Sindrom Turner

Ikhtisar

Sindrom Turner (TS) adalah kondisi neurogenetik yang ditandai dengan monosomi-X parsial atau lengkap. TS berkaitan dengan berbagai karakteristik fisik dan biologis seperti defisit estrogen, tinggi badan rendah, dan risiko lebih tinggi terhadap berbagai penyakit, yang paling serius adalah masalah jantung. Untuk mengatasi tinggi badan rendah dan defisit estrogen, anak perempuan dengan TS biasanya diobati dengan hormon pertumbuhan dan terapi penggantian estrogen.

Fenotipe kognitif-perilaku yang terkait dengan TS meliputi kekuatan domain linguistik serta defisit pengolahan visual-spatial, fungsi eksekutif, dan emosi. Gen short stature homeobox (SHOX) telah ditemukan sebagai potensi gen untuk tinggi badan pendek dan kelainan rangka lain yang terkait dengan TS, namun gen atau gen yang terkait dengan defisit kognitif saat ini belum jelas.

Namun, kemajuan besar dalam memahami mekanisme neurobiologis dan neurodevelopmental yang menyebabkan kelainan ini telah dicapai, dan terapi yang menjanjikan sedang dikembangkan. Kurang diketahui tentang fungsi psikososial dan mental pada TS, namun artikel ini menyarankan fitur penting dari strategi pengobatan psikoterapi. Studi genetik yang terus berlanjut, seperti analisis mikroarray, dan identifikasi potensi gen untuk kedua sifat fisik dan kognitif, harus menjadi bagian dari penelitian TS di masa depan.

Definisi Sindrom Turner

Sindrom Turner (TS) adalah kondisi kompleks yang ditandai oleh monosomi seluruh atau sebagian pada kromosom X, yang sering disebabkan oleh nondisjungsi kromosom yang jarang terjadi. TS merupakan salah satu gangguan kromosom seksual yang paling sering terjadi, memengaruhi sekitar satu dari setiap 2.000 bayi perempuan yang lahir hidup. Tinggi badan pendek, kegagalan ovarium, leher bengkak, masalah jantung, toleransi glukosa yang menurun, penyakit tiroid, dan hilang pendengaran adalah fenotipe fisik yang terkait dengan TS.

Terdapat variasi fenotipik yang signifikan, dengan tinggi badan rendah dan disgenesis gonad yang paling konstan. Oleh karena itu, hormon pertumbuhan dan terapi penggantian estrogen digunakan untuk mengobati sebagian besar perempuan dengan TS.

Epidemiologi

Menurut penelitian, sindrom Turner memengaruhi sekitar 1 dari 2000 hingga 1 dari 2500 bayi perempuan yang lahir hidup. Namun, frekuensi sebenarnya tidak diketahui karena banyak orang dengan fenotipe yang ringan tidak diobati atau ditemukan kemudian dalam hidupnya. Sindrom Turner terjadi relatif seragam di seluruh etnis dan wilayah.

Prevalensi sindrom Turner saat lahir semakin menurun karena peningkatan pengetahuan tentang ultrasound prenatal; hal ini karena beberapa ibu yang mengandung janin dengan sindrom Turner memilih untuk mengakhiri kehamilan.

Etiologi Sindrom Turner

Sindrom Turner pada perempuan disebabkan oleh penghapusan atau ketidakberfungsian salah satu kromosom X. Monosomi X mempengaruhi hampir setengah populasi sindrom Turner (45, XO). 50% sisanya memiliki komponen kromosom mosaic (45, X dengan mosaicism).

Beberapa jenis anomali pada kromosom X yang dapat menyebabkan kromosom X menjadi tidak berfungsi adalah sebagai berikut:

• Isochromosome Xq, yang memiliki dua salinan dari lengan panjang kromosom yang digabungkan kepala ke kepala.
• Kromosom cincin, di mana sebagian ujung lengan pendek dan lengan panjang kromosom X tidak ada (Xp atau Xq deletion), di mana sebagian lengan pendek kromosom X dihapus.

Beberapa pasien dengan sindrom Turner mungkin memiliki mosaik kromosom Y. Meskipun tidak menjadi penyebab sindrom Turner, gen SHOX (short stature homeobox-containing gene on the X-chromosome) terkait dengan tinggi badan rendah pada sindrom Turner. Sindrom Turner biasanya tidak diwariskan, melainkan terjadi akibat kejadian kebetulan selama reproduksi.

