Penyakit Paratiroid

Ikhtisar Penyakit Paratiroid

Kelenjar paratiroid terletak di leher, tepat di bawah kelenjar tiroid. Kelenjar paratiroid (warna merah muda) mengeluarkan hormon paratiroid, yang meningkatkan kadar kalsium dalam darah.

Gejala yang paling sering terjadi pada gangguan kelenjar paratiroid adalah peningkatan kadar kalsium dalam darah. Hiperparatiroidisme primer, penyebab paling umum hiperkalsemia pada pasien rawat jalan, umumnya tidak menimbulkan gejala atau dapat terkait dengan penyakit tulang, batu ginjal, atau gejala neuromuskular. Pasien penyakit ginjal kronis dapat mengembangkan hiperparatiroidisme sekunder, yang menyebabkan gangguan mineral dan tulang pada penyakit ginjal kronis.

Hipoparatiroidisme biasanya disebabkan oleh operasi leher; namun, dapat disebabkan juga oleh penghancuran otoimun dari kelenjar dan masalah yang kurang umum. Riwayat dan pemeriksaan fisik dilakukan pada individu dengan kadar kalsium darah yang abnormal, serta pengujian ulang kadar kalsium serum, kreatinin, magnesium, vitamin D, dan hormon paratiroid.

Paratiroidektomi adalah terapi untuk hiperparatiroidisme primer yang bergejala. Hiperparatiroidisme primer tanpa gejala dikelola dengan memantau gejala, kadar kalsium dan kreatinin darah, dan kepadatan mineral tulang. Hipoparatiroidisme membutuhkan pemantauan yang konstan dan terapi vitamin D (kalsitriol).

Ada tiga jenis penyakit paratiroid: hiperparatiroidisme, kanker paratiroid, dan hipoparatiroidisme.

Adenoma Paratiroid

Pada pertengahan tahun 1880-an, kelenjar paratiroid ditemukan pada mamalia. Pada tahun 1925, Felix Mandl melakukan paratiroidektomi pertama di Wina. Sejak saat itu, telah ada banyak kemajuan dalam pengetahuan, diagnosis, dan pengobatan penyakit paratiroid.

Kelenjar paratiroid adalah struktur berbentuk oval kecil yang terletak dekat dengan kelenjar tiroid. Delapan puluh lima persen individu memiliki empat kelenjar, dua kelenjar superior dan dua kelenjar inferior. Kelenjar superior (berasal dari kantong cabang keempat) sering ditemukan di permukaan posterior-lateral lobus tiroid tengah hingga superior.

Karena turun temurun dengan timus (keduanya berasal dari kantong cabang ketiga), kelenjar inferior dapat ditemukan di mana saja sepanjang jalur perkembangannya. Mereka biasanya ditemukan di bagian inferior kelenjar tiroid.

Kelenjar paratiroid yang sehat memiliki ukuran sebesar biji apel dan berat sekitar 0,5 g. Adenoma mikro adalah tumor yang beratnya kurang dari 0,1 g, sedangkan adenoma besar beratnya lebih dari 2 g. Adenoma biasanya memiliki berat sebesar 1 g.

Etiologi

Adenoma paratiroid adalah salah satu jenis penyakit paratiroid, termasuk hiperplasia paratiroid dan kanker paratiroid.

Bagi sebagian besar individu, penyebab adenoma paratiroid tidak diketahui. Gen cyclin D1/PRAD1 adalah mutasi genetik yang paling umum terkait dengan adenoma sporadik. Sekresi PTH terpengaruh ketika fungsi normal gen ini terganggu. Sekitar 20 hingga 40% adenoma spontan mengandung ekspresi berlebihan cyclin D1.

Dalam hal faktor lingkungan, ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa riwayat pasien menjalani terapi radiasi memprediksi terjadinya penyakit paratiroid di kemudian hari. Kekurangan kalsium dalam jangka panjang dapat menyebabkan penyakit paratiroid karena aktivasi PTH yang berlangsung lama.

Presentasi Klinis

Banyak orang dengan adenoma paratiroid tidak menunjukkan gejala, dengan hiperkalsemia terdeteksi secara kebetulan selama pemeriksaan darah rutin. Gejala hiperkalsemia, seperti nyeri tulang, kelelahan, poliuria, nefrolitiasis, sembelit, dan gangguan neuropsikiatrik, adalah manifestasi paling umum dari penyakit paratiroid yang bergejala.

