Sarkoma Tulang

Ikhtisar

Kanker tulang primer pada anak yang paling sering terjadi adalah osteosarkoma, yang berasal dari sel mesenkimal pembentuk tulang primitif (pembentuk osteoid). Osteosarkoma dapat diklasifikasikan sebagai primer (tanpa patologi tulang yang mendasari) atau sekunder (patologi tulang yang mendasar telah mengalami degenerasi/konversi ganas), dan menyumbang sekitar 20% dari semua tumor tulang primer.

Osteosarkoma menampakkan dirinya dengan cara yang sangat heterogen, memungkinkan untuk dibagi menjadi berbagai subkelompok berdasarkan derajat diferensiasi, lokasi dalam tulang, dan variasi histologis. Penampilan gambaran, demografi, dan aktivitas biologis dari sarkoma ini sangat bervariasi dibandingkan dengan tumor tulang lainnya.

Pilihan pengobatan dan kelangsungan hidup telah meningkat secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir berkat upaya tanpa henti dari beberapa ahli medis, bedah, dan ilmiah.

Epidemiologi Sarkoma Tulang

Distribusi usia pada osteosarkoma bersifat bimodal. Puncak pertama terjadi antara usia 10 dan 14 tahun, bersamaan dengan lonjakan pertumbuhan pubertas. Subtipe ini menyumbang sebagian besar dari osteosarkoma primer. Tingkat kejadian osteosarkoma pada anak-anak berusia 0-14 tahun adalah empat kasus per sejuta orang, tidak tergantung pada etnis atau jenis kelamin. Untuk anak-anak berusia 0-19 tahun, tingkat ini meningkat menjadi lima kasus per sejuta orang per tahun.

Puncak berikutnya terjadi pada individu di atas usia 65 tahun, di mana kemunculan osteosarkoma lebih mungkin menjadi ganas sekunder yang disebabkan oleh degenerasi ganas penyakit Paget, situs infark tulang, dan sebagainya. Usia pasien telah diamati terkait dengan kelangsungan hidup; orang yang lebih tua memiliki tingkat kelangsungan hidup terendah. Tingkat kematian akibat osteosarkoma terus menurun dengan kecepatan sekitar 1,3% setiap tahun. Tanpa memandang jenis kelamin, tingkat kelangsungan hidup lima tahun secara keseluruhan adalah sekitar 68%.

Osteosarkoma adalah kanker anak yang paling umum ketujuh, menyumbang sekitar 2,4% dari semua tumor pada anak-anak. Kanker paling umum adalah leukemia (30%), diikuti oleh kanker sistem saraf pusat (22,3%), neuroblastoma (7,3%), tumor Wilms (5,6%), limfoma non-Hodgkin (4,5%), rabdomiosarkoma (3,1%), dan retinoblastoma (2,8%).

Dengan tingkat kejadian 6,8 kasus per sejuta orang, orang kulit hitam adalah kelompok etnis yang paling mungkin terkena osteosarkoma. Orang Hispanik menempati posisi kedua, dengan tingkat kejadian 6,5 kasus per sejuta orang. Kanker ini mempengaruhi orang kulit putih dengan tingkat kejadian 4,6 kasus per sejuta orang setiap tahun.

Tingkat kejadian osteosarkoma sebelumnya dilaporkan lebih tinggi pada pria daripada wanita, dengan 5,4 kasus per sejuta laki-laki dan 4 kasus per sejuta perempuan, masing-masing.

Patofisiologi dan fitur radiologi Osteosarkoma

Osteosarkoma lebih sering terjadi pada situs pertumbuhan tulang, mungkin karena proliferasi membuat sel osteoblas di lokasi ini lebih cenderung untuk memperoleh mutasi yang dapat menyebabkan transformasi sel (gen RB dan gen p53 sering terlibat).

