Galaktosemia

Ikhtisar

Semua penyakit metabolisme karbohidrat umum disebabkan oleh defisiensi enzim tertentu. Hampir semua defisiensi enzim ini diwariskan sebagai sifat resesif autosomal. Gangguan metabolisme ini dapat dibagi menjadi tiga kategori berdasarkan bagaimana mereka mempengaruhi metabolisme glikogen, galaktosa, dan fruktosa.

Perubahan dalam metabolisme galaktosa yang disebabkan oleh kekurangan aktivitas salah satu dari tiga enzim mengakibatkan peningkatan konsentrasi galaktosa dalam darah (galaktosemia). Jenis yang paling sering dan parah adalah galaktosemia klasik, yang ditandai oleh kurangnya galaktosa-1-fosfat uridil transferase (GALT) secara keseluruhan.

Tanda dan gejala awal, seperti disfungsi hati, rentan terhadap infeksi, gagal tumbuh, dan katarak, dapat dihindari atau dikurangi dengan diagnosis dan pengobatan dini, tetapi individu mungkin masih mengalami gangguan neuropsikiatri yang persisten dan progresif. Pengukuran aktivitas enzim dalam sel darah merah diperlukan untuk diagnosis.

Galaktosemia klasik terjadi pada sekitar satu dari setiap 60.000 kelahiran hidup. Namun, angka kejadian galaktosemia yang dilaporkan bervariasi secara luas, mulai dari 1 dari 30.000 hingga 40.000 di Eropa menjadi 1 dari 1 juta di Jepang. Di Amerika Serikat, frekuensi perkiraan adalah satu dari setiap 53.000 orang.

Penghilangan laktosa dan galaktosa dari diet adalah satu-satunya terapi untuk galaktosemia klasik (misalnya, penghindaran produk susu yang mengandung laktosa). Meskipun diet terbatas laktosa efektif dalam mengobati masalah akut, itu tidak cukup untuk mencegah konsekuensi jangka panjang yang mempengaruhi otak dan gonad perempuan. Masalah jangka panjang dapat mencakup gangguan bicara, gangguan belajar, kerusakan saraf (misalnya, tremor, dll.), dan kegagalan ovarium pada beberapa orang.

Penyebab Galaktosemia

Galaktosa adalah gula yang sebagian besar terdapat dalam susu manusia dan sapi serta produk susu sebagai bagian dari disakarida laktosa. Laktase, enzim usus, menghidrolisis laktosa menjadi glukosa dan galaktosa. Galaktosa kemudian diubah menjadi glukosa, yang digunakan sebagai sumber energi. Beberapa buah dan sayuran, seperti tomat, kubis brussel, pisang, dan apel, mengandung galaktosa bebas.

Metabolisme galaktosa terganggu karena aktivitas enzim yang tidak mencukupi atau fungsi hati yang buruk, yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi galaktosa dalam darah dan penyakit yang dikenal sebagai galaktosemia. Gangguan metabolisme galaktosa tampaknya mengubah ekspresi gen melalui jalur epigenetik, yang berpotensi berkontribusi pada masalah kognitif dan masalah lainnya.

Galaktosemia dapat disebabkan oleh defisiensi tiga enzim terpisah, masing-masing dengan fenotipe sendiri:

Kekurangan galaktose-1-fosfat uridil transferase (GALT):

Kekurangan GALT menyebabkan jenis galaktosemia yang paling umum dan parah, yang disebabkan oleh kurangnya enzim yang mengubah galaktosa-1-fosfat (galaktosa-1-P) menjadi uridin difosfat galaktosa.

Galaktosemia klasik ditandai oleh tidak adanya aktivitas GALT yang lengkap dan sering disebut dengan satu kata "galaktosemia". Pasien yang tidak diobati sering mengalami gagal tumbuh, disfungsi hati dan ginjal, serta sepsis. Katarak, perkembangan neuro yang abnormal, dan kegagalan ovarium dini dapat terjadi baik pada individu yang diobati maupun yang tidak diobati. Mekanisme patogenik komplikasi ini belum diketahui.

