Atrofi otot tulang belakang (SMA)

Ikhtisar

Atrofi otot tulang belakang (SMA) adalah kategori penyakit autosomal-recessive yang ditandai oleh melemahnya bertahap neuron motorik inferior.

Werdnig dan Hoffman mendokumentasikan kondisi melemahnya otot yang semakin meningkat sejak bayi yang menyebabkan kematian dini, meskipun usia kematian bervariasi, pada awal tahun 1890-an. Kondisi ini didefinisikan secara patologis dengan kehilangan sel tanduk anterior. Pemeriksaan patologis selanjutnya mengungkapkan kehilangan sel tanduk anterior dalam sumsum tulang belakang dan inti saraf kranial, yang mengkonfirmasi peran utama degenerasi neuron motorik inferior.

Sejak saat itu, berbagai bentuk atrofi otot tulang belakang telah didefinisikan berdasarkan usia dan munculnya gejala klinis yang menyertainya. Bentuk akut pada bayi (SMA tipe I, atau penyakit Werdnig-Hoffman), bentuk kronis pada bayi (SMA tipe II), bentuk kronis pada anak-anak (SMA tipe III, atau penyakit Kugelberg-Welander), dan bentuk onset dewasa (SMA tipe IV) merupakan yang paling umum terjadi.

Definisi atrofi otot tulang belakang

Atrofi otot tulang belakang (SMA) mengacu pada sekelompok penyakit klinis herediter yang melibatkan degenerasi sel tanduk anterior dalam sumsum tulang belakang, serta kematian sel motorik alfa, dan ditandai secara klinis dengan kelemahan dan atrofi otot proksimal. Delesi homozigot pada 5q13 (daerah pengkodean gen survival motor neuron (SMN1)) menyebabkan 95 persen kasus SMA dan merupakan penyebab kedua yang paling umum dari kematian terkait herediter resesif autosomal setelah fibrosis kistik, dengan frekuensi perkiraan 1 dari 6000 hingga 11000.

Artikel ini akan berfokus pada delesi homozigot pada 5q13, yang sering disebut sebagai SMA proksimal klasik, dengan mempertimbangkan perbedaan dengan penyebab SMA lainnya. SMA dapat muncul dalam berbagai bentuk, mulai dari kematian dalam beberapa minggu setelah lahir hingga kelemahan proksimal yang ringan yang berkembang saat dewasa. Awitan dini seringkali terkait dengan fungsi dan prognosis yang lebih buruk: subjenis SMA diklasifikasikan berdasarkan usia awitan, keparahan klinis, dan harapan hidup.

Epidemiologi

Kejadian SMA diperkirakan sekitar 1 dari 6000 hingga 11000, dengan frekuensi pembawa sebesar 2 hingga 3 persen (1 dari 40) dalam populasi umum untuk mutasi SMN1. Kejadian ini bervariasi berdasarkan etnisitas, dengan kejadian tercatat sebesar 8/100.000 pada orang keturunan kulit putih, 0,89/100.000 pada orang keturunan kulit hitam, dan 0,96/100.000 pada orang keturunan campuran.

Dengan memperhitungkan frekuensi pembawa dalam populasi umum, dapat diprediksi bahwa kejadian kelahiran hidup SMA lebih tinggi; salah satu kemungkinannya adalah bahwa janin dengan 0 salinan SMN1+SMN2 gagal berkembang, seperti yang terlihat pada spesies lain dengan genotipe ini.

Patofisiologi

Peran spesifik protein SMN dalam fungsi dan perkembangan neuron belum diketahui, dan penghapusan selanjutnya yang menghasilkan gangguan yang begitu besar belum dapat dijelaskan secara patofisiologis dengan jelas. Protein SMN hadir dalam semua sel eukariotik dan telah terbukti memiliki fungsi penting dalam proses seluler homeostatik semua sel.

Ada beberapa kemungkinan tentang protein SMN dan keterlibatannya dalam SMA; dua hipotesis utama terkait peran protein SMN dalam:

1. sitoplasma neuron dan
2. inti neuron.

Protein SMN sitoplasma telah terbukti memiliki peran penting dalam transportasi mRNA melintasi akson, dinamika aktin, dan pelepasan vesikel di sinaps. Protein SMN menciptakan asam ribonukleat nuklir kecil (snRNA) di dalam inti dan oleh karena itu berperan penting dalam pembentukan spliceosom, yang menghilangkan intron dalam pre-mRNA untuk menciptakan mRNA fungsional.

