Medulloblastoma

Medulloblastoma adalah jenis tumor padat pada anak-anak yang sangat tidak diferensiasi, tumbuh dengan cepat, dan sangat agresif, dengan prognosis yang paling buruk. Pilar-pilar utama dari pengobatan tahap awal untuk tumor embrional agresif ini, yang merupakan kanker otak ganas primer paling umum pada anak-anak, adalah reseksi maksimal yang aman, radiasi craniospinal (CSI), dan kemoterapi.

Harvey Cushing adalah orang pertama yang mengusulkan istilah medulloblastoma pada tahun 1930. Penulis yang berbeda pada awalnya merujuk pada tumor ini sebagai spongioblastoma indifferentiale, spongioblastoma multiforme, spongioblastoma cerebelli, atau hanya spongioblastoma. Cushing menganggap bahwa kelompok tumor ini berasal dari medulloblast, salah satu dari lima sel punca pluripoten yang dianggap mengisi tabung saraf manusia primitif. Sementara itu, telah terbukti bahwa konsep sel embrio mirip medulloblast tidak ada. Oleh karena itu, nama medulloblastoma, yang ditemukan oleh Cushing dengan tidak tepat dan yang telah terlanjur melekat dalam nomenklatur, adalah sebuah kesalahan.

Hingga tahun 1960-an, medulloblastoma dianggap sebagai salah satu penyakit yang paling menyedihkan dalam bedah saraf, dengan tingkat kelangsungan hidup tetap rendah seperti pada awal masa bedah saraf ketika tumor fossa posterior paling berbahaya. Peningkatan penelitian, teknologi diagnostik, bedah, dan radiasi yang lebih baik, serta pengobatan kemoterapi yang lebih baru dan lebih efektif, telah menghasilkan hasil yang signifikan dalam perawatan pasien. Meskipun strategi pengobatan yang agresif, tantangan klinis yang besar masih ada karena presentasi akut, pertumbuhan cepat, perjalanan klinis yang cepat, dan terminasi fatal awal, yang menyebabkan sebagian besar morbiditas dan kematian.

Epidemiologi Medulloblastoma

Menurut kebanyakan ahli, Medulloblastoma adalah tumor otak ganas paling umum pada anak-anak. Namun, bukti saat ini menunjukkan bahwa glioma derajat tinggi sedikit lebih umum sebagai kelompok. Setiap tahun, sekitar 350 kasus baru medulloblastoma pada anak-anak terdeteksi di Amerika Serikat, menyumbang sekitar 31% dari semua tumor otak pediatrik dan 8-10% dari semua tumor otak.

Ada puncak bimodal yang jelas, dengan prevalensi yang lebih besar pada anak-anak berusia 3 hingga 4 tahun dan antara usia 8 dan 10 tahun. Sekitar 70% medulloblastoma pediatrik berkembang selama dekade pertama kehidupan.

Seorang anak berusia 2 minggu dan seorang dewasa berusia 55 tahun keduanya pernah didiagnosis dengan medulloblastoma. Dewasa menyumbang sekitar 1-3% dari kejadian, dengan sebagian besar terjadi sebelum usia 40 tahun.

Cushing menemukan bahwa medulloblastoma tiga kali lebih umum pada laki-laki daripada perempuan, dan sebagian besar temuan yang tercatat sejak itu terus menunjukkan dominasi laki-laki. Rasio laki-laki terhadap perempuan sekitar 2:1.

Patofisiologi Medulloblastoma

Pertumbuhan tumor dimulai di ventrikel keempat dan dapat menyebar untuk sepenuhnya meliputi ventrikel tersebut. Tumor ini diyakini berasal dari prekursor sel granula pada lapisan germinal eksternal (EGL) cerebellum yang berkembang. Kemudian, tumor menyebar ke vermis cerebellum dan batang otak, menyebar ke sumsum tulang belakang. Medulloblastoma adalah tumor kanker yang cenderung menyerang secara lokal dan menyebar metastasis jauh melalui sistem subaraknoid (yaitu, dalam otak dan sepanjang sumsum tulang belakang).

Metastasis ekstraneural pada anak-anak dengan medulloblastoma jarang terjadi (sekitar 7 persen). Tulang, kelenjar getah bening, hati, dan paru-paru adalah lokasi ekstraneural metastasis yang paling umum terjadi pada anak-anak. Setelah pengangkatan bedah maksimal, gejala akan muncul dalam waktu sekitar 2 tahun. Dalam kebanyakan kasus, prognosisnya buruk, dengan kebanyakan kasus bertahan kurang dari enam bulan.