Ada berbagai variasi dengan aktivitas GALT parsial. Variasi Duarte adalah yang paling umum, di mana individu memiliki satu alel Duarte dan satu alel tradisional, sehingga aktivitas GALT menjadi 5 hingga 25% dari normal. Pasien yang memiliki dua alel Duarte memiliki aktivitas GALT sekitar 25% dari normal. Jika tidak diobati, pasien dengan aktivitas GALT 50% dari normal cenderung tidak memiliki bukti morbiditas neonatal atau jangka panjang.

Kekurangan galaktokinase (GALK):

GALK adalah enzim pertama dalam jalur metabolisme galaktosa, mengubah galaktosa menjadi galaktosa-1-P. Satu-satunya efek dari kekurangan GALK adalah pembentukan katarak. Proses patogenik dari defek lokal ini belum diketahui.

Kekurangan uridin difosfat (UDP) galaktosa 4-epimerase (GALE):

Kelainan pada sebagian besar orang dengan kekurangan GALE (atau epimerase) terbatas pada sel darah merah (RBC). Proses patogenik yang menyebabkan gangguan khusus ini masih belum diketahui. Individu dengan defisiensi GALE yang luas baik pada RBC maupun di semua jaringan lainnya sering memiliki pertumbuhan dan perkembangan yang normal, tetapi mereka dengan galaktosemia klasik menunjukkan gejala yang serupa dengan galaktosemia klasik.

Fitur Klinis Jenis Varian Galaktosemia

Galaktosemia Klasik:

Jenis yang paling umum dan parah adalah galaktosemia klasik, yang ditandai dengan kurangnya galaktosa-1-fosfat uridil transferase (GALT) secara keseluruhan. Deteksi dan pengobatan dini biasanya dapat mencegah atau mengatasi tanda dan gejala awal seperti disfungsi hati, rentan terhadap infeksi, gagal tumbuh, dan katarak. Meskipun mendapatkan perawatan nutrisi, sebagian besar remaja dan orang dewasa dengan kondisi ini mengalami masalah neuropsikiatri dan ovarium.

Galaktosemia termasuk dalam program skrining bayi baru lahir (NBS) di semua negara bagian di Amerika Serikat dan banyak negara lain. Namun, bayi yang terkena galaktosemia dapat mengembangkan gejala sebelum hasil skrining tersedia (sekitar 10 hingga 14 hari setelah pengambilan sampel). Oleh karena itu, dokter harus mempertimbangkan diagnosis pada bayi yang menunjukkan tanda dan gejala berikut.

• Manifestasi awal:

Galaktosemia klasik sering kali muncul dalam beberapa hari setelah kelahiran dan dimulainya pemberian makanan yang mengandung galaktosa (misalnya, ASI atau susu formula berbasis susu sapi), seringkali sebelum hasil skrining NBS diketahui. Penggunaan formula terbatas galaktosa atau bebas galaktosa (seperti Enfamil ProSobee berbasis protein kedelai yang terbukti aman pada bayi baru lahir dengan galaktosemia) dapat menyamarkan presentasi awal.

Tanda dan gejala spesifik muncul dengan frekuensi yang bervariasi. Berikut adalah temuan yang paling umum:

1. Kuning (jaundice).
2. Muntah.
3. Hepatomegali (pembesaran hati).
4. Gagal tumbuh.
5. Pemberian makanan yang buruk.
6. Lethargi.
7. Diare.
8. Sepsis.

Patogen yang paling umum pada bayi baru lahir dengan sepsis adalah sepsis Escherichia coli. Koagulopati, asites, dan kejang merupakan temuan yang lebih jarang.

Pada pemeriksaan fisik, bayi umumnya terlihat mengalami kuning pada kulit, dengan hepatomegali, lethargi, dan hipotonia. Edema dan asites, fontanel yang penuh, ensefalopati, serta memar atau perdarahan yang parah juga mungkin terjadi.

Katarak dapat hadir sejak lahir, tetapi biasanya muncul setelah dua minggu karena akumulasi galaktitol di lensa mata. Galaktosemia klasik yang tidak diobati dan kekurangan galaktokinase biasanya menyebabkan kekeruhan pada inti embrionik di lensa tengah, yang kemudian menyebar ke korteks. Anak-anak yang tidak terdeteksi secara dini dapat mengalami katarak inti saat mereka tumbuh.

