je ograničen na osnovne rečenice ili čak pojedinačne riječi, što na kraju dovodi do potpune afazije. Ljudi često mogu shvatiti i uzvratiti emocionalne znakove unatoč gubitku sposobnosti govornog jezika. Iako agresija može potrajati, prekomjerna apatija i umor su rasprostranjeniji simptomi.

Ljudi koji imaju Alzheimerovu bolest na kraju neće moći samostalno izvršavati ni najosnovnije dužnosti; njihova mišićna masa i kretanje smanjit će se do te mjere da će biti prikovani za krevet i neće se moći hraniti. Uzrok smrtnosti često je vanjski problem, kao što je infekcija dekubitusom ili upala pluća, a ne sama bolest.

Dijagnoza za Alzheimerovu bolest

Osnove dijagnoze uključuju sveobuhvatnu povijest i fizički pregled. Također je ključno dobiti povijest od obitelji pacijenta i njegovatelja, jer neki pacijenti možda nisu svjesni svog stanja. Da bi se razlikovali od ostalih vrsta demencije, ključno je identificirati pojavu i rane simptome. Ključno je steći točnu procjenu funkcionalnih vještina kao što su temeljni i individualni svakodnevni životni zadaci.

Potreban je sveobuhvatan fizički pregled, uključujući kompletan neurološki pregled i procjenu mentalnog stanja, kako bi se procijenila faza bolesti i isključili drugi poremećaji. U većini slučajeva temeljit klinički pregled može donijeti razumnu dijagnostičku točnost.

Da bi se isključili drugi poremećaji, potrebna je temeljita neurološka procjena. Neurološki pregled je često normalan kod Alzheimerove bolesti. Pacijenti s Parkinsonovom bolešću, demencijom s Lewyjevim tijelima i TBI sa ili bez demencije imaju anosmiju. Pacijenti s teškom Alzheimerovom bolešću ne pokazuju lateralizirane simptome.

Na kraju postaju nijemi, ne reagiraju na verbalne zahtjeve, ostaju zatvoreni u krevetu i često skliznu u trajno vegetativno stanje. Pregled mentalnog stanja trebao bi procijeniti koncentraciju, pažnju, nedavnu i udaljenu memoriju, jezik, visuospatijalno funkcioniranje, praksu i izvršno funkcioniranje.

Ostali dijagnostički alati mogu pomoći u procesu dijagnoze, kao što su:

Rutinski laboratorijski testovi: Kompletna krvna slika (CBC), kompletna metabolička ploča (CMP), hormon koji stimulira štitnjaču (TSH), B12 se obično provjeravaju kako bi se isključili drugi uzroci.
CT mozga: Može pokazati cerebralnu atrofiju i proširiti treću klijetku.
Analiza cerebrospinalne tekućine (CSF): Može pokazati nisku razinu beta-amiloidnih i povišenih tau proteina koji su korisni u dijagnostici pretkliničkog stadija.
Elektroencefalografija (EEG): Obično pokazuje generalizirano usporavanje bez žarišnih značajki. To je dijagnostički korisno, ali još uvijek nespecifično.
Volumetrijski MRI: Koristi se za pravilno kvantificiranje volumetrijskih promjena u mozgu i otkriva skupljanje u medijalnom vremenskom režnju kod Alzheimerove bolesti. Međutim, budući da je skupljanje hipokampala također povezano s normalnim oštećenjem pamćenja povezanim s dobi, učinkovitost volumetrijskog MRI-a za ranu dijagnozu Alzheimerove bolesti je upitna. Volumetrijski MRI tek treba biti prikazan kao vrijedan alat u dijagnosticiranju Alzheimerove bolesti.
Genetsko testiranje: Općenito se ne savjetuje za Alzheimerovu bolest. Povremeno se koristi u obiteljima s rijetkom ranom pojavom Alzheimerove bolesti.

Liječenje Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest nema poznati lijek. Dostupna je samo simptomatska terapija. Dvije kategorije lijekova odobrene su za liječenje Alzheimerove bolesti: inhibitori kolinesteraze i djelomični antagonisti N-metil D-aspartata (NMDA).

Inhibitori kolinesteraze:

Inhibitori kolinesteraze djeluju podizanjem količine acetilkolina u tijelu, koji je neurotransmiter koji živčane stanice koriste za međusobnu komunikaciju i neophodan je za učenje, pamćenje i kognitivno funkcioniranje. Tri lijeka u ovoj kategoriji odobrena su od strane FDA za liječenje Alzheimerove bolesti: donepezil, rivastigmin i galantamin.

Donepezil je učinkovit u svim fazama Alzheimerove bolesti. Galantamin i rivastigmin licencirani su za uporabu u liječenju demencije. Donepezil i galantamin su inhibitori acetilkolinesteraze koji djeluju brzo i reverzibilni su. Rivastigmin je spor, reverzibilan inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze. Zbog svoje jednokratne dnevne doze, donepezil je često omiljen iznad ostalih. Galantamin dolazi u obliku pilule dva puta dnevno ili kapsule s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Nije prikladno za pacijente s završnom fazom bubrežne bolesti ili teškim oštećenjem jetre.

Najčešće nuspojave ovih lijekova su gastrointestinalne manifestacije. Poremećaji spavanja su prisutniji kod donepezila. Zbog povišenog vagalnog tonusa mogu se razviti bradikardija, problemi sa srčanom provodljivošću i sinkopa, a ti su lijekovi kontraindicirani kod osoba s teškim abnormalnostima srčanog provodljivosti.

