Sindrom Hepatopulmoner

Ikhtisar

Hipoksemia sering terjadi pada individu dengan penyakit hati tahap akhir, dengan frekuensi hingga 45% dari pasien yang dievaluasi dengan baik. Ketika pasien yang menunggu transplantasi hati dinilai, 15% hingga 30% mengembangkan sindrom hepatopulmoner. Ini adalah gangguan berbahaya yang dapat terjadi pada setiap pasien yang menderita penyakit hati kronis atau akut. Untuk menghindari morbiditas dan mortalitas yang parah yang terkait dengan gangguan ini, gangguan ini harus dikenali dan diobati secepat mungkin.

Apa itu Sindrom Hepatopulmoner (HPS)?

Berdasarkan otopsi dan observasi klinis, sindrom hepatopulmoner pertama kali dikemukakan pada tahun 1977. Otopsi mengungkapkan pembuluh darah paru-paru yang melebar pada individu dengan sirosis hati, yang diduga menjadi asal beberapa gejala paru-paru yang ditemukan pada pasien penyakit hati kronis.

Sindrom hepatopulmoner (HPS) didefinisikan sebagai penurunan saturasi oksigen arteri yang disebabkan oleh pembuluh darah paru-paru yang melebar dalam kehadiran penyakit hati yang parah atau hipertensi portal.

Kriteria diagnostik untuk HPS

1. Saat bernapas udara di ruangan, tekanan parsial oksigen (PaO2) harus 80 mm Hg, atau gradien oksigen alveolar-arteri (A-aO2) harus 15 mm. A-aO2 >20 mm Hg dianggap diagnostik pada orang dewasa di atas usia 64 tahun. Pasien harus duduk dan rileks.
2. Echokardiografi dengan kontras positif atau pemindaian perfusi paru radioaktif mengungkapkan pembuluh darah paru-paru yang melebar (persentase peredaran otak >6%).
3. Hipertensi portal (dengan atau tanpa sirosis).

Keparahan HPS didasarkan pada tingkat PaO2:

• Ringan - PaO2 ≥ 80 mm Hg dengan A-aO2 ≥ 15 mm Hg saat bernapas udara di ruangan
• Sedang - PaO2 ≥ 60 mm Hg hingga <80 mm Hg dengan A-aO2 ≥ 15 mm Hg saat bernapas udara di ruangan.
• Berat - PaO2 ≥ 50 mm Hg hingga <60 mm Hg dengan A-aO2 ≥ 15 mm Hg saat bernapas udara di ruangan.
• Sangat berat - PaO2 <50 mm Hg dengan A-aO2 ≥ 15 mm Hg saat bernapas udara di ruangan atau PaO2 <300 mm Hg saat bernapas 100% oksigen.

Epidemiologi

Sekitar 70% pasien sirosis yang menunggu transplantasi hati ortotopik (menggantikan hati penerima dengan hati donor) mengalami dispnea, 34-47 persen memiliki dilatasi pembuluh darah intrapulmoner (IPVD), dan 5-32 persen memiliki HPS.

HPS memengaruhi baik anak-anak maupun dewasa, baik pria maupun wanita, dan orang dari semua latar belakang etnis. Meskipun HPS telah dilaporkan pada orang dengan hipertensi portal non-sirosis dan fungsi hati sintetik normal (misalnya, hiperplasia regeneratif nodular), sirosis tetap menjadi penyebab paling umum, meskipun tidak ditemukan hubungan antara etiologi atau keparahan sirosis dengan insiden atau keparahan HPS.

Penyebab Sindrom Hepatopulmoner

Etiologi HPS tidak diketahui, begitu pula mengapa beberapa orang dengan penyakit hati mengembangkan dilatasi pembuluh darah intrapulmoner (IPVD) sedangkan yang lain tidak. Hipoksemia pada HPS sebagian besar disebabkan oleh pembatasan dalam perjalanan oksigen dari paru-paru ke sirkulasi (keterbatasan difusi) dan ketidakcocokan antara udara dan darah yang bergerak melalui paru-paru (ketidakcocokan ventilasi-perfusi), yang keduanya disebabkan oleh keberadaan IPVD.