• Manifestasi Terlambat:

Pemantauan dan pengelolaan masalah yang muncul kemudian pada pasien dengan galaktosemia, termasuk gangguan neuroperkembangan, katarak, keterlambatan pertumbuhan, dan kegagalan ovarium prematur, dibahas secara terpisah secara detail.

Temuan laboratorium pada galaktosemia klasik meliputi:

1. Gangguan metabolisme karbohidrat abnormal – Peningkatan galaktosa plasma dan konsentrasi galaktosa-1-P sel darah merah (RBC), peningkatan kadar galaktitol dalam darah dan urin.
2. Gangguan fungsi hati – Hiperbilirubinemia terkonjugasi dan/atau tidak terkonjugasi, tes fungsi hati yang abnormal (peningkatan transaminase), koagulopati, peningkatan kadar asam amino dalam plasma (terutama fenilalanin, tirosin, dan metionin).
3. Gangguan fungsi tabung ginjal – Asidosis metabolik, galaktosuria (yang dapat ditunjukkan oleh adanya zat pereduksi dalam urin), glukosuria, aminoaciduria, albuminuria.
4. Anemia hemolitik.

Kekurangan galaktokinase (GALK):

Katarak lensa, yang serupa dengan yang diamati pada galaktosemia klasik, merupakan karakteristik fenotipik konstan dari kekurangan GALK. Katarak sering bilateral dan dapat diobati dengan modifikasi diet.

Pseudotumor cerebri adalah manifestasi yang jarang terjadi pada kekurangan GALK. Meningkatnya tekanan onkotik cairan serebrospinal (CSF) yang disebabkan oleh peningkatan kandungan galaktitol CSF dianggap sebagai mekanisme yang terlibat. Manifestasi klinis galaktosemia konvensional, seperti kerusakan hati, ginjal, dan otak, biasanya tidak ada pada kekurangan GALK. Satu-satunya hasil tes biokimia yang abnormal adalah hipergalaktosemia. Pada pemeriksaan laboratorium standar, tidak ada hasil tes laboratorium lain yang mencolok untuk kekurangan GALK.

Kekurangan uridin difosfat galaktosa 4-epimerase (GALE):

Dahulu dianggap bahwa kekurangan GALE terbatas pada eritrosit. Pasien yang terkena seringkali tidak menunjukkan gejala, meskipun memiliki peningkatan kadar galaktosa-1-P dalam eritrosit mereka. Defisiensi enzim ini secara umum jarang tercatat.

Sebuah studi melaporkan lima anak dari dua keluarga dengan defisiensi epimerase yang meluas menunjukkan ciri wajah yang tidak normal, gangguan pendengaran sensorineural, pertumbuhan yang buruk, dan keterlambatan perkembangan global, tetapi tidak ada kegagalan ovarium. Studi lain dengan sepuluh individu menemukan rentang aktivitas GALE antara 15 hingga 64 persen dari nilai kontrol, yang menunjukkan bahwa kelainan metabolisme ini adalah suatu kontinum dari gangguan ringan (sel darah merah) hingga gangguan berat (baik sel darah merah maupun limfoblas) pada metabolisme galaktosa in vitro.

Bagaimana Diagnosis Galaktosemia?

Di banyak negara di seluruh dunia, bayi rutin diperiksa galaktosemia melalui skrining bayi baru lahir (NBS). Hal ini memungkinkan diagnosis dapat dibuat ketika individu masih bayi. Galaktosemia sering kali muncul sebagai lethargi, muntah, diare, gagal tumbuh, dan kuning pada bayi. Tidak ada gejala ini yang khas untuk galaktosemia, yang sering mengakibatkan keterlambatan dalam diagnosis. Jika keluarga bayi memiliki riwayat galaktosemia, dokter dapat melakukan tes sebelum kelahiran dengan mengambil sampel cairan di sekitar janin (amniocentesis) atau dari plasenta (chorionic villus sampling atau CVS). Galaktosemia sering kali terdeteksi melalui skrining bayi baru lahir, yang jika tersedia, dapat mengidentifikasi sebagian besar bayi yang terkena.

