Morbo di Alzheimer

La demenza è un termine generale che si riferisce a una diminuzione delle capacità cognitive abbastanza grave da compromettere le attività quotidiane. La malattia di Alzheimer è il tipo più diffuso di demenza, che colpisce almeno i due terzi dei casi di demenza nelle persone anziane.

La malattia di Alzheimer è una condizione neurodegenerativa che causa un graduale declino delle capacità comportamentali e cognitive come la memoria, la comprensione, il linguaggio, l'attenzione, il ragionamento e il giudizio. Negli Stati Uniti, è la sesta causa di mortalità. L'esordio precoce è raro e si verifica in meno del 10% dei pazienti di Alzheimer. Non esiste una cura per la malattia di Alzheimer, anche se ci sono trattamenti disponibili che possono alleviare sintomi specifici.

I sintomi della malattia di Alzheimer variano a seconda dello stadio della malattia. A seconda della gravità del deterioramento cognitivo, la malattia di Alzheimer è classificata come preclinica o presintomatica, lieve o fase di demenza. 

La compromissione del funzionamento esecutivo può variare da lieve a grave nelle fasi iniziali. Poi c'è un problema linguistico e una perdita di abilità visuospaziali. Apatia, isolamento sociale, disinibizione, agitazione, psicosi e vagabondaggio sono sintomi neuropsichiatrici prevalenti nelle fasi medio-tardive. 

La malattia di Alzheimer è una malattia che progredisce sempre. Una persona con diagnosi di malattia di Alzheimer all'età di 65 anni ha un'aspettativa di vita media di 4-8 anni. La malattia di Alzheimer può colpire le persone per 20 anni dopo la comparsa dei primi sintomi. Nella malattia di Alzheimer, la polmonite è la causa più diffusa di mortalità.

 

Malattia di Alzheimer Epidemiologia

La malattia di Alzheimer può essere suddivisa in un tipo familiare e un tipo sporadico e ad esordio precoce (prima dei 65 anni) e tardivo (dopo i 65 anni). La prevalenza a 6 mesi della malattia di Alzheimer nella popolazione generale è stimata tra il 5,5% e il 9%.  

Negli Stati Uniti, circa 4,5 milioni di persone di età pari o superiore a 65 anni hanno la malattia di Alzheimer clinica. Dopo i 65 anni, l'incidenza raddoppia ogni 5 anni. L'incidenza specifica per età aumenta considerevolmente da meno dell'1% all'anno prima dei 65 anni al 6% all'anno oltre gli 85 anni. Il tasso di prevalenza aumenta dal 10% all'età di 65 anni al 40% dopo gli 85 anni. Le donne hanno un tasso di incidenza leggermente maggiore della malattia di Alzheimer, significativamente oltre l'età di 85 anni.

 

Malattia di Alzheimer Fisiopatologia

Un accumulo di placche neuritiche aberranti e grovigli neurofibrillari è un segno distintivo della malattia di Alzheimer.

Le placche sono piccole lesioni con un nucleo di beta-peptide amiloide extracellulare circondato da terminali assonali più grandi che sono sferici. Una proteina transmembrana nota come proteina precursore dell'amiloide è la fonte del peptide beta-amiloide (APP). Le proteasi note come alfa, beta e gamma-secretasi rompono il peptide beta-amiloide dalla proteina APP. 

L'APP è solitamente scissa dall'alfa-secretasi o dalla beta-secretasi e i piccoli frammenti risultanti non sono dannosi per i neuroni. Tuttavia, la scissione da parte della beta-secretasi seguita dalla gamma-secretasi produce 42 peptidi aminoacidici (beta-amiloide 42). L'aggregazione di amiloide causata da un aumento dei livelli di amiloide-beta 42 promuove il danno neuronale. La beta-amiloide 42 migliora la produzione di proteina amiloide fibrillare rispetto alla normale ripartizione dell'APP. Il gene APP si trova sul cromosoma 21, che è collegato alla malattia di Alzheimer nelle famiglie.

Nella malattia di Alzheimer, i depositi di amiloide intorno alle arterie meningee e cerebrali, così come la materia grigia. I depositi multifocali di materia grigia si consolidano per produrre strutture milliarie note come placche. Tuttavia, le scansioni cerebrali hanno rivelato placche amiloidi in alcune persone senza demenza, mentre le scansioni cerebrali non hanno rivelato placche in altre con demenza.

Una proteina tau forma aggregati intracitoplasmatici fibrillari nei neuroni chiamati grovigli neurofibrillari. Il compito principale della proteina tau è quello di mantenere stabili i microtubuli assonali. I microtubuli sono vitali per il trasporto intracellulare e corrono lungo gli assoni neuronali. La proteina Tau è responsabile del mantenimento dei microtubuli insieme. L'iperfosforilazione della tau si verifica nella malattia di Alzheimer a causa dell'accumulo extracellulare di amiloide-beta, con conseguente sviluppo di aggregati tau. 

Gli aggregati Tau generano grovigli neurofibrillari, che sono filamenti elicoidali accoppiati intrecciati. Iniziano nell'ippocampo e si diffondono al resto della corteccia cerebrale. I grovigli hanno un legame più vitale con la malattia di Alzheimer rispetto alle placche.