Patofisiologi

Sebagian besar kasus sindrom Turner bukanlah hasil dari warisan. Ketika monosomi X menjadi penyebabnya, aberrasi kromosom terjadi secara acak selama perkembangan sel reproduksi pada orang tua pasien. Nondisjungsi adalah jenis kelainan pembelahan sel yang dapat menyebabkan sel-sel reproduksi memiliki jumlah kromosom yang salah.

Nondisjungsi, misalnya, dapat mengakibatkan hilangnya kromosom seks dari sel telur atau sperma. Jika sel reproduksi yang tidak biasa berkontribusi pada komposisi genetik seorang anak, setiap sel hanya akan memiliki satu kromosom X dan kromosom seks lainnya tidak ada.

Sindroma Mosaic Turner juga bukan kelainan keturunan. Ini berkembang sebagai hasil dari kejadian acak selama tahap pembelahan sel dari perkembangan janin awal individu yang menderita. Akibatnya, beberapa sel seseorang memiliki dua kromosom seks, sedangkan yang lain hanya memiliki satu salinan kromosom X. Cacat kromosom seks lainnya pada wanita dengan mosaik kromosom X dapat dibayangkan. Sindrom Turner dapat disebabkan oleh penghapusan sebagian kromosom X, yang dapat diturunkan dari generasi ke generasi.

Manifestasi klinis

Peningkatan translusensi nuchal, kista hidung belakang, koarktasio aorta / kelainan jantung di sebelah kiri, brachycephaly, ginjal bertali, polihidramnion, oligohidramnion, atau hidrops janin non-imun dapat menjadi tanda untuk mendiagnosis Turner syndrome pada saat pemeriksaan ultrasonografi prenatal.

Turner syndrome dapat muncul sebagai limfedema bawaan dari tangan dan kaki, leher yang berlipat, kelainan kuku, mulut yang sempit dan tinggi-berbusa, serta metakarpal atau metatarsal keempat yang pendek pada bayi perempuan yang baru lahir. Pada wanita, sindrom ini ditandai dengan pertumbuhan yang pendek, dada seperti perisai dengan puting susu yang terpisah secara luas, leher yang berlipat, garis rambut rendah di bagian bawah leher, cubitus valgus, dan deformitas Madelung pada pergelangan tangan dan lengan bawah.

Pasien dengan sindrom Turner seringkali memiliki kecerdasan normal namun dapat memiliki kelainan neurokognitif khusus, seperti kesulitan dalam organisasi visual spasial. Kondisi ini dapat meningkatkan risiko masalah pembelajaran, terutama dalam hal matematika, ingatan, dan perhatian. Perempuan pada masa remaja seringkali mengalami pubertas tertunda atau amenore primer sebagai akibat dari kegagalan ovarium awal. Sindrom Turner dibedakan oleh "streak gonads." Ini adalah ovarium, yang sebagian besar terdiri dari jaringan ikat tanpa atau hanya dengan beberapa folikel atritik.

Pasien dengan sindrom Turner juga memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan kelainan kardiovaskular, yang meningkatkan risiko kematian mereka. Kelainan katup aorta (terutama katup aorta bikuspid), lengkung aorta transversal yang protracted, dan anomali vena paru adalah beberapa kelainan jantung.

Diseksi aorta meningkatkan risiko kematian pada individu ini jauh lebih banyak. Kehilangan pendengaran umum terjadi akibat otitis media berulang, yang menyebabkan kehilangan pendengaran konduktif, atau kekurangan sel rambut luar koklea, yang menyebabkan kehilangan pendengaran sensorineural. Kelainan ginjal seperti kelainan sistem pengumpulan, kelainan posisi, dan ginjal tumit kuda umum terjadi pada sindrom Turner.

Sindrom Turner dapat menyebabkan rabun jauh atau rabun dekat, strabismus, ambliopia, lipatan epikanthus, ptosis, hipertelorisme, dan buta warna merah-hijau. Sindrom Turner meningkatkan kemungkinan untuk mengembangkan penyakit autoimun seperti hipotiroidisme, penyakit seliak, dan penyakit radang usus. Perempuan dengan sindrom Turner lebih mungkin untuk mengembangkan gonadoblastoma karena keberadaan gonad disgenik.