Tes galaktosemia adalah tes darah atau urin yang mencari tiga enzim yang diperlukan untuk mengubah gula galaktosa yang terdapat dalam susu dan produk susu menjadi glukosa, gula yang diperlukan oleh tubuh manusia sebagai sumber energi. Galaktosemia disebabkan oleh kurangnya salah satu dari enzim tersebut. Hal ini mengakibatkan peningkatan kadar galaktosa dalam darah atau urin.

Anak-anak yang terkena dapat mengalami konsekuensi serius dan berkelanjutan atau bahkan dapat meninggal dalam beberapa hari setelah lahir. Oleh karena itu, sangat penting bagi bayi untuk diperiksa adanya kelainan metabolik secepat mungkin. Galaktosemia bahkan dapat terdeteksi melalui NBS sebelum mengonsumsi susu formula yang mengandung galaktosa atau ASI.

Karena deteksi kondisi ini menggunakan NBS tidak memerlukan konsumsi protein atau laktosa, diagnosis dapat ditegakkan pada spesimen pertama kecuali jika bayi baru lahir telah mendapatkan transfusi. Sebelum transfusi dilakukan, sebaiknya dilakukan pengambilan sampel. Jika analisis sampel terlambat atau terkena suhu tinggi, enzim tersebut dapat rusak.

Skrining NBS rutin efektif dalam mendeteksi galaktosemia. Untuk melakukan skrining bayi baru lahir dengan galaktosemia, digunakan dua tes skrining: Tes Beutler dan tes Hill. Tes Beutler mendeteksi galaktosemia dengan mengukur kadar enzim bayi. Akibatnya, konsumsi susu formula atau ASI tidak berpengaruh pada hasil bagian ini dari NBS, dan NBS akurat untuk mendiagnosis galaktosemia sebelum adanya konsumsi galaktosa.

Apakah galaktosemia bisa disembuhkan?

Tujuan utama dari pengobatan jangka panjang galaktosemia adalah meminimalkan asupan galaktosa melalui diet. Galaktosa harus dihindari dalam diet segera setelah galaktosemia dicurigai.

Perawatan awal lainnya harus diberikan sesuai kebutuhan untuk mengobati ikterus, sepsis, dan kelainan hati, ginjal, serta sistem saraf pusat. Terapi pendukung umumnya meliputi hidrasi intravena, antibiotik, dan pengobatan koagulopati, meskipun masalah biasanya dapat cepat teratasi setelah pengobatan diet dimulai.

Terapi gizi:

Pembatasan galaktosa: Bayi yang diduga menderita galaktosemia membutuhkan manajemen diet segera. Penghilangan susu dan produk susu dari diet akan mengurangi asupan galaktosa. Ahli diet yang berkompeten dalam terapi diet untuk kelainan metabolik bawaan seharusnya memberikan panduan manajemen diet.

ASI atau formula susu sapi dihentikan pada bayi, dan formula berbasis kedelai diberikan sebagai pengganti. Beberapa merek formula bayi berbasis kedelai yang cocok untuk galaktosemia antara lain Alsoy, Isomil, Nursoy, dan ProSobee. Formula bayi yang bebas laktosa tidak boleh digunakan karena belum terbukti aman bagi pasien galaktosemia.

Bahan yang mengandung laktosa dan galaktosa harus dihindari setelah makanan diperkenalkan. Selain susu, mentega, krim, dan keju, jenis-jenis susu lainnya yang mengandung laktosa (misalnya, susu bubuk skim, whey, atau casein) juga harus dihindari. Namun, laktat, asam laktat, dan laktalbumin tidak mengandung laktosa dan aman untuk dikonsumsi. Buah-buahan, kacang-kacangan, dan beberapa jenis keju keras adalah sumber galaktosa yang sangat kecil dibandingkan dengan produksi endogen, dan sebaiknya dihindari dalam kebanyakan situasi.