Oleh karena itu, upaya untuk menentukan etiologi HPS telah difokuskan pada IPVD yang mendasari hipoksemia HPS. Otopsi pasien HPS mengungkapkan bahwa kapiler paru-paru mengalami pembengkakan yang signifikan (dilatasi). Pembengkakan ini dapat disebabkan oleh produksi berlebih atau penghilangan yang buruk oleh hati zat kimia yang melemaskan pembuluh darah (vasodilator), atau oleh produksi berkurang atau kurangnya sensitivitas terhadap zat kimia yang biasanya diproduksi oleh hati yang sehat dan menginduksi pembuluh darah untuk berkontraksi (vasokonstriktor).

Meskipun asal "faktor hati" yang mendasari ini tidak diketahui, jelas bahwa nitrit oksida (NO) telah muncul sebagai penyebab utama pembuluh darah melebar pada tingkat pembuluh darah paru-paru (vasodilatasi). Peradangan yang disebabkan oleh bakteri dan serpihan bakteri yang melarikan diri dari usus ke dalam sirkulasi darah pada pasien sirosis hati (translokasi bakteri usus), yang menginduksi rekruitmen sel-sel yang disebut makrofag ke arteri darah paru-paru, di mana mereka menciptakan dan melepaskan NO. Selain itu, tikus dengan HPS memiliki peningkatan sintesis molekul yang disebut endotelin-1 di hati, yang menginduksi pembentukan NO lokal dan pelepasan di paru-paru.

Seiring dengan berkembangnya pemahaman kita tentang apa yang menyebabkan HPS, menjadi jelas bahwa perubahan NO-mediated dalam ukuran pembuluh darah paru-paru ini kemungkinan menghasilkan perubahan yang lebih kronis dalam struktur pembuluh darah itu sendiri, yang dikenal sebagai remodelasi vaskular. Hal ini mungkin disebabkan oleh ketidakseimbangan zat yang dilepaskan oleh hati yang merangsang dan menghambat pembentukan sel pembuluh darah paru-paru (sel endotel), yang belum ditemukan.

Patofisiologi

Penyebab mendasar HPS diasumsikan adalah dilatasi pembuluh darah paru-paru yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara vasodilator dan vasokonstriktor. Proses vasodilatasi yang khusus tidak diketahui, dan beberapa penelitian sedang dilakukan untuk memahami mekanisme tersebut. Karena peningkatan sintesis hati endotelin 1 (ET1) dan endotelium paru-paru (ETB) sebagai respons terhadap stres, terjadi aktivasi sintase oksida nitrat endotelium paru-paru (eNOS) di paru-paru. Nitrit oksida (NO), vasodilator yang kuat, diproduksi sebagai respons terhadap aktivasi eNOS.

Pada individu dengan penyakit hati, translokasi bakteri usus dan endotoksemia menyebabkan penumpukan signifikan makrofag dan monosit di paru-paru. Di arteri paru-paru, makrofag ini memproduksi faktor nekrosis tumor-alfa (TNF-alfa), yang mengaktifkan sintase oksida nitrat induk (iNOS). Aktivasi iNOS juga menyebabkan peningkatan produksi nitrit oksida (NO).

Pertumbuhan bakteri dan peningkatan NO menghasilkan peningkatan kadar heme oksigenase. Heme oksigenase mengurai heme, sehingga menghasilkan peningkatan produksi karbon monoksida (CO). Karena NO dan CO adalah vasodilator yang kuat, peningkatan sintesis keduanya penting dalam vasodilatasi paru-paru. Selain itu, makrofag dan monosit, serta TNF alfa, mengaktifkan faktor pertumbuhan endotelium pembuluh darah (VEGF), yang menyebabkan peningkatan angiogenesis dalam pembuluh darah paru-paru.

Vasodilatasi dan angiogenesis menghasilkan pembentukan arteriovenous (AV) shunt dalam pembuluh darah paru-paru, yang menyebabkan ketidakcocokan antara ventilasi dan perfusi. Pada HPS, kapiler paru-paru membesar hingga 15-500mm, dibandingkan dengan diameter normal 8-15mm.

Pembuluh darah paru-paru melebar, menghasilkan waktu transit yang lebih singkat bagi sel darah dan volume darah yang besar bergerak tanpa pertukaran gas. Karena sebagian darah dapat mengalir melalui AV shunt tanpa mencapai alveoli, pertukaran gas tidak terjadi pada sel darah ini. Diperhatikan juga peningkatan ketebalan dinding kapiler paru-paru, yang mengakibatkan penurunan difusi gas.

