Kelainan Kromosom

Kelainan gen tunggal, kelainan kromosom, dan penyakit multifaktorial merupakan tiga jenis gangguan genetik utama. Anomali kromosom, juga dikenal sebagai aberrasi kromosom, adalah kondisi yang ditandai oleh perubahan struktural atau numerik pada satu atau lebih kromosom, yang dapat mempengaruhi kromosom autosom, kromosom seks, atau keduanya. Kariotipe manusia normal terdiri dari 46 kromosom: 22 pasang kromosom autosom homolog dan satu set kromosom seks yang terdiri dari 2 kromosom X pada wanita atau satu kromosom X dan satu kromosom Y pada pria. Kromosom menyediakan semua informasi genetik yang diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan (sekitar 22 hingga 25 ribu gen). Kelainan kromosom biasanya disebabkan oleh kesalahan dalam pembelahan sel (mitosis atau meiosis), yang dapat terjadi selama tahap prenatal, postnatal, atau pra-implantasi. Kejadian spontan keguguran, kematian bayi, kematian/neonatal rawat inap, kelainan bawaan, kecacatan intelektual, atau sindrom yang dapat dikenali merupakan beberapa hasil yang mungkin dari kelainan ini. Untuk inisiatif pencegahan, konseling genetik, dan intervensi yang tepat, identifikasi yang akurat terhadap kelainan kromosom ini penting.

Kelainan Kromosom

Kelainan kromosom, juga disebut sebagai anomali kromosom, aberrasi kromosom, atau gangguan kromosom, adalah bagian hilang, tambahan, atau tidak teratur dari DNA kromosom. Ini dapat berupa kelainan numerik, di mana jumlah kromosom meningkat atau berkurang secara tidak normal, atau kelainan struktural, di mana satu atau lebih kromosom individu mengalami kerusakan. Perubahan dalam bagian kromosom yang mencakup lebih dari satu gen sebelumnya disebut sebagai mutasi kromosom. Kelainan kromosom muncul ketika sel membelah dengan tidak benar selama meiosis atau mitosis. Tes genetik dapat mengidentifikasi atau mengonfirmasi kelainan kromosom dengan membandingkan kariotipe individu, atau seluruh set kromosom, dengan kariotipe normal untuk spesies tersebut.

Penyebab Kelainan Kromosom

Kesalahan dalam pembelahan sel merupakan penyebab paling umum dari kelainan kromosom. Manusia membagi sel-sel mereka melalui mitosis atau meiosis pada kromosom seks. Mitosis adalah proses di mana sel menggandakan kromosomnya dan membentuk sel anak dengan jumlah kromosom yang sama dengan sel induk. Dengan kata lain, sel dengan 46 kromosom akan membelah menjadi dua sel, masing-masing dengan 46 kromosom yang identik. Sementara itu, meiosis terdiri dari dua putaran pembelahan sel yang memungkinkan rekombinasi materi genetik, menghasilkan empat sel kelamin dengan hanya setengah jumlah kromosom. Meiosis, misalnya, menghasilkan empat sel anak yang berbeda, masing-masing dengan 23 kromosom, dari sebuah sel dengan 46 kromosom.

Ketika terjadi kesalahan dalam meiosis, aneuploidi dapat terjadi. Nondisjunction adalah kesalahan yang paling umum, terjadi ketika satu set kromosom tidak terpisah dengan benar, sehingga satu atau dua sel kelamin memiliki kromosom tambahan atau satu kromosom kurang. Jika sel kelamin dengan nondisjunction melakukan pembuahan, bayi yang lahir akan mewarisi satu kromosom lebih atau satu kromosom kurang dan dapat memiliki kelainan kromosom.