Suplemen kalsium: Asupan kalsium yang cukup dapat diberikan melalui formula kedelai pada masa bayi jika dikonsumsi dalam volume yang adekuat. Namun, seiring dengan peningkatan asupan makanan dan penurunan volume formula setelah sekitar satu tahun usia, suplemen kalsium harus diberikan. Ahli gizi yang berpengalaman dalam galaktosemia seharusnya mengevaluasi asupan kalsium dalam diet pasien dan memberikan suplemen sesuai kebutuhan untuk memastikan asupan kalsium sesuai dengan kebutuhan harian yang direkomendasikan (RDA) bagi individu dengan galaktosemia.

Meskipun pengobatan ini dapat membantu mengontrol gejala dan mencegah komplikasi, penting untuk tetap memantau kondisi dan konsultasi dengan dokter serta ahli gizi yang berpengalaman dalam manajemen galaktosemia.

Monitoring:

Pasien galaktosemia harus diamati sepanjang hidup mereka. Tindak lanjut secara rawat jalan harus dilakukan setiap tiga bulan hingga satu tahun, setiap empat bulan hingga dua tahun, setiap enam bulan hingga 14 tahun, dan setelah itu setahun sekali, sesuai dengan panduan Kelompok Pengendalian Galaktosemia Inggris. Rekomendasi ini harus disesuaikan dengan kondisi pasien secara spesifik. Untuk mengukur pertumbuhan pubertas, anak perempuan mungkin perlu dikunjungi lebih sering.

Pemeriksaan tambahan dilakukan selain pemeriksaan laboratorium untuk memantau masalah-masalah yang dapat muncul pada anak-anak dengan galaktosemia. Gangguan perkembangan neurologis, katarak, keterlambatan pertumbuhan, dan kegagalan ovarium prematur harus didiagnosis secepat mungkin agar terapi yang relevan dapat diterapkan.

Status biokimia: Kandungan galaktosa-1-fosfat dalam sel darah merah (RBC) diukur secara tidak teratur untuk mendeteksi perubahan yang signifikan dari diet terbatas. Penilaian yang sering tidak diperlukan karena tingkat hanya mencerminkan asupan galaktosa dalam 24 jam sebelumnya, memiliki variasi yang signifikan antarindividu, dan tidak berkorelasi dengan hasil jangka panjang. Selain itu, karena adanya sintesis galaktosa endogen, tingkatnya meningkat pada individu tertentu yang mematuhi diet bebas laktosa, seperti yang dijelaskan lebih lanjut di bawah ini.

Karena pengambilan sampel urin sulit dilakukan pada anak-anak kecil, pengambilan sampel darah biasanya lebih praktis. Selain itu, pembacaan galaktitol dalam urin mungkin sulit diperoleh. Karena adanya perbedaan metodologis, nilai normal untuk galaktosa-1-fosfat dan galaktitol bervariasi antara laboratorium.

Pemeriksaan galaktosa-1-fosfat RBC disarankan dilakukan setiap tiga bulan pada anak-anak yang berusia kurang dari satu tahun dan kemudian setiap enam bulan dari satu hingga tiga tahun. Setelah usia tiga tahun, kami memperoleh entah galaktosa-1-fosfat RBC atau kadar galaktitol urin setiap enam bulan hingga usia 14 tahun, kemudian setiap tahun.

Sintesis galaktosa endogen: Karena adanya sintesis galaktosa endogen, konsentrasi galaktosa dan metabolitnya dalam darah dan urin tetap tinggi pada galaktosemia klasik, bahkan dengan pembatasan makanan. Tingkat produksi galaktosa endogen (0,53 hingga 1,05 mg/kg per jam) bervariasi pada orang dewasa dengan galaktosemia (homozigot untuk alel Q188R) dan berada dalam rentang yang mendekati orang dewasa normal, menurut satu penelitian.

Tingkat produksi galaktosa endogen berkaitan negatif dengan usia. Karena tingkat sintesis endogen melebihi jumlah galaktosa dalam diet non-susu, peningkatan kadar galaktosa lebih mungkin disebabkan oleh produksi endogen daripada ketidakpatuhan terhadap pembatasan diet. Tingkat produksi yang bervariasi ini mungkin berkontribusi pada heterogenitas fenotipik, bahkan pada pasien dengan genotipe yang serupa.