Kenaikan kalsium yang terlalu tinggi dapat menyebabkan masalah seperti aritmia jantung, kehilangan kesadaran, dan kematian. Adenoma paratiroid jarang menimbulkan gejala yang terlihat. Kelenjar yang terkena penyakit ini jarang teraba, dan benjolan leher yang terlihat menunjukkan patologi tiroid atau keganasan paratiroid.

Evaluasi

Gejala awal yang paling umum pada hiperparatiroidisme adalah hiperkalsemia pada pemeriksaan darah rutin untuk alasan lain. Kebanyakan individu memiliki hiperkalsemia sedang, yang mungkin intermittent dan umumnya kurang dari 1,0 mg/dL di atas batas normal atas. Hiperkalsemia yang tidak dapat dijelaskan pada pengujian ulang memerlukan penelitian lebih lanjut.

Tingkat PTH harus diperiksa selanjutnya, dan mereka dapat meningkat atau bahkan berada dalam rentang normal, yang tidak sesuai dengan hiperkalsemia pasien. Tingkat kalsium urin dapat diuji setiap 24 jam, namun hal ini tidak diperlukan untuk diagnosis.

Pencitraan radiografik adalah tahap selanjutnya dalam proses penilaian. Pencitraan sangat penting karena tidak hanya memberikan informasi untuk perencanaan operasi tetapi juga membedakan antara adenoma tunggal dan kondisi hiperplasia multiglandular.

Kelenjar paratiroid normal terlalu kecil untuk dapat diamati pada ultrasonografi, keberadaan kelenjar ini harus mengarah pada kemungkinan kondisi patologis. Pada ultrasonografi, adenoma harus terlihat sebagai massa oval ekstratiroid yang homogenus hipoekois dengan adanya jaringan lemak yang memisahkannya dari jaringan tiroid normal.

Arteri pemberi makan juga dapat terlihat memasuki kutub superior atau inferior adenoma. Karena bergantung pada operator, ultrasonografi memiliki sensitivitas hanya 60 hingga 80 persen. Namun, dapat digunakan sebagai pelengkap untuk pencitraan nuklir.

Scintigrafi dengan radioisotop tunggal menggunakan teknetium-99m (99mTc) yang dipasangkan dengan pencitraan tomografi emisi foton tunggal (SPECT) merupakan standar emas untuk lokalisisasi kelenjar paratiroid. SPECT adalah pemindaian sestamibi tiga dimensi yang meningkatkan visibilitas kelenjar paratiroid. Kombinasi pendekatan ini memberikan sensitivitas 91 hingga 98 persen untuk mendeteksi adenoma paratiroid.

Pencitraan radioisotop ganda, yang menggunakan baik pertechnetate 99mTc maupun talium-201 (201Tl), merupakan pilihan lain. Talium diambil oleh baik kelenjar tiroid maupun paratiroid, sedangkan pertechnetate hanya diambil oleh kelenjar tiroid. Kelenjar tersebut kemudian terlihat dengan menggunakan pencitraan pengurangan. Kelemahan teknologi ini adalah kebutuhan akan perangkat lunak pengurangan, waktu pencitraan yang lebih lama, dan pemandangan yang terbatas.

Tomografi komputer tiga dimensi (CT) dan pencitraan resonansi magnetik (MRI) empat dimensi juga telah digunakan dalam pencitraan paratiroid. Namun, mereka hanya memiliki sensitivitas 75 persen dan 40 hingga 85 persen secara berturut-turut. Oleh karena itu, pencitraan nuklir digunakan untuk lokalisisasi praoperasi. CT dan MRI empat dimensi mungkin lebih berguna dalam menemukan kelenjar ektopik setelah paratiroidektomi yang tidak berhasil.

Manajemen

Secara tradisional, operasi yang dipilih untuk hiperparatiroidisme adalah eksplorasi bilateral keempat kelenjar. Namun, karena adenoma tunggal menyumbang 85 persen dari penyakit ini, paratiroidektomi minimal invasif dengan cepat menjadi standar emas untuk adenoma paratiroid.