Tumor dapat terletak di ujung tulang panjang (umumnya di metafisis). Biasanya mempengaruhi ujung proksimal tibia atau humerus, atau ujung distal femur. Dalam 60% kasus, osteosarkoma mempengaruhi daerah sekitar lutut, 15% pada pinggul, 10% pada bahu, dan 8% pada rahang. Karena spikula tumor tulang yang berkalikasi memancar pada sudut kanan, tumor terlihat padat, keras, dan tidak teratur (terlihat seperti "pohon cemara", "berlubang seperti bulan sabit", atau "berkilauan seperti matahari" saat diperiksa menggunakan sinar-X). Sudut-sudut kanan ini bergabung untuk menghasilkan segitiga Codman, yang khas tetapi tidak diagnotik untuk osteosarkoma. Jaringan sekitarnya telah diserang.

Keberadaan osteoid (pembentukan tulang) dalam tumor adalah fitur mikroskopik khas dari osteosarkoma. Sel tumor sangat pleomorfik (anaplastik), dengan banyak mitosis yang tidak biasa. Sel-sel ini menciptakan osteoid - tulang tumor, yang ditandai dengan trabekula tidak teratur (amorf, eosinofilik/merah muda) dengan atau tanpa kalsifikasi inti (hematoksiinofilik/biru, granular).

Matriks osteoid mengandung sel tumor. Tumor dapat dikarakterisasi berdasarkan karakteristik sel tumor (apakah mereka menyerupai sel tulang, sel kartilago, atau sel fibroblas). Sel-sel besar multinukleus mirip osteoklas dapat dilihat pada osteosarkoma.

Apa penyebab dari Sarkoma Tulang?

Beberapa organisasi penelitian sedang meneliti sel induk kanker dan kemampuannya untuk menghasilkan tumor, serta gen dan protein yang menyebabkan fenotipe yang berbeda:

• Radioterapi untuk kondisi yang tidak terkait mungkin menjadi penyebab yang jarang.
• Kromosom supernumerik kecil atau kromosom tongkat raksasa hadir pada sel tumor OS tingkat rendah termasuk OS sentral tingkat rendah dan OS paraostea membawa berbagai gen potensial yang bersifat pro-kanker, dan diyakini berkontribusi pada perkembangan OS tersebut.
• Kasus familial di mana penghapusan kromosom 13q14 menonaktifkan gen retinoblastoma dikaitkan dengan risiko tinggi terkena osteosarkoma.
• Displasia tulang, termasuk penyakit Paget tulang, displasia fibrosa, ensefalomikromatosis, dan multiple eksostosis herediter, meningkatkan risiko osteosarkoma.
• Sindrom Li-Fraumeni (mutasi TP53 germinal) adalah faktor predisposisi untuk perkembangan osteosarkoma.
• Sindrom Rothmund-Thomson (yaitu asosiasi resesif autosomal cacat tulang bawaan, displasia rambut dan kulit, hipogonadisme, dan katarak) dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit ini.
• Dosis besar Sr-90, yang disebut pencari tulang, meningkatkan risiko kanker tulang dan leukemia pada hewan dan diduga juga pada manusia.

Tidak ada hubungan yang meyakinkan antara fluoridasi air dan kanker atau kematian akibat kanker, baik secara umum maupun terutama untuk kanker tulang dan osteosarkoma. Serangkaian penelitian mengungkapkan bahwa kandungan fluoride dalam air tidak memiliki hubungan dengan osteosarkoma. Pandangan tentang hubungan antara paparan fluoride dan osteosarkoma berasal dari penelitian National Toxicology Program AS pada tahun 1990, yang menemukan bukti yang tidak meyakinkan tentang hubungan antara fluoride dan osteosarkoma pada laki-laki.

Sebenarnya, fluoride secara alami hadir dalam sumber air, tetapi banyak komunitas memilih untuk menambahkan fluoride tambahan untuk mengurangi kerusakan gigi. Fluorida juga terkenal karena potensinya untuk merangsang produksi tulang baru. Namun, studi tambahan menunjukkan bahwa air yang difluorida tidak menimbulkan risiko osteosarkoma pada manusia. Sebagian besar penelitian melibatkan pelacakan jumlah kasus pasien osteosarkoma di beberapa daerah dengan konsentrasi fluoride yang berbeda dalam air minum.