Isochromosome 17q, yang dihasilkan dari kehilangan lengan pendek (p) dan akuisisi informasi genetik dari lengan panjang (q), adalah mutasi sitogenetik yang paling umum diamati pada medulloblastoma. Selain itu, delesi pada lengan pendek secara teratur dicatat, yang mengakibatkan kehilangan heterozigositas 17p (yaitu, 17pLOH). Menariknya, pada medulloblastoma, gen supresor tumor TP53, yang terdapat pada kromosom 17p, jarang bermutasi. Oleh karena itu, para peneliti masih mencari kemungkinan gen supresor tumor pada kromosom 17p dalam pengaturan medulloblastoma.

Klasifikasi Medulloblastoma

Sejak awal sejarah tumor ini, berbagai klasifikasi telah dicoba. Pengenalan dan pengembangan biologi molekuler, serta integrasinya ke dalam profil genetik, telah memajukan klasifikasi di atas klasifikasi histologi sederhana. Subgrup molekuler membantu dalam prediksi perkembangan penyakit dan hasil, serta pemilihan pilihan terapi. Baru-baru ini, rencana perawatan telah dikembangkan sesuai dengan klasifikasi yang menggabungkan baik histologi maupun subgrup molekuler untuk mencapai hasil terbaik untuk pasien individu melalui perawatan yang dipersonalisasi.

Histologi Medulloblastoma

Berikut adalah tipe-tipe klasifikasi histologis:

• Klasik medulloblastoma. Subtipe histologis paling umum adalah klasik medulloblastoma (66 persen). Sel-sel kecil hingga sedang, berbentuk bulat hingga oval biru (basofilik) dengan rasio nuklir terhadap sitoplasma yang tinggi dan aktivitas mitotik dan apoptotik yang kuat diproduksi. Desmoplasia nodular tidak terlihat ketika diwarnai dengan retikulin.
• Medulloblastoma sel besar/anaplastik. Ini menampilkan sel monomorfik dengan inti yang besar, bulat, mencolok, aktivitas mitosis yang tinggi, dan apoptosis yang sering, sedangkan medulloblastoma anaplastik mengandung ciri-ciri anaplasia. Sitologi dari medulloblastoma sel besar dan anaplastik sangat mirip, dan satu-satunya perbedaan adalah derajat anaplasia.
• Desmoplastic nodular medulloblastoma. Desmoplasia difus didefinisikan oleh kehadiran pulau-pulau pucat yang kurang retikulin, berdiferensiasi neurositik dengan padat, sel-sel dengan inti pleomorfik dan hiperkromatik yang dikelilingi oleh sel-sel mitotik yang rapat. Desmoplasia internodular ditandai dengan pewarnaan retikulin.
• Medulloblastoma dengan nodularitas yang luas (MBEN). Tipe ini memiliki arsitektur lobular yang membesar dengan zona bebas retikulin yang lebih besar yang lebih memanjang dan lebih kaya akan jaringan seperti neutrofil, serupa dengan tipe nodular. Desmoplasia internodular ditandai dengan pewarnaan retikulin. Diferensiasi neurositik yang lanjutan juga dapat terdeteksi di pulau-pulau dengan ekspresi NeuN nuklir yang tinggi.

Ada dua bentuk histologis medulloblastoma lainnya, namun mereka tidak dianggap sebagai varietas yang terpisah. Mereka adalah medulloblastoma melanotik dan tipe diferensiasi miogenik. Menurut karakteristik klinikopatologis dari setiap tipe tumor sebagaimana dijelaskan dalam klasifikasi WHO, semua klasifikasi histopatologis memiliki prediksi prognostik yang kuat.