Karena kelenjar paratiroid normal terlalu kecil untuk diamati pada ultrasonografi, keberadaan kelenjar ini harus memunculkan kemungkinan kondisi patologis. Pada ultrasonografi, adenoma harus terlihat sebagai massa oval ekstratiroid yang homogenus hipoekois dengan adanya jaringan lemak yang memisahkannya dari jaringan tiroid normal.

Komplikasi

Adenoma paratiroid yang tidak diobati dapat menyebabkan konsekuensi hiperkalsemia. Krisis paratiroid adalah kejadian klinis langka yang ditandai dengan tingkat kalsium yang sangat tinggi, umumnya lebih dari 15 mg/dL. Perubahan dalam keadaan mental dapat menyebabkan gangguan sistem saraf dan koma.

Komplikasi dari pengangkatan adenoma paratiroid juga mungkin terjadi. Cedera pada saraf rekuren laring adalah komplikasi utama dari operasi endokrin yang dapat menyebabkan serak (cedera unilateral) atau obstruksi jalan napas (kerusakan bilateral). Kerusakan pada saraf dapat terjadi akibat trauma langsung seperti pemotongan, penjepitan, atau peregangan. Skeletonisasi, cedera panas, dan kompresi adalah contoh kerusakan saraf tidak langsung.

Pada kasus kompresi atau peregangan, kerusakan dapat bersifat sementara dan sembuh dalam waktu 4 hingga 6 minggu. Jika tidak ada perbaikan fungsi yang terlihat setelah 6 hingga 12 bulan, kerusakan harus dianggap permanen. Jika kerusakan ditemukan selama prosedur, perbaikan primer mendesak atau grafting harus dilakukan.

Hiperparatiroidisme Primer

Hiperparatiroidisme primer adalah penyakit yang cukup umum yang dapat menyebabkan masalah ginjal dan kerangka yang serius, meskipun sebagian besar individu yang terdiagnosis dalam beberapa dekade terakhir memiliki hiperkalsemia ringan dan seringkali tanpa gejala. Operasi masih menjadi satu-satunya terapi yang efektif. Namun, pengamatan konservatif atau terapi medis mungkin dapat diterima untuk beberapa orang.

Etiologi

Penyebab PTH-dependen dari hiperkalsemia

• Hiperparatiroidisme Primer

• Penyebab familial hiperparatiroidisme

• Multiple endocrine neoplasia Tipe 1
• Multiple endocrine neoplasia Tipe 2
• Hiperparatiroidisme familial
• Sindrom tumor rahang-hiperparatiroidisme
• Adenoma tunggal
• Penyakit multigland
• Karsinoma paratiroid
• Hiperkalsemia hipokalsiuria familial, mutasi inaktivasi autosomal dominan pada reseptor penginderaan kalsium
• Efek samping dari pengobatan dengan lithium

Penyebab PTH-independen dari hiperkalsemia

• Keganasan
• Penyakit granulomatosa
• Hipertiroidisme
• Terapi thiazide
• Intoksikasi vitamin D
• Sindrom susu-alkali
• Kekurangan fungsi adrenal
• Intoksikasi vitamin A

Epidemiologi

Hiperparatiroidisme primer, yang sebelumnya dianggap sebagai kondisi yang cukup jarang dengan morbiditas yang parah, kini merupakan penyakit yang relatif umum dan seringkali tanpa gejala. Sebelum tahun 1970, diagnosis biasanya tidak terdeteksi sampai pasien mengeluhkan gejala khusus, seperti nefrolitiasis atau nyeri tulang.

Sejak itu, sebagian besar orang didiagnosis dengan hiperparatiroidisme ketika profil kimia yang dilakukan sebagai tes skrining atau untuk kondisi yang tidak terkait mengungkapkan peningkatan kalsium darah. Di Amerika Serikat, insidensi saat ini diperkirakan sekitar 66 per 100.000 orang-tahun pada wanita dan 13 hingga 36 per 100.000 orang-tahun pada pria.