Pasien dengan sindrom Turner mungkin juga rentan terhadap infeksi telinga tengah (otitis media), terutama selama masa bayi dan anak-anak awal. Otitis media kronis dapat dikaitkan dengan hilangnya pendengaran karena penyumbatan gelombang suara (hilang pendengaran konduktif). Hilang pendengaran ini biasanya membaik ketika anak tumbuh dewasa dan infeksi telinga menjadi lebih jarang terjadi. Masalah pendengaran pada anak-anak yang masih kecil dapat mengganggu atau menunda perkembangan bicara. Hilang pendengaran pada orang dewasa dapat terjadi dan meningkat seiring bertambahnya usia karena kapasitas saraf pendengaran yang menurun untuk mentransfer data sensorik ke otak (hilang pendengaran sensorineural).

Beberapa pasien sindrom Turner tampaknya memiliki risiko lebih tinggi daripada populasi umum untuk menderita kondisi tertentu seperti diabetes, penyakit Celiac, dan osteoporosis. Osteoporosis ditandai dengan penurunan umum kepadatan tulang, yang dapat meningkatkan risiko patah tulang. Masalah pencernaan, termasuk kesulitan makan dan penyakit refluks gastroesofageal (GERD), juga dapat terjadi.

Diagnosis

Sindrom Turner dapat dideteksi secara prenatal melalui sampel vilus korionik atau amniosentesis. Jika ultrasonografi prenatal mengungkapkan hydrops janin, kistik higroma, atau kelainan jantung, maka sindrom Turner harus dicurigai. Setelah kelahiran, tes kariotipe diperlukan untuk mengonfirmasi diagnosis.

Jika ada mozaikisme, kariotipe kadang-kadang dapat normal, dan jika ada kecurigaan kuat, investigasi FISH adalah kemungkinan tambahan selain kariotipe. Pada pasien dengan gejala klinis yang disebutkan di atas, tes genetik dengan analisis kariotipe diperlukan untuk mengonfirmasi diagnosis. Langkah pertama adalah menganalisis kariotipe sel mononuklear darah tepi.

Pasien remaja dengan sindrom Turner dapat mengalami pubertas tertunda atau amenore. Kadar hormon folikel-stimulasi yang tinggi (FSH) dikaitkan dengan sindrom Turner, dan hormon anti-Mullerian (AMH) mungkin lebih sensitif sebagai diagnostik untuk memprediksi kegagalan ovarium. Jika kariotipe awal pada pasien dengan kecurigaan klinis sindrom Turner normal, maka kariotipe kedua dengan menggunakan jaringan yang berbeda, seperti sel kulit, sel mukosa bukal, atau sel epitel kandung kemih, harus dilakukan.

Setelah didiagnosis dengan sindrom Turner, pasien dinilai untuk mengidentifikasi kelainan terkait seperti kelainan jantung, ginjal, dan kesulitan belajar. Pemeriksaan penapisan harus menjadi bagian dari pemeriksaan awal, dan pasien harus diperiksa secara berkala setelah itu. Pasien harus menjalani ultrasonografi ginjal dan pemeriksaan kardiovaskular, termasuk ekokardiogram pada bayi dan anak-anak serta MRI pada wanita dan gadis yang lebih tua, pada saat diagnosis pertama.

Beberapa tes laboratorium penapisan meliputi:

Pada usia empat tahun ke atas, serum TSH digunakan untuk menguji tiroiditis autoimun, sedangkan transglutaminase jaringan dengan total IgA digunakan untuk menapis penyakit celiac.

Pemeriksaan kadar glukosa darah puasa, hemoglobin glikasi, ALT, AST, kreatinin serum, dan urinalisis pada usia sepuluh tahun ke atas untuk menapis diabetes mellitus, penyakit hati berlemak, dan penyakit ginjal.

