Sel Punca Mesenkimal

Ikhtisar

Sel Punca Mesenkimal (MSC) merupakan jenis sel yang umum digunakan dalam terapi regeneratif. MSC dapat menjadi pilihan yang cocok untuk digunakan dalam eksperimen atau penggunaan klinis di masa depan. Jalur diferensiasi, mobilisasi, dan homing MSC sangat kompleks. Karena kemampuan multipotensi mereka, sel punca mesenkimal menjadi kandidat yang menarik untuk aplikasi terapeutik.

Apa itu Sel Punca Mesenkimal (MSC)?

Sel Punca Mesenkimal (MSC) adalah jenis sel punca multipotensi yang dapat berkembang menjadi sel tulang (osteoblas), sel kartilago (kondrosit), sel otot (miosit), dan sel lemak yang membentuk jaringan adiposa sumsum tulang (adiposit). Cadangan MSC di sumsum tulang terbatas dan berkurang seiring bertambahnya usia dan penyakit. Secara mengejutkan, penurunan jumlah MSC fungsional seringkali berhubungan dengan peningkatan kelebihan lemak. Hal ini merupakan salah satu alasan utama mengapa tulang sulit pulih pada osteoporosis.

Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan berbasis MSC efektif dalam mengatasi berbagai patologi, termasuk penyakit neurologis, iskemia jantung, diabetes, serta penyakit tulang dan kartilago. Namun, potensi terapeutik MSC dalam pengobatan kanker masih diperdebatkan. Meskipun beberapa penelitian mengindikasikan bahwa MSC dapat berperan dalam etiologi kanker, bukti baru menunjukkan bahwa MSC memiliki sifat anti-kanker. Oleh karena itu, upaya terus-menerus dilakukan untuk memahami apakah MSC mempromosikan atau membatasi pembentukan tumor sebelum pengembangan pengobatan kanker berbasis MSC.

Sel punca mesenkimal (MSC), juga dikenal sebagai sel punca stromal, memiliki kemampuan untuk berkembang menjadi berbagai jenis sel dalam tubuh, termasuk:

• Sel tulang
• Kartilago
• Sel otot
• Sel saraf
• Sel kulit
• Sel kornea

Sejarah Singkat

Friedenstein dan rekan-rekannya menemukan pada tahun 1970 bahwa sumsum tulang (ST) mengandung populasi sel punca hematopoietik (HSC) serta populasi langka sel stromal yang melekat pada plastik (1 dari 10.000 sel nukleat dalam ST). Sel-sel melekat yang dapat berubah bentuk ini, sebelumnya dikenal sebagai sel stromal namun sekarang lebih dikenal sebagai MSC (Mesenchymal Stem Cells), memiliki kemampuan untuk membentuk koloni sel tunggal. Ketika sel ST yang melekat pada plastik dikultur, terbentuk koloni bulat yang menyerupai sel fibroblastoid, sehingga diberi nama unit pembentuk koloni-fibroblas.

Friedenstein adalah orang pertama yang menunjukkan bahwa MSC dapat berkembang menjadi jaringan yang berasal dari mesoderm dan mengakui relevansinya dalam mengarahkan lingkungan hematopoietik. Pengendalian niche sel punca semakin diakui sebagai peran utama MSC dalam berbagai organ, termasuk folikel rambut dan saluran pencernaan, dan penghapusan MSC baru-baru ini terbukti mempengaruhi hematopoiesis.

Pada tahun 1980-an, ditemukan bahwa MSC dapat berkembang menjadi osteoblas, kondrosit, dan adiposit. Caplan membuktikan bahwa MSC mempengaruhi perputaran tulang dan kartilago, dan bahwa lingkungan sekitarnya sangat penting dalam memicu diferensiasi MSC. Pada tahun 1990-an, terbukti bahwa MSC dapat berdiferensiasi menjadi fenotipe miogenik, dan Pittenger dan rekan-rekannya mengungkapkan bahwa MSC manusia dewasa individual dapat dibiakkan menjadi koloni sambil tetap mempertahankan potensi multi-garis mereka.