Argumen ini menyalahkan kerusakan pada neuron motorik pada kegagalan sensitivitas neuron terhadap spliceosom secara langsung atau tidak langsung melalui mRNA yang di-splicing secara tidak tepat sehingga menghasilkan protein yang tidak berfungsi dengan baik yang penting bagi fungsi neuron. Kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang keberadaan protein SMN yang meluas dan fungsi ganda dalam semua sel eukariotik telah menyimpulkan bahwa SMA bukan hanya gangguan neuron motorik, dengan adanya asosiasi penyakit jantung bawaan dan patologi saraf sensorik yang diamati pada pasien SMA tipe 1.

Manifestasi klinis

Perjalanan alami SMA dan hasil pemeriksaan dipengaruhi oleh keragaman fenotipik dan secara klinis dibagi menjadi 'jenis' SMA. Penting untuk dicatat bahwa kognisi tidak terpengaruh dalam semua bentuk SMA, dan pasien dilaporkan memiliki kecerdasan normal hingga di atas rata-rata. Berikut ini adalah empat jenis utama SMA yang dijelaskan:

• Tipe 0 - Gejala meliputi hipotonia, kegagalan pernapasan dini, kelemahan yang parah, dan seringkali gerakan janin yang terbatas dengan arthrogryposis yang menyertai pada fase neonatal. Ini adalah ciri yang jarang terjadi di mana kematian terjadi saat lahir atau dalam satu bulan pertama kehidupan.
• Tipe I - Gejala meliputi kendali kepala yang buruk, hipotonia, dan arefleksia dalam enam bulan pertama kelahiran. Non-sitter dengan posisi seperti katak saat berbaring tergolong sebagai Tipe I. Kelemahan otot interkostal yang dikombinasikan dengan fungsi diafragma yang tetap menyebabkan pola pernapasan paradoksikal dan dada berbentuk lonceng. Masalah menelan adalah gejala umum berupa fasikulasi lidah dan konsekuensi terkait, seperti gagal tumbuh dan aspirasi. Saraf kranial lainnya biasanya tidak terpengaruh pada saat presentasi, meskipun kelumpuhan saraf wajah biasanya terjadi lebih lanjut dalam perkembangan penyakit. Penting untuk dicatat bahwa kognisi tidak terpengaruh, dan ketika didiagnosis, individu sering digambarkan sebagai cerdas dan peka. Sebagian besar anak meninggal sebelum usia dua tahun jika mereka tidak mendapatkan bantuan ventilasi. Tipe I juga dibagi lagi menjadi IA (atau tipe 0, lihat di atas), IB (awitan 3 bulan), dan IC (awitan 3-6 bulan).
• Tipe II - Muncul antara usia 6 hingga 18 bulan, dengan kemampuan duduk tetapi dengan hipotonia, arefleksia, dan kelemahan proksimal yang bertahap yang lebih banyak mempengaruhi kaki daripada tangan. Skoliosis dan kelemahan otot interkostal menyebabkan penyakit paru restriktif. Fitur menonjol lainnya termasuk poliminimyoklonus pada tangan, ankilosis mandibula, dan kontraktur sendi. Sekitar 70% pasien akan hidup hingga usia 25 tahun, dengan beberapa yang hidup hingga usia tiga dekade; gangguan pernapasan menjadi penyebab kematian utama.
• Tipe III - Penampilan mirip dengan tipe II setelah 18 bulan, dengan kelemahan proksimal bertahap secara tidak proporsional berdampak pada kaki di atas lengan; meskipun demikian, individu dapat berpindah-pindah tetapi mungkin memerlukan kursi roda saat penyakit berkembang. Pasien jarang menderita penyakit paru restriktif, dan harapan hidup mereka tidak terpengaruh. Tipe III sering dibagi lagi menjadi IIIA, yang muncul antara 18 bulan dan 3 tahun, dan IIIB, yang muncul setelah 3 tahun.
• Tipe IV - Pasien muncul pada orang dewasa (>21 tahun) dan memiliki fenotipe SMA paling ringan. Pasien rawat jalan dan memiliki kelemahan kaki sederhana yang berkembang menjadi kelemahan proksimal. Harapan hidup biasanya tidak terpengaruh.