Manajemen

Pertumbuhan Pendek

Anak perempuan dengan sindrom Turner sering kali memiliki tinggi badan yang pendek dan pertumbuhannya harus dipantau dengan cermat. Sindrom Turner tidak menyebabkan kekurangan hormon pertumbuhan. Namun, pasien merespons terapi hormon pertumbuhan dengan baik dan harus mulai menjalani pengobatan dengan hormon pertumbuhan segera setelah tinggi badannya turun di bawah 5% untuk usianya. Jika tidak diobati dengan baik, tinggi badan dewasa diperkirakan akan 20 cm lebih rendah dari tinggi badan perempuan dewasa yang tipikal.

Terapi hormon pertumbuhan harus dilanjutkan sampai pasien mencapai tinggi badan dewasa dan tidak lagi memiliki potensi pertumbuhan. Ketika pasien menjalani terapi hormon pertumbuhan, terkadang dapat terungkap adanya skoliosis yang mendasari. Oleh karena itu, tulang belakang pasien harus terus diperiksa selama terapi. Pasien yang mengalami skoliosis harus dirujuk ke bedah ortopedi untuk penyangga atau operasi korektif.

Efek samping potensial lain dari terapi hormon pertumbuhan termasuk hipertensi intrakranial, slip epifisis femoral kepala, dan pankreatitis. Induksi pubertas dapat diberikan jika pasien membutuhkan dukungan pertumbuhan lebih lanjut selain hormon pertumbuhan, oksandrolon, atau perkembangan tertunda.

Jantung

Sindrom Turner biasanya disertai dengan masalah jantung. Seorang ahli jantung harus melakukan EKG pada pasien saat diagnosis untuk memeriksa interval QT yang memanjang. Tekanan darah harus diukur di kedua lengan atas dan bawah, dan pasien harus menjalani echocardiography atau MRI jantung untuk menyingkirkan kelainan jantung.

Anti aritmia, makrolida dan fluoroquinolone, metronidazole, beberapa antijamur dan antiretroviral, serta obat psikiatri harus dihindari jika interval QT memanjang. Coarctation of the aorta perlu operasi untuk diperbaiki. Pasien harus dimonitor untuk dilatasi aorta menggunakan echocardiogram atau MRI jantung sepanjang hidupnya. Tekanan darah harus dijaga dalam batas normal untuk mengurangi risiko dilatasi dan diseksi aorta. Beta-blocker harus digunakan secara awal untuk mengelola tekanan darah, diikuti dengan ACE inhibitor.

Fungsi kognitif/gangguan belajar

Gadis dengan sindrom Turner seringkali memiliki gangguan belajar sementara memiliki IQ normal, yang dapat memerlukan pendidikan khusus dan evaluasi sekolah.

Kehilangan pendengaran

Pemantauan pendengaran secara teratur, termasuk penilaian audiologi serial, disarankan sepanjang hidup, dengan evaluasi audiologi yang disarankan setiap tiga tahun pada anak-anak dan setiap lima tahun pada orang dewasa.

Renal

Pada saat diagnosis Turner syndrome, pemeriksaan ultrasonografi ginjal diperlukan. Anomali ginjal seperti malformasi sistem pengumpulan, ginjal posisi / bentuk tapal kuda, dan ginjal yang tidak terputar dengan benar, sering terjadi pada kondisi Turner syndrome. Obstruksi yang disebabkan oleh anomali junction ureteropelvik dapat mengakibatkan hidronefrosis dan meningkatkan risiko infeksi ginjal (piyelonefritis). Jika ditemukan adanya kelainan, pasien harus dirujuk ke dokter spesialis ginjal (nephrology).

Kegagalan Ovarium

Turner syndrome seringkali menunjukkan amenore primer atau pubertas tertunda akibat kegagalan ovarium dini pada anak perempuan. Tingkat serum FSH dan AMH harus diperiksa antara usia 10 dan 11 tahun. Tingkat serum AMH dapat digunakan untuk memprediksi fungsi ovarium, dan individu dengan tingkat yang terukur cenderung lebih memungkinkan mengalami pubertas spontan. Jika tidak ada pertumbuhan payudara terjadi antara usia 11 dan 12 tahun, pengobatan pengganti estrogen harus dimulai.