Patofisiologi

• Homeostasis Kalsium Normal

Kandungan kalsium dalam cairan ekstraseluler dijaga dalam rentang yang cukup terbatas dalam kondisi fisiologis. Homeostasis kalsium normal didasarkan pada serangkaian proses regulasi hormonal yang kompleks, termasuk efek hormon paratiroid, metabolit vitamin D, dan kalsitonin pada transportasi kalsium dalam tulang, ginjal, dan saluran pencernaan.

Sekitar setengah dari total kalsium serum terikat pada protein, terutama albumin. 45 persen berion, dengan sedikit fraksi terikat pada anion seperti fosfat dan sitrat. Meskipun hanya kalsium berion yang aktif secara fisiologis, sebagian besar laboratorium melaporkan kadar kalsium darah total. Pengukuran kalsium berion tersedia. Namun, dengan mengompensasi perbedaan kadar albumin serum, koreksi perkiraan kalsium serum dapat dihasilkan.

Pada individu dengan hipoalbuminemia, kadar kalsium total yang normal harus dievaluasi dengan hati-hati. Individu ini dapat memiliki kadar kalsium berion yang meningkat dan diklasifikasikan sebagai hiperkalsemia. Ketika terdapat konsentrasi kalsium total yang rendah dalam kehadiran hipoalbuminemia, kalsium berion biasanya normal.

• Hormon Paratiroid

Konsentrasi kalsium berion dalam cairan ekstraseluler terhubung secara invers dengan sekresi hormon paratiroid. Reseptor penginderaan kalsium (CaSR) adalah reseptor kopling protein G yang aktivitasnya bervariasi dengan jenis kalsium dalam darah. Ketika konsentrasi kalsium dalam cairan ekstraseluler meningkat, reseptor ini diaktifkan, dan sel-sel paratiroid mengurangi pelepasan hormon paratiroid.

Ketika kadar kalsium turun, aktivitas CaSR menurun dan pelepasan hormon paratiroid meningkat. Etiologi hipokalsiuria hiperkalsiuria familial (FHH) melibatkan mutasi yang menonaktifkan CaSR, kondisi autosomal dominan yang ditandai dengan produksi hormon paratiroid yang meningkat, hiperkalsemia, dan hipokalsiuria.

Hormon tiroid merangsang reseptor hormon paratiroid, meningkatkan resorpsi kalsium dan fosforus dari tulang, meningkatkan resorpsi kalsium tabung distal, dan menurunkan resorpsi fosforus tabung renal. Selain itu, hormon paratiroid diperlukan untuk metabolisme vitamin D dengan mengaktifkan 1-alfa hidroksilase vitamin D, yang meningkatkan produksi renal 1,25-dihidroksivitamin D.

Gambaran Klinis

Sebagian besar pasien didiagnosis pada dekade sebelumnya ketika mereka mengeluhkan nefrolitiasis, nyeri tulang, atau deformitas tulang. Sebagian besar orang dengan hiperparatiroidisme primer saat ini tidak memiliki gejala dan teridentifikasi ketika hiperkalsemia terdeteksi secara kebetulan pada profil kimia. Pasien harus ditanyai apakah mereka memiliki riwayat batu ginjal, nyeri tulang, myalgia atau kelemahan otot, gejala depresi, penggunaan diuretik thiazide, produk kalsium, suplemen vitamin D, atau gejala lain yang terkait dengan banyak etiologi hiperkalsemia.

Ketika hiperparatiroidisme primer ditemukan pada usia muda, atau ada riwayat keluarga hiperkalsemia, adenoma hipofisis, tumor sel endokrin pankreas, feokromositoma, atau kanker tiroid medular, kondisi familial harus diperiksa.

Pada umumnya, pasien dengan hiperparatiroidisme primer memiliki pemeriksaan fisik yang normal. Namun, pemeriksaan fisik dapat berguna dalam mendeteksi kelainan yang dapat menunjukkan penyebab lain dari hiperkalsemia. Pemeriksaan fisik jarang menunjukkan adenoma paratiroid, tetapi kemunculan massa besar dan keras di leher pasien dengan hiperkalsemia harus menimbulkan kecurigaan terhadap kanker paratiroid.