Akibatnya, konsentrasi fluoride median dalam sampel tulang pasien osteosarkoma dan kontrol tumor tidak berbeda secara signifikan. Konsentrasi fluoride dalam tulang, serta paparan fluoride pada pasien osteosarkoma, telah terbukti tidak berbeda dari orang sehat.

Tanda dan Gejala Sarkoma Tulang

Gejala osteosarkoma mungkin persisten dalam jangka waktu yang lama, mungkin selama beberapa minggu atau bulan, sebelum pasien mencari perhatian medis. Gejala yang paling sering muncul adalah nyeri tulang, yang semakin memburuk saat berolahraga. Orangtua sering cemas bahwa anak mereka telah terkilir pergelangan kaki, mengalami arthritis, atau mengalami nyeri pertumbuhan. Riwayat cedera muskuloskeletal traumatik mungkin ada atau mungkin tidak ada.

Kecuali untuk jenis osteosarkoma telangiectatic, yang terkait dengan fraktur patologis, fraktur patologis bukan merupakan fitur umum dari osteosarkoma. Akibat dari nyeri, pasien mungkin berjalan dengan limp. Tergantung pada ukuran dan lokasi tumor, benjolan atau bengkak mungkin dicatat atau mungkin tidak. Gejala sistemik, seperti yang ditemukan pada limfoma (demam, keringat malam, dan sebagainya), sangat jarang terjadi.

Gejala pernapasan jarang terjadi, tetapi ketika terjadi, mereka menunjukkan keterlibatan paru-paru yang parah. Gejala tambahan jarang terjadi karena metastasis ke tempat lain sangat jarang terjadi.

Temuan pemeriksaan fisik biasanya difokuskan pada lokasi tumor primer dan mungkin termasuk:

• Benjolan yang dapat diraba mungkin terasa sakit dan hangat dengan atau tanpa denyut atau bruit di atasnya, meskipun tanda-tanda ini tidak spesifik.
• Keterlibatan sendi dengan rentang gerakan yang berkurang.
• Limfadenopati lokal atau regional (tidak umum).
• Temuan pernapasan pada bentuk metastasis.

Bagaimana Osteosarkoma Dideteksi?

Panduan National Comprehensive Cancer Network 2020 untuk Evaluasi Awal Osteosarkoma (Versi 1.2020):

Riwayat Klinis dan Pemeriksaan Fisik

Analisis Laboratorium Tingkat Laktat Dehidrogenase (LDH) dan Fosfatase Alkaline (ALP):

Pada pemeriksaan awal, marker biokimia seperti serum fosfatase alkalin (ALP) dan laktat dehidrogenase (LDH) dievaluasi karena memberikan bukti untuk diagnosis dan prognosis. Karena peningkatan aktivitas osteoblastik yang terkait dengan osteosarkoma, tingkat ALP akan meningkat. Tingkat yang sangat tinggi telah dikaitkan dengan beban tumor besar dan sering dianggap sebagai indikasi prognosis yang buruk. Penting juga untuk menilai tingkat biomarker lebih lanjut dalam proses pengobatan, karena tingkat dapat turun dengan terapi yang berhasil atau naik dengan penyakit sisa atau kekambuhan.

Pencitraan diagnostik pada Situs Tumor Primer:

• Radiograf: Meskipun MRI merupakan standar emas untuk mendiagnosis osteosarkoma, radiograf biasanya adalah studi pertama yang diperoleh ketika massa tulang yang mungkin ditemukan selama pemeriksaan fisik. Radiograf konvensional osteosarkoma dapat menunjukkan fitur berikut: penghancuran tulang medular dan kortikal, korteks permeatif atau "moth-eaten," konfigurasi "Sunburst" (karena periostitis agresif), konfigurasi "Codman triangle" (karena pengangkatan periosteum dari tulang), lesi tulang "berbulu" atau "berawan" yang kurang terdefinisi, massa jaringan lunak, kalsifikasi osteoid.