Pengobatan estrogen diperlukan untuk hampir semua wanita dengan Turner syndrome, bahkan jika mereka mengalami pubertas spontan, yang mungkin berlangsung untuk sementara waktu tetapi umumnya diikuti oleh kegagalan ovarium primer. Kemudian dalam pengobatan, progestin siklik ditambahkan ke dalam regimen untuk mempromosikan perdarahan uterus siklik dan menghindari hiperplasia endometrium. Jika gonadotropin meningkat atau tingkat AMH rendah, pengobatan estrogen harus dimulai sekitar usia 11 hingga 12 tahun. Terapi dapat dimulai dengan dosis berkisar antara 1/10 hingga 1/8 dari dosis pengganti dewasa dan ditingkatkan secara bertahap setiap enam bulan untuk meniru perkembangan pubertas normal hingga mencapai dosis dewasa.

Pasien dengan Turner syndrome mungkin dapat mengekalkan jaringan ovarium atau oosit melalui proses kriopreservasi. Opsi ini hanya tersedia bagi mereka yang memiliki tanda-tanda fungsi ovarium dan tidak boleh digunakan sebelum usia 12 tahun. Kebanyakan wanita dengan Turner syndrome menjadi infertil karena kehilangan folikel ovarium. Untuk memiliki keturunan, fertilisasi in vitro dengan menggunakan oosit donor adalah salah satu pilihan.

Osteoporosis / Kesehatan Tulang

Pasien dengan sindrom Turner lebih rentan mengalami kepadatan mineral tulang yang berkurang dan patah tulang. Terapi estrogen, serta vitamin D dan kalsium tambahan, dapat mengurangi risiko tersebut. Sindrom Turner meningkatkan kemungkinan skoliosis, sehingga pasien harus menjalani pemeriksaan setiap tahun dan setiap enam bulan jika sedang menjalani terapi hormon pertumbuhan.

Pemeriksaan untuk comorbidity lainnya

• Penyakit celiac – Imunoglobulin untuk antibodi transglutaminase jaringan A harus diukur sekitar usia dua tahun, dan kemudian setiap dua tahun seumur hidup anak.
• Autoimun tiroiditis – TSH dan T4 bebas atau total harus diukur setiap tahun, mulai sekitar usia empat tahun.
• Penyakit hati – Setelah usia sepuluh tahun, kadar ALT, AST, GGT, dan fosfatase alkali harus diperiksa setiap tahun. Laboratorium ini biasanya meningkat pada pasien dengan sindrom Turner, tetapi jika terus menerus meningkat dan lebih dari dua kali normal, sebaiknya dikonsultasikan ke hepatolog.
• Sindrom metabolik – Untuk memeriksa hiperglikemia, hemoglobin A1c harus diperiksa setiap tahun mulai dari usia 10 tahun. Jika pasien memiliki setidaknya satu faktor risiko penyakit kardiovaskular, profil lipid harus diukur setiap tahun untuk menguji dislipidemia.
• Kekurangan Vit D – Serum 25-hidroksivitamin D harus diukur antara usia 9 hingga 11 tahun dan setiap 2 hingga 3 tahun setelahnya.
• Gonadoblastoma – Pasien dengan sindrom Turner yang mengalami virilisasi atau memiliki elemen kromosom penanda pada kariotipe mereka harus diuji untuk kromosom Y. Jika kromosom Y hadir, gonad harus diangkat; jika tidak, kemungkinan gonadoblastoma meningkat.

Diagnosis Banding

Sindrom Noonan adalah gangguan yang cukup mirip dengan sindrom Turner dan sulit untuk dibedakan. Sindrom Noonan dibedakan dengan fitur klinis seperti leher berlipat, tinggi badan kecil, masalah jantung dan ginjal.

Tidak ada kecacatan kromosom pada sindrom Noonan, berbeda dengan sindrom Turner yang memiliki kekurangan atau kromosom X yang tidak berfungsi. Oleh karena itu, sindrom Noonan mempengaruhi baik laki-laki maupun perempuan, sedangkan sindrom Turner mempengaruhi eksklusif perempuan. Untuk membedakan antara kedua gangguan tersebut, tes genetik sangat penting.

Sindrom Noonan

Sindrom Noonan adalah kondisi genetik umum yang biasanya muncul sejak lahir (kongenital). Kondisi ini ditandai oleh berbagai gejala dan manifestasi fisik yang sangat beragam dalam rentang dan keparahan. Banyak orang yang terkena sindrom ini memiliki penampilan wajah khas, leher lebar atau berselaput, garis rambut belakang yang rendah, deformitas dada klasik, dan tinggi badan pendek.