Evaluasi

Pasien dengan hiperparatiroidisme primer dan penyebab lain hiperkalsemia PTH-dependen sering kali memiliki kadar PTH yang jelas tinggi, sementara yang lain memiliki pembacaan yang berada dalam rentang referensi untuk populasi umum. Dalam konteks hiperkalsemia, PTH normal dianggap tidak tepat namun tetap konsisten dengan hiperkalsemia PTH-dependen. Kadar PTH pada individu dengan hiperkalsemia PTH-independen harus sangat rendah.

Pada pasien dengan hiperkalsemia kronis dan peningkatan kadar serum hormon paratiroid, evaluasi klinis lengkap yang ditambah dengan pemeriksaan laboratorium dan radiologi secara teratur harus cukup untuk menegakkan diagnosis hiperparatiroidisme primer. Hiperkalsemia yang disebabkan oleh tumor klinis tersembunyi jarang terjadi. Sebagian besar individu dengan hiperkalsemia yang terkait dengan keganasan memiliki kanker atau memiliki kanker yang mudah terlihat pada pemeriksaan awal, dan kadar PTH mereka akan menurun.

Studi catatan medis masa lalu sering kali sangat membantu dalam menentukan etiologi hiperkalsemia. Sebagian besar pasien hiperparatiroid memiliki hiperkalsemia kronis atau intermiten selama beberapa tahun sebelum diagnosis yang jelas dibuat. Selain hiperparatiroidisme, sedikit gangguan yang memungkinkan individu yang terlihat sehat mengalami hiperkalsemia selama lebih dari beberapa tahun tanpa menjadi terlihat secara klinis.

Daftar tes untuk hiperparatiroidisme primer:

• Kalsium total
• Albumin
• Kalsium berion pada kasus terpilih ketika ada keraguan tentang akurasi kalsium terkoreksi
• Hormon paratiroid
• Fosfor
• BUN dan kreatinin
• Alkaline fosfatase
• 25-hidroksivitamin D
• Kalsium dan kreatinin urine
• Pencitraan untuk mendeteksi kalsifikasi ginjal atau batu ginjal
• Densitometri tulang (DXA) termasuk pengukuran pada terakhir sepertiga radius
• EKG
• Pemeriksaan genetik pada individu terpilih jika ada kecurigaan terhadap sindrom genetik
• Pemindaian paratiroid dan ultrasound leher keduanya direkomendasikan. Karena kemungkinan hasil negatif palsu, tes ini tidak dianggap sebagai diagnostik. Mereka tidak boleh dipesan jika operasi tidak direncanakan. Mereka harus diresepkan ketika operasi direncanakan untuk membantu ahli bedah dalam menemukan kelenjar paratiroid yang membesar.

Manajemen

Meskipun operasi masih merupakan pengobatan utama untuk hiperparatiroidisme primer, pengawasan non-operatif dapat diterima untuk beberapa individu, terutama lanjut usia dengan hiperkalsemia ringan dan tanpa konsekuensi parah. Pada beberapa individu tertentu, terapi medis dengan bisfosfonat atau cinacalcet dapat bermanfaat. Keputusan untuk menyarankan operasi didasarkan pada usia pasien, tingkat hiperkalsemia, serta adanya atau tidak adanya komorbiditas terkait hiperparatiroidisme. Untuk pasien yang mengalami batu ginjal berulang, operasi menjadi pilihan terapi.

Sejumlah lokakarya telah diadakan sejak tahun 1990 untuk menghasilkan pedoman yang membantu para klinisi dalam mengatasi hiperparatiroidisme asimtomatik. Para profesional bedah dan medis yang diakui secara internasional dengan keahlian dalam penanganan pasien dengan hiperparatiroidisme mengevaluasi literatur medis berbasis bukti, dan konsensus pandangan mereka disampaikan kepada komunitas medis. Set panduan terbaru diterbitkan pada tahun 2014.