Klasifikasi Genetik

Penelitian molekuler telah memberikan kontribusi pada pemahaman yang lebih baik tentang keganasan embrio pada sistem saraf pusat (CNS). Studi genomik yang menggambarkan profil genetik dan karakter biologis umumnya telah mempengaruhi refleksi ini. Sebagai hasilnya, tumor telah diklasifikasikan ulang, distorsi secara sub-tipe, dan entitas baru telah ditemukan. Subgrup molekuler individu untuk medulloblastoma telah ditemukan berdasarkan pola sitogenetik selama dua dekade terakhir. Setiap subgrup dikaitkan dengan karakteristik prognostik tertentu dan hasil kelangsungan hidup, dan setiap subgrup diberi nama berdasarkan aktivasi jalur seluler atau kelainan genetik yang termanifestasi. Medulloblastoma Wingless (Wnt), Sonic hedgehog (Shh), Group 3, dan Group 4 diklasifikasikan menjadi empat subgrup yang berbeda pada tahun 2010 di Boston oleh kelompok ahli medulloblastoma internasional berdasarkan set unik fitur demografis dan medis, genetika, ekspresi gen, transkriptomik genomik, dan profil DNA methylomic. Subgrup molekuler spesifik lebih akurat daripada sub-tipe histopatologis atau penstagingan klinis dalam memprediksi prognosis dan perilaku klinis. Meskipun ada beberapa area yang tumpang tindih, subgrup molekuler ini berbeda dari sub-tipe histologis.

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) saat ini memisahkan medulloblastoma menjadi lima sub-tipe berdasarkan kombinasi profil molekuler dan histologi:

• Aktivasi WNT dengan histologi klasik
• Aktivasi SHH (wild-type non-mutant TP53), dengan histologi klasik, desmoplasik/nodular, atau histologi sel besar/anaplastik.
• Aktivasi SHH (mutasi TP53), dengan histologi klasik atau sel besar/anaplastik.
• Non-SHH/Non-WNT, group 3, dengan histologi klasik atau sel besar/anaplastik.
• Non-SHH/Non-WNT, group 4, dengan histologi klasik atau sel besar/anaplastik.

Penyebab Medulloblastoma

Sebagian besar, penyebab medulloblastoma masih belum diketahui. Namun, beberapa studi telah menunjukkan bahwa penggunaan pestisida oleh orang tua dan paparan pekerjaan pada hidrokarbon, N-nitroso kimia, dan logam telah terkait dengan peningkatan kejadian medulloblastoma.

Hipotesis yang paling populer untuk genesis medulloblastoma dalam literatur sebelumnya adalah pergeseran sel selama perkembangan embrio awal, di mana variabel genetik memainkan peran penting. Dengan adanya investigasi genetik, hipotesis ini terbukti benar dari waktu ke waktu. Adanya berbagai sindrom kanker keluarga pada anak-anak dengan medulloblastoma, seperti sindrom mutasi TP53 germinal, sindrom Gorlin, dan sindrom Turcot, menunjukkan bahwa faktor-faktor keturunan mungkin memainkan peran.

Protein pp65 Human Cytomegalovirus (CMV) telah terbukti menunjukkan imunoreaktivitas pada medulloblastoma dalam beberapa studi, tetapi peran karsinogenik CMV masih kontroversial. CMV, di sisi lain, dianggap sebagai onkomodulator yang kuat, mendorong para peneliti untuk menyelidiki potensinya sebagai agen imunoterapeutik yang baru.

Gejala Medulloblastoma

Pasien biasanya mengalami kombinasi tanda-tanda cerebellar seperti kekakuan gerakan, kelainan saat berjalan, dan hidrosefalus obstruktif, seperti sakit kepala di pagi hari, mual/muntah, penglihatan ganda (diplopia), atau pengaburan penglihatan, karena letaknya di cerebellum dan cenderung menyebar secara lokal ke ventrikel keempat.

Hidrosefalus obstruktif sering terjadi karena kebanyakan medulloblastoma ditemukan di ventrikel keempat. Mual, sakit kepala, dan kelelahan merupakan gejala umum pada penderita medulloblastoma. Waktu antara munculnya gejala dan diagnosis biasanya dua hingga tiga bulan.

Hampir semua pasien menunjukkan tanda-tanda awal peningkatan tekanan intrakranial, yang berhubungan dengan sakit kepala di pagi hari dan mereda di kemudian hari. Pasien dengan trias Cushing sering memiliki herniasi yang segera dan memerlukan penanganan yang cepat.

Ataksia dan ketidakstabilan tronkal dapat terjadi karena adanya tumor di cerebellum. Jika batang otak terkena, kelumpuhan saraf kranial seperti penglihatan ganda, hilang pendengaran, kelumpuhan wajah, dan miring kepala dapat terjadi.

Pucat optik atau papiledema mungkin terlihat selama pemeriksaan funduskopi. Abduksi (melihat ke samping) mata mungkin dibatasi jika saraf abdusen lumpuh. Beberapa pasien mungkin menunjukkan tanda-tanda matahari terbenam. Pada pasien dengan makrosefali, lingkar kepala mereka dapat dievaluasi.