Karena vasodilatasi paru-paru, AV shunt, dan difusi yang berkurang, terjadi ketidakcocokan antara ventilasi dan perfusi, yang menghasilkan peningkatan gradien alveolar-arteri dan hipoksemia. Vasodilatasi paru-paru terutama terlihat di dasar paru-paru, menjelaskan gejala seperti platipnea dan ortodeoksia yang terkait dengan HPS.

Dua jenis HPS telah dibedakan berdasarkan lokasi pembuluh darah paru-paru yang melebar.

1. HPS Tipe I - dilatasi arteri pada tingkat precapillary dekat unit pertukaran gas paru-paru. Pemberian oksigen tambahan meningkatkan PaO2.
2. HPS Tipe II - Dilatasi arteri yang lebih besar menyebabkan terbentuknya shunt arteriovenous di luar unit pertukaran gas paru-paru. Pemberian oksigen tambahan tidak efektif.

Gejala Sindrom Hepatopulmoner

Sebagian besar pasien HPS (82%) mengalami gejala penyakit hati mereka terlebih dahulu, sedangkan sebagian kecil (18%) melaporkan masalah paru-paru terlebih dahulu. Gejala yang paling umum adalah sesak napas yang berkembang secara perlahan (dispnea) pada saat istirahat atau saat beraktivitas, yang terjadi pada 95% pasien dan seringkali muncul setelah bertahun-tahun menderita penyakit hati.

Namun, karena tingginya insiden dan sifat yang kompleks dari dispnea pada pasien sirosis hati, keluhan ini sering diabaikan, dan pasien HPS menderita gejala pernapasan selama rata-rata 4,8 tahun sebelum diagnosis. Dispnea dan hipoksemia memburuk seiring waktu pada sebagian besar individu. Selain itu, penurunan yang lambat ini terjadi meskipun fungsi hati tetap stabil.

Platipnea adalah gejala yang lebih khusus ditandai dengan sesak napas saat berdiri yang membaik saat berbaring (posisi miring). Hal ini juga berhubungan dengan temuan objektif ortodeoksia, yang didefinisikan sebagai penurunan 4mmHg dalam PaO2 atau 5% dalam saturasi setelah berubah dari posisi miring menjadi berdiri, yang terjadi pada hingga 88% pasien HPS.

Manifestasi klinis lain dari HPS meliputi:

• Angiomata laba-laba (pembuluh darah kecil yang melebar yang berkelompok sangat dekat dengan permukaan kulit).
• Clubbing pada jari-jari tangan atau kaki.
• Sianosis: perubahan warna kulit atau membran mukosa menjadi biru akibat kurangnya oksigen yang memadai di jaringan dekat permukaan kulit.

Perlu ditekankan bahwa foto rontgen dada dan pemindaian CT thoraks seringkali normal pada HPS; ketiadaan kelainan radiografis tidak menyingkirkan adanya HPS.

Juga perlu ditekankan bahwa HPS tidak terbatas pada pasien dengan gangguan hati yang parah; sebenarnya, banyak pasien dengan HPS ringan hingga parah memiliki fungsi hati yang relatif baik.

Diagnosis Sindrom Hepatopulmoner

Langkah pertama dalam skrining HPS adalah menggunakan pulse oksimeter untuk menentukan PaO2. PaO2 70 mm Hg dan saturasi O2 96% menunjukkan skrining positif. Jika skrining positif, pasien harus menjalani uji gas darah arteri (ABG) untuk mengevaluasi PaO2 dan A-aO2.

Standar emas untuk mengidentifikasi dilatasi pembuluh darah paru-paru adalah echokardiografi dengan kontras yang ditingkatkan dengan salin terbubuk. Salin normal diguncang untuk menghasilkan mikrobubuk dengan diameter lebih besar dari 10 mikrometer. Vena perifer di lengan disuntikkan dengan salin normal, dan echokardiografi transtoraks simultan (TTE) dilakukan. Mikrobubuk sering kali tertahan di sirkulasi paru-paru dan diserap oleh alveoli.

Namun, dalam kehadiran dilatasi paru-paru dan shunt AV, mikrobubuk menghindari penangkapan paru-paru dan mencapai ruang atrium kiri jantung, di mana mereka dapat diamati dengan TTE. Munculnya mikrobubuk di atrium kiri selama siklus jantung keempat dan keenam menunjukkan vasodilatasi paru-paru. Jika mikrobubuk muncul di sisi kiri jantung sebelum siklus jantung ketiga, hal ini mengindikasikan adanya shunting intrakardial.