Evaluasi

Jika seorang praktisi mencurigai SMA berdasarkan riwayat lengkap dan pemeriksaan klinis, tes genetik biasanya cukup untuk mengonfirmasi diagnosis. Reaksi berantai polimerase (PCR) dapat membantu dalam deteksi delesi ekson 7 homozigot pada gen SMN1. Tes ini memiliki sensitivitas 95% dan spesifisitas hampir 100%.

Sekitar 5% orang dengan SMA bersifat heterogen, dengan satu genotipe memiliki delesi ekson 7 pada SMN1 dan yang lain memiliki mutasi titik yang tidak biasa. Deteksi SMN2 sering dilakukan secara bersamaan untuk memberikan sinyal prognostik tambahan, dengan salinan SMN2 yang lebih banyak terkait dengan fenotipe yang lebih ringan.

Jika tes genetik awal gagal menemukan delesi ekson 7 gen SMN1 homozigot, tes diagnostik berikut ini tersedia:

• Aktivitas kreatinin kinase normal (meskipun dapat sedikit meningkat).
• Pemeriksaan konduksi saraf menunjukkan bahwa saraf sensorik memiliki potensial aksi normal tetapi saraf motorik mungkin memiliki potensial aksi motorik yang menurun.
• Elektromiografi jarum untuk SMA tipe I: perubahan denervasi tanpa reinnervation Pola neurogenik pada SMA II+III (potensial aksi dengan durasi yang memanjang, amplitudo yang meningkat, dan rekruitmen yang berkurang)
• Biopsi otot Umumnya sudah usang sebagai prosedur diagnostik karena perkembangan tes genetik yang lebih canggih dan invasif, tetapi ketika dilakukan pada pasien dengan SMA, hasilnya akan mengungkapkan pola neurogenik.

Skrining neonatal

Mengingat ketersediaan terapi penyebab yang paling berhasil pada tahap tanpa gejala penyakit, skrining neonatal rutin untuk SMA semakin umum dilakukan di negara-negara kaya. Skrining neonatal SMA ditambahkan ke daftar tes skrining neonatal yang direkomendasikan di Amerika Serikat pada tahun 2018, dan hingga April 2020, telah diterapkan di 39 negara bagian AS.

Skrining neonatal SMA telah diperkenalkan di Taiwan sejak Mei 2021, dan saat ini sedang dilaksanakan di Australia, Belgia, Kanada, Prancis, Jerman, Belanda, Polandia, Serbia, dan Slovenia. Eksperimen pilot juga sedang dilakukan di Australia, China, Italia, dan Jepang.

Pemeriksaan status pembawa

Mereka yang berisiko menjadi pembawa delesi SMN1, dan akibatnya memiliki risiko memiliki anak yang menderita SMA, dapat menguji sampel darah atau air liur mereka untuk mengetahui status pembawa. American College of Obstetricians and Gynecologists merekomendasikan agar siapa pun yang mempertimbangkan kehamilan diuji untuk mengetahui apakah mereka adalah pembawa. Frekuensi pembawa SMA sebanding dengan penyakit lain seperti thalassemia dan telah terbukti menjadi 1 dari 38 dalam kohor India utara.

Tes genetik, bagaimanapun, tidak akan dapat mengidentifikasi semua individu yang berisiko karena sekitar 2% kasus disebabkan oleh mutasi de novo dan 5% populasi normal memiliki dua salinan SMN1 pada kromosom yang sama, sehingga memungkinkan untuk menjadi pembawa. dengan memiliki satu kromosom dengan dua salinan dan kromosom kedua dengan nol salinan. Tes genetik standar tidak akan mendeteksi status pembawa dalam kasus ini, sehingga menghasilkan hasil negatif palsu.

Manajemen

Secara historis, tidak ada obat yang dapat mengubah penyakit untuk SMA, dan terapi umumnya bersifat suportif, dengan melibatkan ahli perawatan paliatif anak yang terlibat secara dini, terutama untuk tipe 0, I, dan II. Obat-obatan baru yang baru-baru ini dikembangkan menawarkan harapan besar dalam mengatasi morbiditas dan mortalitas yang sangat buruk yang terkait dengan SMA tipe I dan II.

Pulmonari

Penyakit paru restriktif, yang terjadi pada tipe 0, I, dan II, menyebabkan kegagalan pernapasan dan, pada akhirnya, kematian. Ventilasi non-invasif, umumnya dalam bentuk BiPAP (tekanan positif dua tingkat pada saluran napas), telah digunakan untuk meningkatkan kualitas hidup dan harapan hidup. Pasien yang membutuhkan bantuan ini juga akan memiliki batuk yang lemah dan risiko yang lebih tinggi terhadap kompromi pernapasan akibat penyumbatan lendir, aspirasi, infeksi berulang, dan hipoksemia yang berikutnya.