• Pencitraan resonansi magnetik (MRI): Setelah teridentifikasi lesi mencurigakan pada radiografi, MRI mungkin diperlukan untuk karakterisasi lebih lanjut. MRI merupakan alat yang sangat penting untuk menentukan sejauh mana tumor di dalam dan di luar tulang. Keseluruhan tulang yang terlibat, serta satu sendi di atas dan satu sendi di bawah tumor, harus dimasukkan dalam studi sehingga "skip" lesi tidak terlewatkan. 

MRI dapat dengan akurat dan tepat menentukan derajat tumor pada jaringan lunak yang berdekatan, keterlibatan sendi, apakah tumor melintasi fisis, kedekatan dengan bundel neurovaskular terdekat. Hampir semua aspek pengobatan dapat dievaluasi dengan MRI, dari penilaian pra-bedah untuk reseksi limb-sparing hingga derajat respons kemoterapi dalam bentuk nekrosis tumor, penyusutan, dan kapsulasi yang lebih baik. Deretan tradisional yang diambil pada MRI osteosarkoma mungkin menunjukkan hal-hal berikut:

Gambar T1 Berbobot

1. Komponen jaringan lunak yang tidak terosifikasi: intensitas sinyal sedang
2. Komponen osteoid: intensitas sinyal rendah
3. Edema peritumoral: intensitas sinyal sedang
4. Fokus perdarahan yang tersebar: intensitas sinyal bervariasi berdasarkan kronisitas

Gambar T2 Berbobot

1. Komponen jaringan lunak yang tidak terosifikasi: intensitas sinyal tinggi
2. Komponen osteoid: intensitas sinyal rendah
3. Edema peritumoral: intensitas sinyal tinggi

• Tomografi Komputasi (CT): CT umumnya digunakan untuk membantu perencanaan biopsi dan stadifikasi penyakit. Kecuali lesi tulang dalam masalah secara primer bersifat litik, CT mungkin tidak memberikan kontribusi yang signifikan untuk evaluasi langsung dari tumor setelah radiografi dan MRI. Jumlah kecil material mineral dapat tidak terdeteksi pada film biasa dan MRI pada kasus lesi litik. CT dada, di sisi lain, adalah modalitas pilihan untuk menilai metastasis.

Pencitraan nuklir:

• Tomografi emisi positron (PET): Pencitraan PET adalah jenis pencitraan kedokteran nuklir yang mendeteksi lesi yang sangat metabolik. Ini adalah alat penting untuk mengevaluasi ukuran tumor dan memeriksa abnormalitas yang lebih halus jika massa mencurigakan terdeteksi pada pencitraan diagnostik pertama. PET berguna pada tahap terapi kemudian untuk mendeteksi kekambuhan.

• Pemindaian tulang radionuklida: Pemindaian tulang dengan metilen difosfonat teknesium 99 (Tc99 MDP) adalah modalitas pencitraan yang efektif dan mudah tersedia untuk mendeteksi metastasis tulang. Ini adalah alternatif yang lebih murah tetapi kurang spesifik untuk pencitraan PET.

Biopsi pada OsteoSarkoma:

Biopsi diperlukan ketika pemeriksaan fisik, analisis laboratorium, dan pencitraan diagnostik menunjukkan adanya lesi yang sesuai dengan osteoSarkoma. Untuk mengurangi kemungkinan kekambuhan akibat kemungkinan penyebaran sel kanker di traktus ini, pengobatan bedah akhir harus melibatkan eksisi dari traktus biopsi, yang harus ditato untuk identifikasi yang mudah. Idealnya, dokter bedah yang melakukan biopsi harus sama dengan yang melakukan reseksi, sehingga mereka mengenal jalur dan cakupan biopsi.