Diagnosis Medulloblastoma

Pemeriksaan laboratorium rutin, termasuk tes fungsi tiroid, harus dimasukkan dalam investigasi.

CT scan otak dapat menunjukkan adanya massa di ventrikel keempat. Kebanyakan medulloblastoma meningkat dengan kontras. Sebagian besar pasien mengalami hidrosefalus.

Semua pasien menjalani pencitraan resonansi magnetik (MRI), yang menunjukkan anatomi lebih baik daripada CT scan. Penggunaan MRI untuk mendiagnosis sisa penyakit pasca operasi umum dilakukan. Tumor metastasis tulang belakang juga dapat terdeteksi dengan MRI tulang belakang.

Sebelum memulai pengobatan cisplatin, pemeriksaan lainnya termasuk audiometri. Sebelum memulai kemoterapi, echocardiography dan tes fungsi paru dilakukan sebagai dasar.

Pungsi lumbar dapat mendeteksi penyebaran tumor leptomeningeal. Cairan serebrospinal (CSF) dapat jernih meskipun MRI positif. Funduskopi dilakukan sebelum pungsi lumbar. Karena operasi dapat menghasilkan penyebaran tumor dan hasil positif palsu, pungsi lumbal ditunda setidaknya dua minggu setelah operasi.

Pengobatan Medulloblastoma

Medulloblastoma diobati dengan kombinasi eksisi bedah, kemoterapi, dan radiasi. Tingkat kesembuhan pada kelompok risiko rata-rata melebihi tiga perempat pasien dengan menggunakan penilaian risiko tradisional. Namun, pada hingga 80% pasien yang selamat, konsekuensi neurologis, kognitif, dan endokrinologis terkait dengan pengobatan pascaoperasi, seperti gangguan kecerdasan dan kekurangan hormon pertumbuhan, tetap menjadi sumber morbiditas. Kelompok berisiko tinggi memiliki tingkat kematian 50% yang disebabkan oleh prevalensi metastasis ekstraneural pada diagnosis, serta usia mereka yang muda pada saat diagnosis, yang membatasi pilihan terapeutik mereka, seperti dosis radiasi yang lebih rendah dan obat kemoterapi.

Pengembangan pengobatan yang lebih terarah yang bertujuan untuk mengganggu jalur transduksi sinyal kunci untuk transformasi fenotip telah dibantu oleh model klasifikasi subkelompok yang lebih baru. Saat ini, pengobatan ini sedang diteliti dalam uji klinis:

• Subkelompok SHH

Jalur SHH dipicu ketika Sonic Hedgehog terikat pada reseptornya, Patched 1 (PTCH1), yang memicu sinyal downstream melalui mediator esensial Smoothened (SMO). Penghambat SMO, seperti siklopamin, vismodegib, saridegib, dan sonidegib, adalah obat terapi yang paling banyak diselidiki saat ini. Pada pasien dengan medulloblastoma subkelompok SHH yang kambuh, sonidegib dan vismodegib saat ini sedang dalam uji klinis fase 2.

• Subgrup WNT

Kekurangan degradasi beta-katenin akibat mutasi pada residu asam amino esensial yang biasanya ditunjuk untuk fosforilasi adalah langkah penting dalam transduksi sinyal WNT yang menyebabkan transformasi ganas. Sebagai hasilnya, obat-obatan baru telah ditemukan untuk menargetkan jalur sinyal downstream beta-katenin. Cantharidin, norcantharidin, dan ginkgetin adalah contoh inhibitor protein fosfatase yang secara alami terjadi. Mengingat prognosis yang menguntungkan pada pasien dalam kohor ini (survival lima tahun lebih dari 90%), upaya terus dilakukan untuk mengurangi terapi sitotoksik seperti dosis radiasi.

• Subgrup Non-SHH/WNT

Sayangnya, sedikit yang diketahui tentang mekanisme sinyal yang terlibat dalam medulloblastoma subtipe non-SHH/WNT. Sebagai konsekuensinya, terapi terarah untuk jenis medulloblastoma ini belum diidentifikasi. Inhibisi Myc, inhibitor checkpoint siklus sel, dan inhibitor histon deasetilase (HDAC) semua adalah teknik yang menjanjikan yang sedang diselidiki.