Djelomični N-metil D-Aspartat (NMDA): Memantin

Memantin inhibira NMDA receptore i smanjuje nakupljanje kalcija u stanici. FDA ga je odobrila za liječenje umjerene do teške Alzheimerove bolesti. Uobičajeni štetni učinci uključuju vrtoglavicu, bolove u tijelu, glavobolje i zatvor. Može se kombinirati s inhibitorima kolinesteraze.

Također je potrebno liječiti anksioznost, depresiju i psihozu, koje su česte u srednjim do kasnim fazama Alzheimerove bolesti. Zbog njihovog antikolinergičkog djelovanja treba izbjegavati tricikličke antidepresive. Antipsihotici se koriste za akutnu uznemirenost samo ako je pacijent ili njegovatelj iscrpio sve druge mogućnosti. Međutim, njihove ograničene prednosti treba uravnotežiti s blagim rizikom od moždanog udara i smrtnosti.

Diferencijalna dijagnoza Alzheimerove demencije

Diferencijalna dijagnoza Alzheimerove demencije uključuje pseudo-demenciju, Lewyjevu tjelesnu demenciju, vaskularnu demenciju i frontotemporalnu degeneraciju lobara. Ostali poremećaji koje treba uzeti u obzir i isključiti pri procjeni alzheimerove bolesti uključuju oštećenje pamćenja povezano s dobi, zlouporabu alkohola ili lijekova, nedostatak vitamina B12, pacijente na dijalizi, probleme sa štitnjačom i polifarmaciju.

Lewyjeva demencija tijela: Otprilike 15% slučajeva demencije može se pripisati demenciji Lewy Body. Kortikalna Lewyjeva tijela su histologijske abnormalnosti koje se nalaze kod ovih pacijenata. Pacijenti s lewy body demencijom imaju temeljne kliničke značajke (fluktuirajuća spoznaja, vizualne halucinacije, jedan ili više simptoma Parkinsonove bolesti s početkom nakon razvoja kognitivnog pada), sugestivne kliničke značajke (REM poremećaj ponašanja spavanja i teška antipsihotička osjetljivost).

Frontotemporalna demencija: Čini 5% do 10% svih slučajeva demencije, s prosječnom dobi od 53 godine, a češći je kod muškaraca nego kod žena. Frontotemporalna demencija svrstana je u dvije vrste: varijacija ponašanja i jezična varijanta. Za moguću dijagnozu bihevioralne varijante potrebni su dezinhibicija, apatija, gubitak suosjećanja, stereotipne ili opsesivne akcije, hiperoralnost i smanjenje socijalne spoznaje i izvršnih kapaciteta. Jezična varijanta ima pad jezičnih sposobnosti. Osim ovih simptoma, dokaz o genetskoj mutaciji ili uključenosti frontalnog i vremenskog režnja na CT/MRI potreban je za vjerojatnu dijagnozu.

Demencija dijalize: Demencija dijalize je neurološka posljedica dugotrajne dijalize. To može biti povezano s vaskularnim problemima (pacijenti s dijalizom imaju veću vjerojatnost da će imati moždani udar), metaboličke probleme ili samu dijalizu. Nekada je bio povezan s toksičnošću aluminija. Međutim, to više nije slučaj zbog zamjena tvari koje sadrže aluminij.

Prognoza Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest je gotovo uvijek progresivna. Osoba kojoj je dijagnosticirana Alzheimerova bolest u dobi od 65 godina ima prosječni životni vijek od 4 do 8 godina. Neki ljudi s Alzheimerovom bolešću mogu živjeti i do 20 godina nakon pojave prvih simptoma. Upala pluća vodeći je uzrok smrtnosti kod Alzheimerove bolesti.

Zaključak

Alzheimerova bolest najčešći je uzrok demencije i kroničnog neurodegenerativnog poremećaja. Iako su pronađeni određeni defekti uzročnog gena (npr. Mutacije gena proteina amiloida) i čimbenici rizika (npr. Dob), stvarni proces koji uzrokuje Alzheimerovu bolest ostaje nejasan.

Glavna histološka obilježja Alzheimerove bolesti su senilni plakovi nastali izvanstaničnim taloženjem beta-amiloidnih proteina u sivoj tvari mozga i neurofibrilarnim zapetljajima uzrokovanim nakupljanjem unutarstaničnih tau proteina.

Najčešći znak Alzheimerove bolesti je kratkotrajni gubitak pamćenja. Tijekom bolesti pogođeno je nekoliko kognitivnih vještina, kao što su kontrola pažnje, rasuđivanje, orijentacija i jezik. Osobe s Alzheimerovom bolešću obično mogu održavati društvenu fasadu kako se stanje razvija.

Klinički pregled se koristi za postavljanje dijagnoze, iako se povremeno koriste neuropsihološka procjena, analiza cerebrospinalne tekućine (CSF) i snimanje. Trenutno ne postoji ljekovito liječenje. Inhibitori kolinesteraze i antagonisti N-metil-D-aspartata (NMDA) mogu se koristiti za liječenje simptoma. Razvoj Alzheimerove bolesti izuzetno je promjenjiv. Prosječno razdoblje preživljavanja nakon dijagnoze kreće se između 3 i 10 godina.