Karena tingkat akurasinya yang tinggi, pendekatan terbuka untuk biopsi sebelumnya dianggap sebagai alternatif terbaik. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah menemukan bahwa teknik terbuka ini dikaitkan dengan risiko masalah seperti infeksi, penyembuhan luka yang buruk, dan penyebaran sel tumor di lokasi tersebut.

Sebagai hasilnya, biopsi inti telah sebagian besar menggantikan teknik terbuka konvensional, tidak hanya karena bahaya yang lebih rendah dari kontaminasi sel tumor pada tempat tidur bedah, tetapi juga karena biaya yang lebih murah dan waktu pemulihan yang lebih singkat. Ini sangat penting untuk pasien yang memiliki kemungkinan menjalani operasi penghematan anggota badan, di mana sebanyak mungkin jaringan lokal harus dihemat seaman mungkin.

Yang penting, penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa aspirasi jarum halus tidak efektif untuk biopsi karena tidak memberikan sampel jaringan yang cukup untuk diagnosis yang dapat diandalkan. Setelah biopsi, ahli patologi harus mempelajari sampel jaringan dalam format segar atau beku untuk diagnosis yang pasti, grading, dan subtiping histologis, yang semuanya akan mempengaruhi pendekatan pengobatan medis dan bedah.

Pengobatan Osteosarkoma

Pilihan pengobatan untuk osteoSarkoma adalah eksisi radikal total en bloc dari tumor. Meskipun sekitar 90% pasien dapat menjalani operasi penghematan anggota badan, masalah seperti infeksi, longgaran protesis dan non-union, atau kekambuhan tumor lokal mungkin memerlukan operasi atau amputasi lebih lanjut.

Mifamurtide diberikan kepada pasien setelah operasi untuk mengangkat tumor, dan digunakan dengan kemoterapi untuk menghancurkan sel kanker residu, mengurangi peluang kekambuhan. Selain itu, ketika tumor telah diangkat, rotasiplasti adalah suatu kemungkinan.

Pasien dengan osteoSarkoma mendapat manfaat dari keahlian seorang ahli onkologi medis dan ahli onkologi ortopedi yang memiliki pengalaman dalam menangani sarkoma. Standar perawatan saat ini adalah kemoterapi neoadjuvant (kemoterapi diberikan sebelum operasi), diikuti dengan reseksi bedah. Proporsi nekrosis sel tumor (kematian sel) yang ditemukan dalam tumor setelah operasi menunjukkan prognosis dan juga memberi informasi kepada ahli onkologi tentang apakah regimen kemoterapi harus diubah setelah operasi.

Bila memungkinkan, bedah ortopedi penyelamatan anggota tubuh (atau amputasi dalam beberapa kasus) digabungkan dengan kombinasi metotreksat dosis tinggi dengan penyelamatan leucovorin, cisplatin intra-arteri, adriamisin, ifosfamid dengan mesna, BCD (bleomisin, siklofosfamid, daktilomisin), etoposid, dan tripeptida muramyl. Rotasiplasti menjadi pilihan. Jika tingkat nekrosis rendah, ifosfamid dapat diberikan sebagai terapi adjuvan.

Meskipun efektivitas pengobatan untuk osteoSarkoma, memiliki salah satu tingkat kelangsungan hidup kanker anak yang paling rendah. Tingkat kelangsungan hidup 10 tahun terbaik yang didokumentasikan adalah 92%; pengobatan yang digunakan adalah regimen intra-arteri intensif yang menyesuaikan terapi berdasarkan respons arteriografis. Dalam beberapa studi, tingkat kelangsungan hidup bebas peristiwa tiga tahun bervariasi antara 50 hingga 75 persen, sedangkan kelangsungan hidup lima tahun berkisar antara 60 hingga 85 persen. Secara keseluruhan, 65-70% pasien yang diobati lima tahun yang lalu masih hidup hingga hari ini. Ini adalah tingkat kelangsungan hidup yang umum, tetapi bervariasi secara substansial berdasarkan tingkat nekrosis individu.