Pada awal abad ke-21, penelitian in vivo menunjukkan bahwa MSC manusia dapat mengalami transdiferensiasi menjadi sel-sel yang berasal dari endoderm dan kardiomiosit, sedangkan kultur in vitro dari miosit ventrikel dengan MSC menyebabkan transdiferensiasi menjadi kardiomiosit. Selama periode ini, juga terbukti bahwa MSC dapat mengurangi proliferasi limfosit T, membuka peluang penggunaan terapi MSC dalam transplantasi alogeni dan sebagai terapi imunomodulator potensial.

Uji klinis pra-klinis pada hewan besar untuk pengobatan MSC pada jantung pasca serangan jantung menunjukkan engraftmen, diferensiasi, dan pemulihan fungsi yang signifikan. Pengobatan MSC saat ini telah dimasukkan dalam studi klinis untuk penyakit jantung iskemik.

Sumber Sel Punca Mesenkimal (MSC)

Selama bertahun-tahun, para ilmuwan menganggap bahwa sel punca mesenkimal hanya dapat ditemukan dalam sumsum tulang. Namun, penelitian telah menemukan bahwa MSC dapat diperoleh dari berbagai sumber, termasuk jaringan tali pusat, lemak tubuh, gigi geraham, dan cairan ketuban.

Sel yang dihasilkan dari jaringan tali pusat, terutama Gel Wharton, adalah MSC yang paling mendasar dan belum matang yang dapat diakses. Pasokan ini tidak berbahaya dan tersedia secara luas, karena sebagian besar tali pusat hanya dibuang setelah persalinan.

Karena sel-sel ini sangat tidak matang, mereka memiliki kemampuan untuk berubah menjadi jenis sel apa pun yang dibutuhkan oleh tubuh. Sel yang masih muda juga berkembang biak lebih cepat, dan MSC tidak hanya dapat berkembang menjadi jenis sel lain, tetapi juga berkembang biak untuk meningkatkan efek terapeutiknya pada tubuh.

Penelitian juga telah menunjukkan bahwa potensi sel punca berkaitan dengan usianya, sehingga menjadikan MSC dari jaringan tali pusat sebagai salah satu sel paling kompeten yang tersedia.

Namun, pengobatan yang menggunakan MSC dari sampel lemak (adiposa) pasien telah menunjukkan hasil yang lemah atau tidak dapat diprediksi. Kualitas sel punca hanya sebaik sumbernya, dan jika sel berasal dari orang yang lebih tua, tidak ada jumlah pertumbuhan yang dapat meningkatkan potensinya.

Jumlah dan efektivitas sel punca mulai menurun secara signifikan seiring bertambahnya usia. Misalnya, sel punca dari seseorang yang berusia dua puluhan tidak sebaik sel baru yang berasal dari jaringan tali pusat. Meskipun MSC dapat diperoleh dari sumber apa pun, pasien berisiko mendapatkan sedikit atau bahkan tidak ada manfaat jika menggunakan sel punca kualitas rendah.

Apakah Tujuan Penggunaan Sel Punca Mesenkimal (MSC)?

Dunia medis telah mengembangkan kemampuan untuk meningkatkan jumlah sel punca seseorang melalui transplantasi dengan sel yang lebih muda dan lebih kompeten dengan mengumpulkan sel punca mesenkimal (MSC) dari jaringan tali pusat yang didonasikan dan mengembangkannya menjadi jumlah yang lebih besar.

Sel Punca Mesenkimal adalah imunoprivilese

MSC telah menunjukkan kemampuan untuk menghindari reaksi imunologis negatif, memungkinkan sel-sel ini untuk ditransplantasikan ke berbagai pasien tanpa khawatir akan penolakan. Transplantasi ini secara signifikan meningkatkan kapasitas penyembuhan alami tubuh dan memiliki efek antiinflamasi dan imunosupresif yang kuat.