Fisioterapis dada sangat penting untuk evaluasi batuk, pembersihan lendir, dan pemantauan kapasitas vital paksa pada anak-anak di atas usia lima tahun. Ketika pernapasan non-invasif tidak lagi cukup, pembicaraan yang sulit mengenai trakeostomi dan ventilasi invasif permanen harus dilakukan dalam lingkungan multidisiplin, dengan melibatkan ahli perawatan paliatif secara dini.

Gastrointestinal

Pasien lebih cenderung lelah dengan cepat dan mengalami masalah menelan akibat kelemahan otot yang terkait, yang dapat menyebabkan gagal tumbuh dan memberikan dampak negatif tambahan pada kelemahan otot. Konstipasi, lambatnya pengosongan lambung, dan refluks adalah beberapa gejala gastrointestinal lainnya. Pertimbangan awal tentang gastrostomi laparoskopi dan fundoplikasi Nissen untuk individu dengan SMA tipe I dapat meningkatkan status gizi dan mengurangi frekuensi aspirasi. Pasien dengan tipe II membutuhkan pemantauan ketat terhadap status gizi mereka karena, meskipun tampak berada dalam rentang normal dalam grafik pertumbuhan untuk usia mereka, mereka lebih cenderung memiliki peningkatan kelebihan lemak; oleh karena itu, keterlibatan ahli gizi sangat penting dalam memastikan manajemen gizi yang optimal.

Ortopedi

Masalah ortopedi seperti skoliosis, subluksasi pinggul, dan kerentanan patah tulang mempengaruhi pasien. Masalah-masalah ini memiliki dampak yang lebih besar pada orang Tipe I dan II, sedangkan orang Tipe III terkena dampak dalam berbagai tingkatan. Keterlibatan dalam fisioterapi sangat penting dalam meningkatkan dan mempertahankan fungsi, dan mobilitas melalui latihan peregangan dan gerakan sendi pasif membantu meminimalkan kontraktur sendi. Demikian pula, kehadiran spesialis ortotik sangat penting saat menggunakan rangka, ortotik, dan kursi roda untuk meningkatkan kualitas hidup dan mobilitas. Skoliosis membutuhkan pengawasan bedah ortopedi, dengan pertimbangan berkala untuk fusi dan penyangga tulang belakang.

Terapi baru

Secara tradisional, tidak ada obat yang dapat mengubah penyakit, dan perawatan difokuskan pada optimalisasi gejala klinis SMA. Saat ini, terdapat beberapa kemungkinan obat inovatif yang telah terbukti dapat memperpanjang masa hidup dan mengurangi morbiditas berkat perkembangan pemahaman tentang patofisiologi dasar dan penemuan dalam terapi genetik.

Nusinersen

Merupakan oligonukleotida antisense (ASO) yang diberikan secara intravena untuk meningkatkan sintesis SMN2 fungsional dengan menghambat ISS-N1 (splicer ekson 7 SMN2) dan dengan demikian meningkatkan jumlah protein SMN fungsional yang dihasilkan.

ENDEAR

Penelitian klinis fase III yang mengevaluasi efikasi Nusinersen pada pasien SMA tipe I (dengan 2 salinan SMN2) menunjukkan bahwa 51% pasien mencapai tonggak motor dibandingkan dengan 0% pada kelompok plasebo. Perbaikan motor juga terjadi pada pasien tipe II dan III. Nusinersen telah disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat, Eropa, Jepang, dan Australia, di antara lokasi lainnya. Satu vial Nusinersen memiliki harga $118.000, sementara biaya terapi selama satu tahun mencapai $708.000.

Onasemnogene abeparvovec

Pengobatan gen intravena satu kali ini memanfaatkan sifat virus adeno-terkait serotipe 9 untuk mengirimkan gen SMN1 ke dalam sel, memungkinkan tubuh menghasilkan protein SMN fungsional. Uji coba fase I/II pada onasemnogene abeparvovec terhadap 15 individu dengan SMA tipe I menemukan bahwa semua pasien tetap hidup setelah 20 bulan, dibandingkan dengan harapan 8% pada kohort sebelumnya.