Aneuploidi disebabkan oleh kelainan kromosom struktural, yang kurang umum terjadi. Kelainan kromosom struktural terjadi ketika sebagian atau seluruh kromosom hilang, terbalik, diduplikasi, atau bergabung dengan kromosom lain. Ketika ini terjadi pada kromosom seks setelah meiosis, dua salinan atau tidak ada salinan kromosom dapat ada dan diturunkan kepada keturunan, yang mengakibatkan monosomi atau trisomi.

Mosaikisme, yang terjadi ketika seseorang memiliki dua atau lebih garis sel yang berbeda, dapat menyebabkan kelainan kromosom. Nondisjunction dalam pembelahan sel mitosis selama perkembangan embrio awal dapat menyebabkan mosaikisme. Akibatnya, satu garis sel akan memiliki kelainan kromosom, sementara garis sel lainnya tidak terpengaruh.

Jenis Kelainan Kromosom

Kelainan kromosom dapat bersifat numerik atau struktural, seperti yang terlihat pada contoh berikut.

Kelainan Numerik

Kromosom manusia normal terdiri dari 23 pasang kromosom, sehingga setiap sel diploid memiliki total 46 kromosom. Hanya separuh dari pasangan-pasangan ini yang hadir dalam sel sperma atau sel telur biasa, sehingga memiliki 23 kromosom. Sel-sel ini disebut haploid.

Ketika jumlah kromosom dalam setiap sel merupakan kelipatan dari n, seperti 2n (46, diploid), 3n (69, triploid), 4n (92, tetraploid), dan seterusnya, sel tersebut dikatakan eufloid. Poliploidi merujuk pada keberadaan kromosom dalam kelipatan lebih dari 4n.

Aneuploidi adalah jenis kelainan kromosom yang paling umum, ditandai oleh keberadaan kromosom tambahan atau kromosom yang hilang. Sindrom Down, juga dikenal sebagai Trisomi 21, ditandai dengan adanya salinan ekstra dari kromosom 21 dan oleh karena itu terdapat 47 kromosom. Sementara itu, sindrom Turner disebabkan oleh ketiadaan satu kromosom X, sehingga hanya terdapat 45 kromosom.

Mosaikisme adalah kejadian sel aneuploid dan sel diploid normal yang ada secara bersamaan. Dalam situasi ini, terbentuk dua atau lebih populasi sel yang berbeda dari satu sel telur yang dibuahi. Mosaikisme sebagian besar mempengaruhi kromosom seks, meskipun juga dapat mempengaruhi kromosom autosom.

Chimerisme terlibat dalam berbagai jalur sel yang dihasilkan dari lebih dari satu sel telur yang dibuahi, yang berbeda dengan mosaikisme.

Kelainan Struktural

Ketika struktur kromosom terganggu akibat penempatan sentromer yang tidak biasa dan oleh karena itu panjang yang tidak normal dari lengan pendek dan lengan panjang kromosom, masalah struktural muncul.

Kromosom dianggap metasentrik jika sentromer berada di tengah dan lengan kromosom memiliki panjang yang hampir sama. Kromosom disebut submetasentrik jika sentromer berada di salah satu ujung dan lengan memiliki panjang yang tidak sama. Kromosom dianggap akrosentrik ketika sentromer sangat dekat dengan salah satu ujung sehingga lengan pendeknya sangat pendek. Ketidakteraturan lainnya adalah adanya dua sentromer, yang dikenal sebagai dikentrik, dan ketiadaan sentromer, yang dikenal sebagai akesentrik.

Kromosom diwarnai untuk menghasilkan pola pita yang dapat digunakan untuk mendeteksi perubahan dalam susunan struktural di dalam atau antara kromosom dalam analisis kromosom. Pemutusan dan pengaturan ulang kromosom di dalam kromosom atau antara dua atau lebih kromosom lainnya mungkin terlibat. Jika materi kromosom ditambahkan (mutasi insersi) atau hilang (mutasi delesi) selama proses ini, dapat terjadi kariotipe yang tidak seimbang.