Filgrastim dan pegfilgrastim meningkatkan kadar sel darah putih dan neutrofil. Anemia dapat diobati dengan transfusi darah dan epoetin alfa. Studi komputasi dari serangkaian jalur sel osteoSarkoma mengungkapkan target perawatan umum dan khusus baru (proteomik dan genetik) dalam osteoSarkoma, sedangkan fenotip mengungkapkan relevansi yang lebih besar untuk mikro lingkungan tumor.

Prognosis pada OsteoSarkoma

Prognosis pada OsteoSarkoma dibagi menjadi tiga kelompok:

Tahap I: osteoSarkoma adalah kasus yang jarang terjadi dan meliputi parosteal osteoSarkoma atau low-grade central osteoSarkoma. Prognosisnya sangat baik (>90%) dengan pembedahan yang lebar.

Tahap II: Prognosis ditentukan oleh lokasi tumor (tibia proksimal, femur, pelvis, dan lain-lain), ukuran massa tumor, dan derajat nekrosis yang disebabkan oleh kemoterapi neoadjuvan. Karakteristik patologis lainnya, seperti derajat p-glikoprotein, apakah tumor cxcr4-positif atau Her2-positif, juga penting, karena ini terkait dengan metastasis paru-paru jauh.

Pasien dengan osteoSarkoma metastatik memiliki prognosis yang lebih baik jika memiliki waktu yang lebih lama untuk metastasis (lebih dari 12 bulan hingga 4 bulan), sedikit metastasis, dan dapat diangkat. Lebih baik memiliki sedikit metastasis daripada waktu laten yang lebih lama. Mereka yang telah diobati selama waktu yang lebih lama (lebih dari 24 bulan) dan memiliki sedikit nodul (dua atau kurang) memiliki prognosis terbaik, dengan tingkat kelangsungan hidup dua tahun setelah metastasis sebesar 50%, tingkat kelangsungan hidup lima tahun sebesar 40%, dan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 20%. Prognosis lebih buruk jika metastasis terjadi secara lokal dan regional.

Tahap III: resektabilitas tumor utama dan nodul paru, derajat nekrosis tumor dasar, dan mungkin juga jumlah metastasis menentukan prognosis pada osteoSarkoma dengan metastasis paru. Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan sekitar 30%.

Sejumlah kematian akibat kanker anak disebabkan oleh neoplasma ganas tulang dan sendi yang tidak diketahui jumlahnya. Tingkat kematian akibat osteoSarkoma telah menurun sekitar 1,3% setiap tahun.

Kesimpulan

Tumor tulang ganas dibagi menjadi dua jenis, yaitu primer (berasal dari sel tulang atau kartilago yang abnormal) atau sekunder (berasal dari sel tulang atau kartilago yang normal) (metastasis tulang dari tumor lain). Sel kanker dalam tumor ini menyerupai jenis sel tulang awal yang biasanya membantu dalam pembentukan jaringan tulang baru, tetapi jaringan tulang pada osteosarkoma lebih lemah dari jaringan tulang normal.

Sebagian besar osteosarkoma terjadi pada anak-anak, remaja, dan dewasa muda. Meskipun remaja adalah kelompok usia yang paling sering terkena, osteosarkoma dapat terjadi pada usia berapa pun.

Osteosarkoma adalah tumor tulang primer yang paling umum. Tumor ini berbeda dalam hal lokasi primer, fitur radiologis, dan usia pasien pada saat sering terjadi. Nyeri yang semakin parah pada malam hari atau saat latihan fisik adalah hal yang umum, dan biasanya disertai dengan edema.

Kemoterapi, radioterapi, dan/atau eksisi bedah terakhir mungkin diperlukan tergantung pada jenis dan stadium tumor. Tumor tulang juga dapat berkembang sebagai hasil dari metastasis dari keganasan primer lainnya. Metastasis paling sering ditemukan di tulang belakang dan panggul dan biasanya disebabkan oleh kanker paru-paru, payudara, atau prostat.

Pengobatan berfokus pada kanker yang mendasar, serta manajemen nyeri dan pencegahan patah tulang akibat metastasis.