Sel Punca Mesenkimal dapat mengobati berbagai kondisi

MSC telah digunakan untuk mengobati berbagai gangguan autoimun, termasuk penyakit Crohn, Multiple Sclerosis, Lupus, COPD, Parkinson, dan lainnya.

Meskipun MSC tidak memberikan pengobatan yang menyembuhkan untuk penyakit-penyakit ini, konsepnya adalah memberikan kesempatan bagi tubuh untuk pulih sendiri sehingga dapat meringankan gejala penyakit untuk jangka waktu yang lebih lama. Dalam banyak kasus, ini sendiri memberikan perbaikan yang signifikan pada kualitas hidup pasien.

Sel Punca Mesenkimal memiliki sedikit efek samping yang merugikan

Tidak banyak efek samping yang ditemukan, dengan kelemahan utamanya adalah perlunya pengobatan berulang untuk menjaga jumlah sel punca yang tinggi di dalam tubuh. Tanpa pengobatan lebih lanjut, sel-sel tersebut akan secara bertahap menurun hingga kemampuan penyembuhan pasien akan kembali normal setelah beberapa tahun. Namun, laporan pasien menunjukkan bahwa hasil pengobatan yang tepat dapat bertahan selama 5-10 tahun.

Bagaimana MSC asli mendukung regenerasi jaringan?

Meskipun fungsi multipoten, imunomodulator, dan trofik MSC yang terbukti dalam budaya sel menawarkan harapan besar untuk pengobatan sel, belum jelas apakah MSC ini juga memainkan peran alami dalam regenerasi jaringan in vivo. Temuan bahwa perisit merupakan MSC alami telah sangat membantu pemahaman kita tentang fungsi asli MSC ini, karena sel-sel ini sekarang dapat diteliti in vivo dan nasibnya dapat diselidiki menggunakan penanda perisit yang diakui.

Penelitian terkini telah menunjukkan bahwa sel perivaskular memiliki peran langsung dalam pembentukan dan/atau regenerasi adiposit putih, otot rangka, sel dendritik folikular, dan pulpa gigi. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan adanya sel-sel regenerasi yang terkait dengan semua arteri darah pada orang dewasa, yang dengan demikian tersebar luas di seluruh organisme.

Mengejutkannya, kontribusi perisit terhadap pembentukan dan regenerasi jaringan muskuloskeletal tidaklah absolut dan bervariasi tergantung pada lokasi anatomi. Kontribusi perisit terhadap miofibril, misalnya, bervariasi antara otot, mulai dari 1% (otot tibialis anterior) hingga 7% (diafragma), dan ditingkatkan (namun hanya sedikit) oleh regenerasi otot akut atau kronis.

Jumlah bahan kimia yang diketahui dapat memediasi aktivitas parakrin MSC semakin bertambah. Aktivitas parakrin MSC in vitro dapat diklasifikasikan sebagai trofik, imunomodulator, atau kemoatraktan. Aktivitas trofik MSC meliputi penekanan apoptosis, dukungan regenerasi dan stimulasi, pemeliharaan, proliferasi, dan diferensiasi progenitor spesifik jaringan.

Dalam berbagai situasi, termasuk kerusakan otak iskemik, sel perivaskular telah terbukti merangsang perkembangan dan diferensiasi sel punca lokal. Hipoksia terjadi selama fase awal kerusakan jaringan, dan pelepasan protein anti-apoptosis MSC mengurangi tingkat kematian sel di jaringan di sekitar daerah yang terkena. Pemulihan aliran darah sangat penting bagi penyembuhan jaringan yang terluka, dan aksi pro-angiogenik MSC telah terbukti dalam model tikus dengan iskemia anggota gerak belakang.

Selain itu, kembalinya ke fenotipe perisit membantu menjaga perkembangan pembuluh darah di dalam dan di luar tubuh. Fitur imunomodulator MSC yang berasal dari sumsum tulang telah banyak dikarakterisasi, termasuk efek imunosupresif mereka terhadap transplantasi sel punca allogeneik. Interaksi langsung antar sel dan bahan kimia bioaktif yang dikeluarkan melibatkan sel dendritik dan sel B dan T, termasuk sel regulasi T, sel pembantu T, dan sel pembunuh, memediasi aktivitas imun sel-sel ini. MSC juga melepaskan berbagai bahan kimia kemoatraktan.