Translokasi terjadi ketika suatu kromosom pecah dan bergabung dengan satu atau lebih kromosom tambahan. Misalnya, translokasi kromosom 9:22 menunjukkan bahwa sebagian kromosom 9 telah terlepas dan kemudian dimasukkan kembali ke dalam kromosom 22. Keberadaan kromosom ini, yang dikenal sebagai kromosom Philadelphia, meningkatkan risiko leukemia kronis.

Diagnosis Kelainan Kromosom

Banyak teknik uji kromosom baru telah dikembangkan selama abad terakhir dalam sitogenetika. Kariotipe dan hibridisasi in situ fluoresensi (FISH) adalah dua prosedur paling umum untuk mendeteksi kelainan kromosom.

Kariotipe

Kariotipe telah lama dianggap sebagai standar emas dalam mendeteksi aneuploidi janin, perubahan struktural, dan duplikasi dan/atau delesi dengan ukuran lebih dari 5 Mb. Kariotipe merujuk pada koleksi lengkap kromosom dalam suatu organisme. Sel-sel harus diinokulasi dan dibudidayakan selama 10 hingga 12 hari pada suhu 37 °C, setelah itu mereka harus diobati dengan larutan kolchisin, yaitu penghambat mitosis, untuk mencegah masuknya sel ke fase metafase. Setelah inkubasi dan sentrifugasi, medium diganti dengan larutan hiposmotik untuk menyebabkan lisis sel. Akhirnya, sampel ditempatkan pada slide kaca, dan kromosom diberi label dengan pewarna khusus (seperti pewarna Giemsa) untuk analisis dengan mikroskop cahaya. Sampel cairan korionik dan amnion memiliki tingkat diagnosis masing-masing sebesar 98% dan 99,5%.

Sayangnya, metode ini memerlukan penggunaan sel pada tahap metafase. Hanya sekitar seperempat embrio yang mengembangkan sel metafase dengan kualitas yang cukup untuk kuantifikasi kromosom yang akurat, dan hanya sekitar seperempat dari kasus-kasus ini yang cukup untuk analisis sel yang komprehensif. Selain itu, karena sel harus dibudidayakan, prosedur lengkap biasanya memakan waktu 7 hingga 14 hari. Meskipun demikian, kariotipe dianggap sebagai standar emas dalam mendeteksi aneuploidi janin dalam sampel cairan amnion.

Tes FISH (Fluorescent in-situ Hybridization)

Melalui hibridisasi, pendekatan ini mengevaluasi keberadaan, posisi, dan jumlah salinan dari urutan DNA komplementer yang relevan dalam genom individu menggunakan probe DNA yang diberi label fluoresens. Tergantung pada keberadaan nukleotida fluoresens atau nukleotida yang bertindak sebagai haptens untuk antibodi yang diberi label fluoresens, probe harus diberi label secara langsung atau tidak langsung. Sampel pertama kali dibudidayakan untuk menentukan apakah sampel tersebut berada dalam tahap metafase. Sampel diperiksa di bawah mikroskop fluoresens setelah inkubasi, hibridisasi, dan pencucian untuk menghilangkan probe yang tidak terikat. Pendekatan ini sangat berguna untuk kelainan kromosom struktural yang melibatkan potongan pendek DNA (mikrodelesi, translokasi, dll) dan untuk mendiagnosis trisomi karena pembacaan fluoresens yang lebih jelas. FISH akhirnya menghasilkan puluhan teknik baru yang lebih kuat, termasuk spektral kariotipe (SKY), FISH multicolor (M-FISH), dan hibridisasi genomik komparatif (CGH), yang semuanya mengatasi beberapa kekurangan awal FISH (probe tunggal, warna, dan wilayah analisis).

Terakhir, perlu diingat bahwa diagnostik sitogenetik dapat mengungkap beberapa kelainan kromosom yang tidak terkait dengan masalah klinis.