Komplikasi Medulloblastoma

• Sakit kepala
• Emesis
• Ataksia
• Sindrom fossa posterior
• Infeksi / gangguan fungsi shunt
• Pendarahan
• Hemiparesis
• Gangguan neurokognitif
• Sindrom somnolensi
• Nekrosis radiasi
• Ototoksisitas
• Malignitas sekunder
• Komplikasi terkait kemoterapi

Prognosis Medulloblastoma

Prognosis medulloblastoma dipengaruhi oleh usia, stadium, tingkat sisa penyakit setelah operasi, dan respons terhadap terapi. Anak-anak dengan subtipe WNT memiliki prognosis yang lebih baik daripada mereka dengan amplifikasi MYCN atau MYC. Banyak pasien memiliki kelainan neurologis dan kognitif yang berlangsung lama bahkan setelah pengobatan yang berhasil. Kesulitan belajar terjadi pada anak-anak, serta masalah pertumbuhan. Selain itu, kekurangan hormon gonadotropin dan tiroid prevalen terjadi. Radiasi craniospinal menjadi penyebab utama masalah-masalah ini.

Jika tidak ada penyakit residu utama dan tidak ada tanda-tanda metastasis, tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk pasien dengan penyakit risiko rata-rata adalah 85 persen.

Tingkat kelangsungan hidup lima tahun pada kategori risiko tinggi kurang dari 4 persen.

Tingkat kelangsungan hidup anak-anak di bawah usia tiga tahun berkisar antara 35 hingga 70 persen. Anak-anak dengan penyakit metastatik memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah daripada mereka dengan tumor yang diaktifkan SHH atau WNT.

Data profil transkripsi dan metilasi, bersama dengan abnormalitas sitogenetik dan variasi jumlah kopi, serta hasil pasien, telah membantu mengklasifikasikan medulloblastoma menjadi 12 subtipe: dua WNT, empat SHH, tiga grup 3, dan tiga grup 4. Subtipe WNT secara konsisten memiliki tingkat kelangsungan hidup lima tahun tertinggi, berkisar antara 97 hingga 100 persen. Subtipe SHH tetap menjadi posisi tengah, dengan tingkat kelangsungan hidup lima tahun berkisar antara 75 hingga 80 persen. Kelompok non-SHH/WNT dianggap memiliki prognosis terburuk, namun, pasien pada grup 4 lebih baik. Medulloblastoma grup 4 memiliki tingkat kelangsungan hidup lima tahun antara 70 hingga 85 persen, sedangkan medulloblastoma grup 3 memiliki tingkat yang buruk antara 45 hingga 65 persen, dengan amplifikasi myc menandakan prognosis terburuk.

Kesimpulan

Selama bertahun-tahun, medulloblastoma telah menjadi mimpi buruk bagi ahli bedah saraf. Pengobatan medulloblastoma, tumor serebelum yang sangat agresif yang memerlukan kombinasi bedah, radioterapi seluruh saraf tulang belakang, dan kemoterapi, masih menjadi masalah. Dengan pemahaman yang lebih baik tentang subkelompok histologis dan molekuler serta jalur sinyal abnormal mereka, target terapeutik baru untuk menghambat pertumbuhan medulloblastoma telah dikembangkan, meningkatkan implikasi prognostik dan terapeutik. Karena toksisitas dan efek di luar target dari beberapa obat baru masih belum diketahui, upaya untuk memodifikasi dan mengoptimalkan strategi pengobatan medulloblastoma masih terus dilakukan. Meskipun terjadi peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup pasien medulloblastoma selama beberapa dekade terakhir, kemajuan yang signifikan masih harus dicapai, terutama dalam meningkatkan kelangsungan hidup, mengurangi morbiditas terkait pengobatan, dan meningkatkan kualitas hidup para survivor. Hal ini telah mengarah pada perubahan dalam terapi dan penelitian, dengan fokus pada terapi inovatif, kurang toksik, dan lebih terarah untuk kelangsungan hidup yang terbaik dengan sedikit efek samping jangka panjang untuk kualitas hidup yang baik setelah pengobatan. Harapan utama untuk menyembuhkan medulloblastoma akan didorong oleh kombinasi farmakologi molekuler, neurogenetika, biologi sel, dan biofisika. Medulloblastoma, yang sebelumnya merupakan penyakit yang mengerikan dan tanpa harapan, kini menjadi kondisi yang mungkin dapat diobati berkat kemajuan dalam penelitian modern.