Panduan saat ini menyatakan bahwa operasi sebaiknya direkomendasikan untuk hiperparatiroidisme primer asimtomatik ketika:

• Kadar kalsium serum lebih dari 1 mg/dL di atas batas atas normal
• Usia kurang dari 50 tahun
• Osteoporosis
• GFR kurang dari 60 mL/menit
• Kalsium urine lebih dari 400 mg/24 jam
• Adanya bukti kalsifikasi atau batu ginjal

Tanpa pengobatan, banyak individu dengan hiperparatiroidisme primer mengalami kehilangan bertahap pada kepadatan tulang kortikal, sedangkan pengobatan yang berhasil menghasilkan peningkatan signifikan dalam kepadatan mineral tulang, yang dapat berlangsung hingga 15 tahun. Jika pengamatan dipilih sebagai tindakan yang diambil, pasien harus dipantau secara rutin dengan pengukuran kalsium darah dan urine, fungsi ginjal, serta densitometri tulang. Jika hiperkalsemia memburuk atau masalah muncul, operasi harus dipertimbangkan.

• Pengobatan Medis

Beberapa individu dengan hiperparatiroidisme primer yang tidak dapat menjalani operasi dapat mendapatkan manfaat dari terapi medis.

• Bisfosfonat dapat meningkatkan kepadatan mineral tulang pada mereka yang mengalami osteoporosis atau osteopenia.
• Agonis reseptor penginderaan kalsium, seperti cinacalcet, akan menurunkan kadar PTH dan kalsium. Namun, mereka tidak meningkatkan kepadatan tulang.

Kanker Paratiroid

HPT dapat disebabkan oleh karsinoma paratiroid. Kondisi yang sangat jarang ini biasanya mempengaruhi orang dalam usia 50-an. Setelah terapi, seringkali kanker ini kembali atau kambuh pada lokasi asalnya. Mengendalikan kadar kalsium dalam darah dapat membantu menunda kekambuhan.

Deteksi dini sangat penting untuk kelangsungan hidup. Hiperkalsemia dan akibatnya seringkali lebih berbahaya bagi kesehatan dibandingkan kanker itu sendiri.

Hipoparatiroidisme

Hipoparatiroidisme terjadi ketika tubuh tidak menghasilkan cukup PTH. Akibatnya, kadar kalsium dalam darah menjadi terlalu rendah. Penyakit ini sering disebabkan oleh operasi leher atau cedera paratiroid. Ini juga dapat terjadi sebagai akibat serangan autoimun pada kelenjar-kelenjar tersebut.

Hipoparatiroidisme meningkatkan risiko:

• Penyakit Addison, yaitu kondisi di mana kelenjar adrenal gagal menghasilkan hormon yang cukup. Hanya hipoparatiroidisme terkait autoimun yang terhubung dengan risiko ini.
• Katarak.

• Penyakit Parkinson, yaitu gangguan progresif yang mempengaruhi otak dan menyebabkan gerakan abnormal dan gejala lainnya.
• Anemia pernisius, yaitu gangguan di mana tubuh tidak mampu menghasilkan jumlah sel darah merah yang cukup karena kekurangan vitamin B-12. Hanya hipoparatiroidisme terkait autoimun yang terhubung dengan risiko ini.

Kesimpulan

Penyakit paratiroid mempengaruhi paratiroid, yaitu empat kelenjar berukuran kecil seperti kacang yang terletak di leher dekat kelenjar tiroid. Kelenjar paratiroid menghasilkan hormon paratiroid (PTH). PTH membantu menjaga keseimbangan kalsium yang tepat dalam tubuh. Biasanya, kelenjar-kelenjar tersebut melepaskan cukup PTH untuk menjaga kadar kalsium yang sesuai. Keseimbangan yang halus ini terganggu oleh penyakit.

Hiperparatiroidisme primer menurunkan kepadatan tulang kortikal dan meningkatkan risiko patah tulang di daerah yang didominasi oleh tulang kortikal, seperti pergelangan tangan, sementara melindungi tulang trabekular. Oleh karena itu, mereka yang mengalami hiperparatiroidisme sebaiknya menjalani absorptiometri sinar-X dengan energi ganda yang mencakup pergelangan tangan bagian bawah, yang sebagian besar terdiri dari tulang kortikal, serta pengukuran di tulang belakang dan pinggul.

Depresi, kecemasan, kelelahan, mudah tersinggung, lesu, dan gangguan tidur adalah beberapa gejala psikologis yang terkait dengan hiperparatiroidisme primer. Setelah paratiroidektomi, terjadi peningkatan yang tidak merata dalam indikator psikologis dan kualitas hidup, dan jumlah pasien dalam penelitian berkualitas tinggi terbatas.