Selain itu, terjadi peningkatan motor yang signifikan, dengan 11 dari 15 pasien dalam kelompok yang sebelumnya tidak mampu duduk mampu duduk tanpa bantuan. Onasemnogene abeparvovec diyakini sebagai obat termahal di dunia, dengan biaya $2,125 juta untuk satu suntikan. Di Amerika Serikat, onasemnogene abeparvovec saat ini telah disetujui untuk digunakan.

Risdiplam

Obat ini diminum secara oral dan bekerja dengan mengubah splicing SMN2 sehingga meningkatkan kadar protein SMN fungsional. Beberapa uji klinis fase II/III telah menunjukkan keberhasilan dalam meningkatkan fungsi motorik pada orang dengan SMA tipe II dan III. Uji klinis masih berlangsung, dan aplikasi lisensi sedang ditinjau di Amerika Serikat, Eropa, dan Britania Raya.

Diagnosis Diferensial

Jika SMA dicurigai secara klinis tetapi tes genetik gagal mengidentifikasi versi/absensi patologis biallelic SMN1, ada beberapa kondisi yang sangat langka dengan etiologi yang bervariasi (biasanya sekunder akibat gangguan genetik) yang dapat menunjukkan gejala serupa dengan SMA tetapi seringkali dengan fitur khas yang tidak terlihat pada SMA. Kondisi-kondisi ini juga dikenal sebagai SMA non-5q13 terkait.

Sejarah yang mendetail, pemeriksaan fisik, dan tes seperti CK, EMG, pemeriksaan konduksi saraf, biopsi otot, MRI, serta rujukan ke ahli genetika dapat membantu menentukan diagnosis yang akurat.

• Kongenital:

Penyakit Pompe, sindrom Prader-Willi, distrofi miotonik tipe 1, sindrom spektrum Sellweger, sindrom miastenia kongenital, dan atrofi otot spinal infan X-terkait adalah kondisi-kondisi yang mempengaruhi anak di bawah usia enam bulan. Penting untuk memeriksa miopati kongenital, penyakit metabolik, dan penyakit mitokondria.

• Anak-anak:

Botulisme, defisiensi heksosaminidase A, Guillain-Barré, distrofi otot Duchenne, sindrom Fazio-Londe, penyakit Hirayama

• Dewasa:

Amyotrofik lateral sklerosis, atrofi otot spinal dan bulbar

Prognosis

Secara historis, prognosis ditentukan berdasarkan tipe SMA, dengan tipe 0 sebagai yang paling parah dan individu meninggal dalam beberapa bulan pertama kehidupan, dan tipe IV sebagai kondisi sedang yang memiliki sedikit pengaruh pada harapan hidup. Namun, dengan diperkenalkannya agen yang memodifikasi penyakit seperti onasemnogene abeparvovec, telah dilaporkan kasus-kasus pasien SMA tipe I yang hidup lebih lama daripada data kohor historis yang biasanya akan menunjukkan; oleh karena itu, prognosis potensialnya dapat sangat membaik dan menjadi subjek penelitian yang sedang berlangsung.

Komplikasi

Penderita SMA mengalami masalah pernapasan, gastrointestinal, dan ortopedi yang berdampak negatif pada kualitas hidup mereka dan dapat berakibat fatal, seperti infeksi paru-paru yang disebabkan oleh aspirasi akibat gangguan menelan yang tidak memadai dan kelemahan otot. Pasien dengan SMA rentan terhadap asidosis metabolik, terutama saat sakit atau puasa. Etiologi mendasar dari kecenderungan ini belum jelas, namun metabolisme glukosa yang tidak efisien terkait dengan kelainan pankreas mungkin berperan.

Kesimpulan

Atrofi otot spinal adalah kondisi herediter autosomal resesif yang ditandai oleh pelemahan otot secara bertahap, penurunan tonus, dan hilangnya unit motorik alfa. Keempat subjenis utama atrofi otot spinal ditandai oleh usia awitan dan tingkat keparahan, dengan tipe 0 terjadi selama kehamilan dan menyebabkan kematian dalam beberapa bulan pertama kehidupan, sedangkan tipe 4 terjadi pada orang dewasa, menyebabkan kelemahan ringan dan sedikit pengaruh pada harapan hidup.

Memahami patofisiologi mendasar, subjenis, dan pengembangan terapi sangat penting untuk merawat penderita atrofi otot spinal dengan tepat.