Monosit, eosinofil, neutrofil, basofil, sel T memori dan sel T naive, sel B, sel pembunuh alami, sel dendritik, dan progenitor sel endotelial semuanya merupakan target potensial. Paparan terhadap jenis sel lain, terutama sel-sel kekebalan, kemungkinan akan mengubah pola produksi kemokin oleh MSC. Seperti yang terlihat di atas, MSC alami merangsang regenerasi jaringan melalui berbagai proses dan bahan kimia.

Apakah MSC asli memberikan efek yang menguntungkan secara eksklusif?

Tidak. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa perisit memainkan peran penting dalam fibrosis jaringan. Fibrosis didefinisikan sebagai penumpukan abnormal matriks ekstraselular kolagen, yang dapat mengganggu fungsi jaringan pada berbagai organ dan jaringan penting. Meskipun berbagai jenis jaringan dapat terkena dampak fibrosis, semua respons fibrotik memiliki jalur seluler dan molekuler dasar.

Fibrosis ditandai oleh aktivitas persisten miofibroblas yang memodifikasi matriks dan sering dimulai sebagai respons perbaikan fisiologis yang baik terhadap kerusakan organ dengan fase hemostatik, peradangan, dan remodeling. Beberapa penelitian terbaru telah mengungkapkan perisit sebagai progenitor miofibroblas penting dalam beberapa organ menggunakan metode pewarnaan sel genetik tikus yang canggih.

Demikian pula, studi telah menunjukkan adanya hubungan antara patologi MSC dan perkembangan osifikasi heterotopik. Oleh karena itu, konsekuensi negatif ini kemungkinan bukan merupakan fungsi 'normal', melainkan penyakit yang berkembang ketika fungsi normal menjadi tidak teratur.

Signifikansi klinis

Konstruksi tulang rawan tabung yang dihasilkan dari sel punca mesenkimal amnion memiliki penampilan fisik yang khas. Sel punca mesenkimal dapat diaktifkan dan dideploy jika diperlukan, meskipun efektivitas mereka, misalnya dalam regenerasi otot, masih cukup rendah. Penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme fungsi MSC dapat mengarah pada cara baru untuk meningkatkan potensi mereka dalam penyembuhan jaringan.

Penyakit autoimun

Uji klinis untuk menyelidiki efektivitas sel punca mesenkimal dalam pengobatan gangguan sedang berlangsung, dengan fokus pada penyakit autoimun, penyakit graft versus host, penyakit Crohn, multiple sclerosis, lupus eritematosus sistemik, dan sklerosis sistemik. Hingga tahun 2014, belum ada penelitian klinis berkualitas tinggi yang memberikan bukti efektivitas, dan metode penelitian masih dipenuhi dengan ketidaksesuaian dan kekurangan.

Penyakit lainnya

Banyak keberhasilan terapi awal dengan transplantasi intravena dilakukan pada gangguan sistemik, termasuk penyakit graft versus host dan sepsis. Karena pengiriman vaskular menderita "efek pertama pulmonari," di mana sel-sel yang disuntikkan intravena ditahan di paru-paru, penyuntikan langsung atau implantasi sel ke daerah yang membutuhkan perbaikan mungkin merupakan bentuk pengobatan yang lebih disukai.

Terapi MSC Intravena

Infus intravena MSC merupakan bentuk administrasi yang paling sederhana dan praktis karena hanya membutuhkan akses vena perifer; namun, sel-sel harus melewati sirkulasi paru-paru untuk mencapai jantung, di mana penjebakan sel menjadi masalah. Infus intravena MSC dilakukan 15 menit setelah penyumbatan arteri koroner anterior kiri (LAD) pada babi yang diacak menjadi kelompok kendaraan atau dosis berbeda dari BM-MSC allogenik.