Tes invasif, seperti amniocentesis, sampling vilus korionik, dan cordocentesis, digunakan untuk mengambil sampel dari cairan amnion, vilus korionik, dan darah janin untuk pemeriksaan sitogenetik sel janin. Prosedur-prosedur ini dapat menyebabkan keguguran dan masalah serius lainnya. Di sisi lain, tes prenatal genetik noninvasif telah dikembangkan untuk memungkinkan tingkat identifikasi aneuploidi yang lebih tinggi dalam kehamilan berisiko tinggi. Karena hampir 5% hingga 15% dari cfDNA dalam darah ibu berasal dari janin, diagnostik noninvasif ini melihat DNA bebas sel (cfDNA) dalam darah ibu. Sejak diluncurkan pada tahun 2011, cfDNA telah mengalami pertumbuhan yang besar dalam adopsi. Meskipun pendekatan-pendekatan ini hanya untuk skrining trisomi umum dan memiliki keterbatasan seperti risiko kegagalan tes, mereka menawarkan manfaat yang signifikan dibandingkan dengan tes lain dan kemungkinan akan lebih banyak digunakan untuk skrining prenatal di masa depan. Penting untuk mendiagnosis kelainan kromosom secara dini dalam kehamilan. Dokter dapat membahas dan mendiskusikan berbagai pilihan medis dengan orang tua agar mereka dapat membuat keputusan terbaik.

Gangguan Kromosom

Sekitar 0,5 hingga 1 persen bayi baru lahir memiliki kelainan kromosom, dan sekitar setengah dari mereka memiliki fenotipe yang tidak khas. Bagian-bagian berikut ini mencantumkan aneuploidi yang paling penting secara klinis serta poin-poin penting tentang masing-masing.

Sindrom Down (Trisomi 21)

Sindrom Down memengaruhi sekitar 1:700 hingga 1:800 kelahiran hidup (trisomi autosom paling umum).

Manifestasi klinis penyakit ini meliputi wajah pipih, lipatan epikantus yang menonjol, okiput datar, bercak Brushfield pada iris mata, tonus otot yang lemah saat lahir, garis telapak tangan melintang tunggal (garis simian), klinodaktili, kelainan gastrointestinal dan jantung bawaan, kecacatan intelektual, peningkatan risiko leukemia, penyakit Alzheimer, serta masalah penglihatan dan pendengaran.

Dibandingkan dengan trisomi lainnya, prognosisnya cenderung menguntungkan. Sekitar 78% dari semua konsepsi mengalami kematian selama tahap embrio atau janin. Namun, jika seorang anak lahir, prognosisnya sering kali menguntungkan (harapan hidup median adalah 47 tahun). Ini adalah aneuploidi paling umum yang dapat bertahan hidup dalam jangka waktu yang lama.

Sindrom Patau (Trisomi 13)

Kelainan kromosom ini mempengaruhi sekitar 1 dari 5000 hingga 1 dari 16000 bayi yang lahir (trisomi autosom ketiga yang paling umum).

Mikrosefali, holoprosensefali, mikroftalmia, mata yang tidak berkembang, sumbing bibir dan langit-langit, polidaktili, kaki dengan bentuk mirip dasar sepatu, penyakit jantung bawaan, kriptorkidisme, kelainan otak atau sumsum tulang belakang, tonus otot yang lemah saat lahir, kecacatan intelektual yang parah adalah beberapa ciri klinisnya.

Keguguran, kematian bayi dalam kandungan, atau kematian dini adalah hasil yang paling umum (harapan hidup median sekitar satu tahun).

Sindrom Edwards (Trisomi 18)

Sindrom Edwards ini mempengaruhi sekitar 1 dari 3000 hingga 1 dari 5000 bayi yang lahir hidup (trisomi autosom kedua yang paling umum).

Berat badan lahir rendah, mikrosefali, mikrognathia, telinga yang rendah, terdeformasi, kepalan tangan dengan jari yang tumpang tindih, kelainan jantung dan ginjal bawaan, kaki dengan bentuk mirip dasar sepatu, kecacatan intelektual yang signifikan, serta tingkat kelangsungan hidup satu tahun adalah beberapa gejala klinisnya.