Status perkembangan: Perkembangan neurologis harus dievaluasi secara teratur. Setelah usia dua tahun, evaluasi tersebut harus mencakup tinjauan tahunan terhadap fungsi bicara dan kognitif. Rujukan diberikan jika diperlukan untuk terapi bicara dan pemeriksaan gejala neurologis.

Deteksi katarak: Pada saat diagnosis, pemeriksaan oftalmologi untuk mengidentifikasi katarak harus dilakukan. Pemeriksaan mata dilakukan setiap enam bulan hingga anak mencapai usia tiga tahun, setelah itu dilakukan setiap tahun. Jika ditemukan katarak, pemeriksaan lebih rutin diperlukan.

Fungsi ovarium: Sebagian besar perempuan dengan galaktosemia klasik mengalami kegagalan ovarium primer. Pada usia sepuluh tahun, kadar hormon folikel stimulasi, hormon luteinisasi, dan estradiol diperiksa pada anak perempuan. Jika kadar gonadotropin tinggi tetapi kadar estradiol rendah, pasien harus dirujuk ke ahli endokrinologi anak untuk pengobatan dengan estradiol.

Kesimpulan

Galaktosemia adalah kondisi yang mengubah cara tubuh memproses gula sederhana yang disebut galaktosa. Banyak makanan mengandung jejak galaktosa. Galaktosa pada dasarnya merupakan komponen dari gula yang lebih besar yang dikenal sebagai laktosa, yang terdapat dalam semua produk susu dan banyak susu formula bayi. Gejala galaktosemia disebabkan oleh ketidakmampuan dalam menggunakan galaktosa untuk menghasilkan energi.

Galaktosemia dapat diklasifikasikan ke dalam berbagai kategori, menurut peneliti. Penyakit-penyakit ini disebabkan oleh mutasi dalam gen tertentu dan mempengaruhi enzim-enzim yang berbeda yang terlibat dalam pemecahan galaktosa.

Jenis galaktosemia yang paling umum dan parah adalah tipe I, yang sering disebut galaktosemia klasik. Jika bayi yang menderita galaktosemia klasik tidak segera diobati dengan diet rendah galaktosa, masalah yang mengancam jiwa dapat muncul dalam beberapa hari setelah lahir. Kesulitan dalam makan, kekurangan energi (lethargi), gagal tumbuh dan berat badan tidak sesuai perkiraan (failure to thrive), kuning pada kulit dan putih mata (jaundice), kerusakan hati, dan perdarahan abnormal adalah gejala umum yang terjadi pada bayi yang terkena galaktosemia.

Infeksi bakteri yang parah (sepsis) dan syok adalah komplikasi serius lain dari gangguan ini. Anak-anak yang terkena juga lebih mungkin mengalami perkembangan yang tertunda, kekeruhan lensa mata (katarak), masalah bicara, dan keterbatasan intelektual. Perempuan dengan galaktosemia klasik mungkin mengalami kesulitan reproduksi akibat kehilangan fungsi ovarium yang terjadi secara dini (kegagalan ovarium prematur).

Galaktosemia tipe II (kekurangan galaktokinase) dan tipe III (kekurangan epimerase galaktosa) menimbulkan pola gejala yang berbeda. Galaktosemia tipe II terkait dengan komplikasi medis yang lebih sedikit dibandingkan dengan bentuk klasik. Bayi yang terkena galaktosemia tipe II dapat mengalami katarak tetapi memiliki sedikit konsekuensi jangka panjang. Gejala galaktosemia tipe III bervariasi dari sedang hingga parah dan dapat mencakup katarak, keterlambatan pertumbuhan dan perkembangan, keterbatasan intelektual, penyakit hati, dan masalah ginjal.

Menghilangkan laktosa dan galaktosa dari diet adalah satu-satunya terapi untuk galaktosemia tipe klasik (misalnya, menghindari produk susu yang mengandung laktosa).

Meskipun diet yang dibatasi laktosa efektif dalam mengatasi masalah akut, namun diet tersebut tidak cukup untuk mencegah konsekuensi jangka panjang yang memengaruhi otak dan ovarium perempuan.