Mata yang terpisah (hipertelorisme okular); lipatan kulit yang mungkin menutupi sudut dalam mata (lipatan epikantus); kelopak mata atas yang kendur (ptosis); rahang kecil (mikrognathia); akar hidung yang cekung; hidung pendek dengan dasar yang lebar; dan telinga yang rendah dan terputar ke belakang adalah karakteristik dari area kepala dan wajah (kraniofasial) (pinnae). Deformitas tulang yang khas, seperti anomali tulang dada (sternum), kelainan tulang belakang (kifosis dan/atau skoliosis), dan deviasi keluar dari siku, juga umum terjadi (cubitus valgus).

Banyak bayi yang terkena sindrom Noonan juga memiliki masalah jantung (kardiovaskular), seperti pembatasan aliran darah yang tepat dari ruang bawah kanan jantung ke paru-paru (stenosis katup pulmonal). Malformasi pada beberapa pembuluh darah dan limfatik, gangguan pembekuan darah dan defisiensi trombosit, kesulitan belajar atau gangguan intelektual ringan, kegagalan testis untuk turun ke dalam skrotum pada tahun pertama kehidupan pada laki-laki yang terkena dampak, dan/atau gejala dan temuan lainnya juga mungkin terjadi.

Sindrom Noonan adalah kondisi genetik autosomal dominan yang dihasilkan dari perubahan (mutasi) pada banyak gen tunggal jalur rasopati. Beberapa gejala sindrom Noonan mungkin tampak serupa dengan gejala sindrom Turner (karena beberapa temuan yang mungkin terkait dengan kedua gangguan, seperti pertumbuhan pendek, leher berselaput, dll.).

Oleh karena itu, sindrom Noonan pernah disebut "sindrom Turner pada pria," "pseudo-sindrom Turner pada wanita," atau "fenotipe Turner dengan kariotipe kromosom normal." Namun, ada beberapa perbedaan antara kedua penyakit ini. Sindrom Noonan memengaruhi baik laki-laki maupun perempuan, dan komposisi kromosom normal (kariotipe). Sindrom Turner, yang ditandai oleh kelainan kromosom X, hanya memengaruhi perempuan.

Prognosis

Pasien dengan sindrom Turner memiliki tiga kali lipat risiko kematian dibandingkan dengan populasi umum. Penyakit kardiovaskular yang disebabkan oleh penyakit jantung koroner dan stroke adalah faktor risiko yang signifikan pada orang tua. Penyebab penyakit kardiovaskular bawaan yang paling umum adalah aneurisma aorta. Pasien juga memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi karena pneumonia, diabetes, epilepsi, penyakit hati, dan penyakit ginjal.

Kesimpulan

Telah terjadi kemajuan signifikan dalam memahami aspek kognitif-perilaku, neurobiologis, endokrinologis, fisik, dan genetik yang terkait dengan sindrom Turner. Namun, masih banyak pertanyaan yang belum terjawab. Penelitian yang ada sering menggunakan jumlah sampel kecil, rentang usia yang luas, dan genotipe yang bervariasi. Jumlah sampel yang kecil tentu saja menyulitkan dalam hal kekuatan dan generalisasi.

Kemampuan untuk mengevaluasi bagaimana terapi penggantian hormon, terutama terapi estrogen, mempengaruhi hasil pada TS terhambat oleh variasi usia yang besar. Tidak ada juga penelitian tentang pola ekspresi gen pada anak perempuan dengan monosomi X dan TS. Untuk mengeksplorasi profil ekspresi gen pada anak perempuan dengan TS dan mengidentifikasi kemungkinan gen kandidat yang mendasari defisit kognitif-perilaku yang terkait dengan TS, studi yang menggunakan analisis genetik seperti teknologi mikroarray akan diperlukan.

Penelitian lanjutan tentang gen yang terkait dengan X yang resisten terhadap inaktivasi dan memiliki homolog Y kromosom juga akan kritis dalam menemukan kemungkinan gen yang terlibat dalam karakteristik kognitif-perilaku dan fisik TS.