Echokardiografi transesofagus lebih akurat daripada echokardiografi transtoraks dalam mendeteksi dilatasi paru-paru dan shunting intrakardial. Namun, karena adanya varises esofagus pada banyak pasien sirosis hati dan portal hipertensif, tes ini lebih invasif dan berisiko.

Pemeriksaan perfusi paru radioaktif juga dapat digunakan untuk mendiagnosis dilatasi pembuluh darah paru-paru. Namun, tes ini tidak sepeka echokardiografi dengan kontras salin terbubuk. Tes ini tidak dapat membedakan antara shunting intrapulmoner dan intrakardial. Tes ini dapat membantu menentukan apakah HPS menyebabkan hipoksemia pada individu dengan penyakit paru-paru yang terkait. Vena perifer disuntikkan dengan albumin yang diberi label radioaktif dengan diameter sekitar 20 mikrometer.

Partikel dengan ukuran tersebut biasanya terbatas di mikrovaskulatur paru-paru, dan scintigrafi menunjukkan penyerapan praktis yang penuh di paru-paru. Ketika terjadi shunting intrapulmoner yang signifikan, beberapa albumin mengalir melalui mikrovaskulatur paru-paru dan masuk ke sirkulasi sistemik. Scintigrafi dapat digunakan untuk mendeteksi penyerapan di organ-organ selain paru-paru, sehingga dapat menghitung fraksi shunt. Fraksi shunt otak lebih dari 6% dianggap signifikan.

Angiografi paru-paru dapat digunakan untuk mendeteksi dan membedakan antara HPS tipe I dan tipe II. Namun, karena tes ini lebih mahal dan invasif, tidak disarankan sebagai teknik diagnosis. Selain itu, tes ini kurang sensitif daripada echokardiografi dengan kontras salin terbubuk.

Foto rontgen dada dapat normal atau mengungkapkan peningkatan kepadatan nodular bibasilar dan dilatasi paru-paru. Foto rontgen dada membantu dalam mengecualikan penyakit paru-paru yang mendasari.

Pemindaian CT dada dapat mengungkapkan pembuluh darah yang melebar, namun biasanya dilakukan untuk menyingkirkan patologi paru-paru. Kapasitas difusi karbon monoksida mungkin berkurang dalam uji fungsi paru-paru (DLCO).

Manajemen Sindrom Hepatopulmoner

• Terapi medis

Saat ini belum ada pengobatan medis yang diakui untuk HPS. Bawang putih, pentoksifilin, mofetil mikofenolat, aspirin, metilen biru, inhalasi nitrat oksida, inhibitor nitrat oksida, dan somatostatin telah dijelajahi sebagai terapi medis. Namun, tidak satupun dari mereka telah menunjukkan manfaat yang jelas, dan tidak ada yang disetujui oleh FDA.

Pasien dengan hipoksemia berat harus mendapatkan terapi oksigen. Biasanya diberikan sampai terapi yang lebih permanen, seperti transplantasi hati, dapat dilakukan. Peningkatan oksigenasi dan penurunan hipoksemia menghasilkan peningkatan toleransi olahraga dan kualitas hidup.

Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) - Penggunaan TIPS memiliki bukti yang tidak memadai, dan efek klinis dapat bervariasi. TIPS dapat memperburuk kondisi sirkulasi hiperkinetik dengan meningkatkan vasodilatasi intrapulmoner, shunting, dan hipoksemia. TIPS juga memiliki risiko dekompensasi hati dan ensefalopati.

Embolisasi koil arteri paru-paru - Penggunaannya terbatas karena hanya dapat digunakan dalam situasi tertentu dengan komunikasi AV yang signifikan.

Transplantasi hati

Transplantasi hati adalah satu-satunya terapi yang terbukti dapat meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien HPS. Dalam 6 hingga 12 bulan, transplantasi hati meningkatkan hipoksia. Menurut penelitian, tingkat PaO2 dan A-aO2 kembali normal setelah transplantasi, biasanya dalam enam bulan. Shunt intrapulmoner juga terbalik, namun mungkin membutuhkan waktu lebih dari enam bulan. Dalam beberapa kasus, kapasitas difusi karbon monoksida (DLCO) juga terbukti meningkat.