Setelah 12 minggu pasca serangan jantung, ventrikulografi ventrikel kiri menunjukkan tidak ada perbedaan dalam EF antara tikus yang diobati dengan MSC dan plasebo. Ketika hewan yang diobati dengan MSC dibandingkan dengan plasebo, analisis loop tekanan-volume menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam hubungan tekanan-volume sistolik akhir dan pekerjaan stroke yang dapat direkrut oleh beban prapengisian. Pemeriksaan histologis jantung pasca kematian mengungkapkan kepadatan arteri darah yang positif untuk faktor von Willebrand yang jauh lebih tinggi dan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular pada tikus yang diobati dengan MSC. Meskipun cadangan aliran darah koroner pada keadaan stabil serupa di semua kelompok, cadangan aliran darah koroner yang direkrut adenosin meningkat pada tikus yang diobati dengan MSC.

Efek hemodinamik dan elektrofisiologi infus intravena MSC allogenik diperiksa dalam model babi dengan serangan jantung akut. EF meningkat dan hipertrofi eksentrik yang lebih sedikit terlihat pada tikus yang diobati dengan MSC pada tindak lanjut 3 bulan dibandingkan dengan hewan yang diobati plasebo menggunakan echocardiography transtorakal.

Investigasi elektrofisiologi 3 bulan setelah serangan jantung mengungkapkan bahwa tikus yang diobati dengan MSC memiliki periode refraktori efektif epicardial yang lebih pendek dibandingkan dengan plasebo. Periode refraktori efektif yang lebih pendek dapat menyebabkan takikardia ventrikel, menimbulkan gagasan bahwa MSC dapat menyebabkan remodeling proaritmik.

Masa depan: mengaktifkan sel punca di lingkungan asalnya?

Ya, mungkin. Keberadaan MSC dalam organ-organ yang terdapat pembuluh darah menunjukkan ketersediaan cadangan unit regenerasi potensial yang dapat digunakan dalam terapi di seluruh tubuh. Hal ini menunjukkan bahwa teknik pengobatan dapat digunakan untuk 'merekrut' atau meningkatkan kemampuan regenerasi MSC lokal setelah terjadi kerusakan. "Aktivasi" sel punca dewasa diketahui sebagian diatur oleh sel-sel tetangga; manipulasi komunikasi ini melalui infiltrasi lokal faktor pertumbuhan atau molekul yang integral dalam interaksi ini mungkin mewakili pendekatan semacam itu, dengan tujuan akhir adalah memanipulasi dan mengaktifkan potensi regeneratif baik pada sel punca lokal maupun yang direkrut dari lokasi yang jauh.

Karena MSC umum ditemukan di jaringan vaskular, aktivasi terkontrol potensi mereka dapat menjadi alternatif untuk pemurnian dan transplantasi dalam situasi di mana konteks struktural asli cukup utuh untuk memungkinkan penyembuhan. Stimulasi MSC di tempat (in situ) dapat digunakan untuk mempercepat penyembuhan dan memungkinkan pemulihan fungsi yang cepat setelah berbagai kelainan muskuloskeletal.

Penggunaan lain yang mungkin dari aktivasi MSC residu termasuk terapi osteoporosis dan distrofi otot dalam kasus di mana administrasi lokal MSC tidak memungkinkan. Untuk merangkum, stimulasi terkontrol MSC dalam lingkungan alaminya akan menjadi teknik terapeutik yang signifikan di masa depan.

Kesimpulan

Sel punca mesenkimal adalah sel punca dewasa yang diperoleh dari berbagai sumber dan memiliki kemampuan untuk mengembangkan berbagai jenis sel. Sumber-sumber ini meliputi sumsum tulang, lemak (jaringan adiposa), jaringan tali pusat, dan cairan ketuban. Penelitian masa depan harus memperhatikan peran MSC dalam diferensiasi penyakit, transplantasi, dan respons kekebalan.