Keguguran, kematian bayi dalam kandungan, atau kematian dini adalah hasil yang mungkin terjadi (harapan hidup median sekitar satu tahun).

Sindrom Klinefelter

Sindrom Klinefelter mempengaruhi 1 dari 500 hingga 1 dari 1000 bayi laki-laki yang lahir hidup.

Kariotipe biasanya adalah 47 XXY (lebih dari 90 persen). Namun, kariotipe lain juga telah diidentifikasi, termasuk 46, XY/47, XXY, 48, XXXY, dan 49, XXXXY (mosaikisme).

Tinggi badan yang meningkat, anggota tubuh yang panjang, rasio segmen atas/bawah yang rendah, ginekomastia, pertumbuhan rambut wajah dan tubuh yang berkurang (distribusi rambut seperti perempuan), pubertas yang tertunda dan tidak lengkap, testis yang kecil (atrofi testis), infertilitas, gangguan belajar, perkembangan bicara dan bahasa yang tertunda, serta peningkatan risiko kanker payudara adalah beberapa manifestasi klinis dari gangguan ini.

Prognosisnya bervariasi. Prognosisnya tergantung pada tingkat tanda klinis dan pengobatan, tetapi sering kali memuaskan. Harapan hidup sedikit berkurang.

Sindrom XYY

Kira-kira 1 dari setiap 1000 kelahiran laki-laki terkena sindrom ini.

Tinggi badan yang meningkat dan kemungkinan adanya masalah belajar, gangguan perkembangan bicara, bahasa, dan keterampilan motorik, tonus otot yang lemah, tremor tangan, kejang, asma, skoliosis, serta gangguan perilaku dan emosional adalah beberapa karakteristik klinis. Beberapa pasien mungkin tampak fenotipik normal (tidak menunjukkan manifestasi klinis).

Prognosisnya tidak pasti. Prognosisnya tergantung pada tingkat tanda klinis dan pengobatan, tetapi sering kali memuaskan.

Sindrom Turner

Sindrom Turner merupakan kelainan kromosom seks paling umum pada perempuan, serta etiologi ketidakmampuan primer menstruasi yang paling umum. Sindrom Turner mempengaruhi sekitar 1 dari 2000 hingga 1 dari 2500 bayi perempuan yang lahir hidup.

Pertumbuhan yang pendek, leher berselaput, garis rambut belakang rendah, dada berbentuk perisai, amenore, ketiadaan pubertas, kehilangan fungsi ovarium secara dini (ovarian dysgenesis), infertilitas, kelainan tulang (misalnya, cubitus valgus), limfedema, penyakit ginjal dan/atau jantung bawaan adalah beberapa manifestasi klinisnya.

Prognosisnya bervariasi. Prognosisnya tergantung pada tingkat tanda klinis dan pengobatan, tetapi sering kali memuaskan.

Kelainan Kromosom Struktural

Ketika suatu bagian dari kromosom terhapus atau diduplikasi, itu dapat menyebabkan kelainan kromosom. Malformasi lahir pada satu atau lebih sistem organ dapat menjadi hasil dari anomali ini. Berikut adalah beberapa contoh:

• Sindrom cri-du-chat. Sindrom cri-du-chat merujuk pada gangguan di mana tangisan bayi terdengar seperti suara kucing. Mereka juga dapat memiliki kelainan jantung bawaan dan kecacatan intelektual. Tidak ada pengobatan untuk kondisi ini. Pendidikan khusus dan konseling digunakan untuk mengatasi gangguan intelektual. Kelainan jantung ditangani sesuai kebutuhan.
• Sindrom Angelman. Sindrom Angelman memengaruhi bayi yang memiliki kecacatan intelektual, tidak dapat berbicara, dan mengalami masalah perkembangan motorik. Sindrom Angelman tidak memiliki rencana pengobatan konvensional. Intervensi seperti program pendidikan, terapi fisik dan okupasi, serta terapi wicara sangat bermanfaat.
• Sindrom Prader-Willi. Obesitas, ketidakmampuan intelektual, kadar testosteron yang lebih rendah dari normal pada anak laki-laki, testis yang tidak turun dengan benar ke dalam skrotum, dan otot yang sangat rileks adalah beberapa gejala sindrom Prader-Willi. Sindrom ini tidak memiliki obat; namun, gejala fisik dapat diobati. Obesitas dapat dikelola dengan diet sehat dan olahraga teratur. Tonus otot juga dapat ditingkatkan melalui latihan. Terapi wicara dan pendidikan khusus juga bisa bermanfaat.
• Sindrom Fragile X. Setelah sindrom Down, sindrom Fragile X adalah penyebab genetik kedua yang paling umum dari kecacatan intelektual signifikan. Karakteristik lainnya termasuk wajah yang panjang, mulut lebar, telinga besar, dan pembesaran testis. Masalah perilaku dan kognitif juga bisa terjadi. Sindrom Fragile X tidak memiliki obat yang diketahui. Program pendidikan, strategi untuk mengurangi kecemasan, dan obat-obatan untuk mengelola masalah psikiatrik yang mendasari mungkin menjadi bagian dari terapi pendukung.

Pencegahan Kelainan Kromosom

Orang tua dapat mengurangi kemungkinan kelainan kromosom pada anak mereka dengan menjaga kebutuhan gizi mereka sendiri, meminimalkan paparan terhadap bahan kimia berbahaya, dan berkonsultasi dengan spesialis sebelum hamil. Makan dengan baik, tidak merokok atau mengonsumsi alkohol, dan mengonsumsi vitamin prenatal sebelum kehamilan adalah beberapa teknik umum untuk mengurangi risiko. Ketika wanita hamil berusia di atas 35 tahun, kemungkinan kelainan kromosom lebih tinggi. Seorang dokter kesehatan mungkin menyarankan konseling untuk membahas berbagai pilihan, termasuk prosedur reproduksi bantu jika masalah kromosom telah terdeteksi dalam keluarga.

Kesimpulan

Dalam komunitas kita, kelainan kromosom adalah penyebab paling umum dari keterbelakangan mental dan gangguan perkembangan. Fenotipe seringkali kompleks dan merupakan hasil dari banyak gen yang peka terhadap dosis yang ditambah atau hilang di daerah yang mengalami perubahan. Penemuan gen yang mendasari karakteristik khusus sindrom ini telah dimungkinkan karena karakterisasi gejala kompleks ini dengan adanya delesi yang tumpang tindih. Adopsi teknologi resolusi tinggi seperti mikroarray telah memungkinkan identifikasi sindrom-sindrom baru menggunakan pendekatan genotipe-terlebih dahulu dengan frekuensi yang belum pernah terlihat sebelumnya dengan mikroskop biasa. Sitogenetika tidak lagi dalam tahap awalnya, dan ilmu genom baru telah berkembang yang telah mengidentifikasi penyebab keterbelakangan mental, gangguan perkembangan, dan cacat lahir pada populasi kita menggunakan teknologi baru.

Sindrom Down, sindrom Turner, trisomi 18, dan trisomi 13 hanya beberapa contoh mutasi kromosom yang disebabkan oleh kekurangan atau kelebihan kromosom. Kelainan kromosom dapat menyebabkan berbagai macam malformasi lahir, ciri wajah yang tidak normal, dan keterlambatan pertumbuhan dan perkembangan, tergantung pada ukuran dan lokasi kelainannya. Dalam banyak kasus, gangguan kromosom tidak memiliki obat atau pengobatan. Konseling genetik, terapi okupasi, fisioterapi, dan obat-obatan mungkin disarankan.