Pasien dengan penyakit hati kronis yang memiliki skor Model for End-Stage Liver Disease (MELD) 15 atau lebih disarankan untuk menjalani pemeriksaan transplantasi hati. Pasien dengan HPS mendapatkan penambahan poin pengecualian pada skor MELD mereka, memungkinkan mereka untuk naik di daftar tunggu transplantasi hati. Disarankan agar individu menjalani transplantasi hati sebelum mengalami penyakit serius.

Angka kelangsungan hidup 5 tahun setelah transplantasi hati pada pasien HPS ditemukan sekitar 76 persen, yang sebanding dengan pasien non-HPS. Setelah transplantasi hati, 80 persen dari semua pasien HPS mengalami remisi lengkap, dengan tingkat kematian 16 persen pada kelompok keseluruhan dan 30 persen pada kelompok HPS yang parah setelah 3 bulan. Beberapa penelitian menemukan bahwa pasien dengan PaO2 50 mmHg saja atau dengan persentase shunt MAA 20% memiliki peluang kelangsungan hidup yang lebih buruk.

Namun, penelitian lain tidak menemukan perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup antara individu dengan HPS dan tanpa HPS. Tidak ada korelasi antara tingkat PaO2 pada diagnosis dan tingkat kelangsungan hidup pasca-transplantasi. PaO2 pra-transplantasi 50 mmHg dan scan paru-paru dengan penyerapan otak 20% atau lebih besar adalah indikator kematian dini pasca-transplantasi.

Pasien dengan HPS parah (PaO2 60 mmHg) memenuhi syarat untuk mendapatkan poin pengecualian MELD, yang meningkatkan prioritas transplantasi. Studi terbaru mengevaluasi data era MELD di Amerika Serikat dan menemukan bahwa metode distribusi poin pengecualian MELD untuk HPS memberikan manfaat kelangsungan hidup bagi pasien yang terdaftar di daftar tunggu dengan pengecualian HPS dibandingkan dengan mereka tanpa pengecualian HPS.

Prognosis

Mereka dengan HPS memiliki peningkatan dua kali lipat dalam kematian dibandingkan dengan pasien sirosis yang tidak memiliki HPS. Hal ini terkait dengan kualitas hidup yang lebih rendah dan status fungsional yang lebih rendah. Rata-rata umur pasien dengan HPS (10,5 bulan) jauh lebih pendek dibandingkan dengan individu dengan penyakit hati kronis yang tidak memiliki HPS (40,8 bulan). Peluang kematian meningkat seiring dengan keparahan penyakit, dengan individu dengan penyakit yang sangat parah memiliki prognosis yang buruk. Pada pasien dengan HPS parah, kelangsungan hidup pasca-transplantasi juga sedikit menurun.

Komplikasi

HPS adalah penyakit yang mematikan yang secara signifikan memperpendek hidup pasien yang menderita penyakit hati. Sebagian besar individu akan mengalami vasodilatasi yang semakin memburuk dan hipoksemia. Karena tidak ada terapi medis lain yang saat ini tersedia, kematian tanpa transplantasi hati tidak dapat dihindari.

Setelah transplantasi hati, 80 hingga 85 persen pasien akan mengalami peningkatan oksigenasi dan lebih sedikit shunt AV. Namun, beberapa pasien mungkin mengalami komplikasi.

1. Refractory hepatopulmonary syndrome - Beberapa individu tidak berhasil memperbaiki oksigenasi mereka atau mengalami HPS berulang setelah transplantasi hati.
2. Hipoksemia pasca-transplantasi parah adalah kegagalan mempertahankan saturasi oksigen di atas 85%, bahkan dengan oksigen 100%.
3. Hipertensi portopulmoner pasca-transplantasi adalah komplikasi yang jarang terjadi.

Kesimpulan

Sindrom Hepatopulmoner disebabkan oleh pembentukan pelebaran arteriovena intrapulmoner kecil pada individu dengan penyakit hati kronis, terutama saat terdapat hipertensi portal. Mekanisme penyebabnya belum diketahui, namun diyakini disebabkan oleh peningkatan produksi hati atau gangguan klarifikasi hati terhadap vasodilator. Karena pasien memiliki output jantung yang lebih tinggi akibat vasodilatasi sistemik, pelebaran pembuluh darah mendorong peredaran darah yang berlebihan dibandingkan ventilasi, sehingga menyebabkan hipoksemia.