La degenerazione granulovacuolare delle cellule piramidali ippocampali è un'altra caratteristica della malattia di Alzheimer. Il ruolo del contributo vascolare nel processo neurodegenerativo della malattia di Alzheimer non è del tutto compreso. Gli infarti sottocorticali aumentano di quattro volte la possibilità di demenza. La malattia cerebrovascolare esagera anche la gravità della demenza e la velocità con cui progredisce.

 

Malattia di Alzheimer Cause

Entrambi i fattori di rischio genetici e ambientali influenzano la malattia di Alzheimer. Il fattore di rischio più critico è l'età; a 65 anni, la probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer è di circa il 3%, salendo a oltre il 30% per 85. L'occorrenza nelle persone di età inferiore ai 65 anni è meno nota, anche se le stime implicano che questa fascia di età rappresenta circa il 3% di tutti i casi. Sebbene i numeri totali stiano aumentando con l'invecchiamento della popolazione, l'incidenza specifica per età diminuisce in alcuni paesi.

La malattia di Alzheimer è classificata in base a quando si manifesta e se è ereditaria. La malattia di Alzheimer ad esordio precoce compare prima dei 65 anni, ma la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo rappresenta oltre il 95% e compare oltre i 65 anni. L'eredità mendeliana (tipicamente dominante) caratterizza l'Alzheimer familiare, mentre l'Alzheimer sporadico non ha un semplice legame familiare. A causa delle mutazioni genetiche, quasi tutti i casi di Alzheimer ad esordio precoce sono familiari, mentre la stragrande maggioranza della malattia di Alzheimer ad esordio tardivo è dovuta a cause sporadiche. 

Fino all'80% degli individui con sindrome di Down sviluppa demenza all'età di 65 anni. La sindrome di Down è causata da una trisomia del cromosoma 21, che contiene il gene APP, e avere tre copie di questo gene è sufficiente per elevare i livelli A. Tuttavia, la maggiore probabilità di ottenere la condizione può essere correlata in parte alla triplicazione di altri geni sul cromosoma 21.

La malattia di Alzheimer sporadica è spesso causata da una combinazione di fattori di rischio genetici e ambientali, i più diffusi dei quali sono l'ipoperfusione cerebrale e l'infiammazione. Traumi, sepsi e infiammazioni correlate alle infezioni sono stati associati a deterioramento cognitivo sia a breve che a lungo termine. Danni cerebrali traumatici e fratture ossee negli anziani sono stati collegati ad un aumentato rischio di demenza. 

La malattia vascolare e la demenza hanno una stretta relazione. Le malattie cardiovascolari, come l'ipertensione e l'infarto, e le malattie cerebrovascolari, come l'ischemia, sono legate ad un aumentato rischio di malattia di Alzheimer. Una dieta povera, obesità, colesterolo alto e uno stile di vita sedentario sono fattori di rischio per lo sviluppo di malattie vascolari e demenza. Una dieta povera e alti livelli di colesterolo possono causare disturbi metabolici sia a livello sistemico che nel cervello, nonché alterazioni dei livelli di ossigeno. Inoltre, il diabete di tipo 2 quasi raddoppia l'incidenza della demenza. 

 

Malattia di Alzheimer Genetica

La malattia di Alzheimer è una condizione autosomica dominante con penetranza quasi completa. Le mutazioni in tre geni sono collegate al tipo autosomico dominante della malattia: il gene AAP sul cromosoma 21, la presenilina 1 (PSEN1) sul cromosoma 14 e la presenilina 2 (PSEN2) sul cromosoma 1. L'aumento della produzione e dell'aggregazione del peptide beta-amiloide può derivare da mutazioni di APP. Le mutazioni di PSEN1 e PSEN2 causano l'accumulo di amiloide-beta interferendo con l'elaborazione della gamma-secretasi. La maggior parte della malattia di Alzheimer ad esordio precoce è causata da mutazioni in questi tre geni, che rappresentano circa il 5-10% di tutti i casi.

 

Manifestazioni cliniche della malattia di Alzheimer

I sintomi iniziali sono spesso erroneamente attribuiti all'età o allo stress. Test neuropsicologici approfonditi possono identificare modesti disturbi cognitivi fino a otto anni prima che una persona soddisfi i criteri clinici per la diagnosi della malattia di Alzheimer. Questi primi segni possono avere un impatto anche sulle attività quotidiane più complesse. Il deficit più evidente è la perdita di memoria a breve termine, che si manifesta come difficoltà a ricordare le conoscenze apprese in precedenza e l'incapacità di apprendere nuovo materiale.

Problemi sottili con le capacità esecutive come attenzione, pianificazione, flessibilità e pensiero astratto, così come i deficit nella memoria semantica (memoria dei significati e delle relazioni concettuali), possono potenzialmente essere sintomi della malattia di Alzheimer nelle sue fasi iniziali. In questa fase, si possono osservare apatia e disperazione, con l'apatia che rimane il sintomo più persistente durante la malattia. 

Lo stadio preclinico della malattia è anche noto come decadimento cognitivo lieve. Questo è spesso identificato come un periodo di transizione tra il normale invecchiamento e la demenza. Il deterioramento cognitivo lieve può comparire con diversi sintomi. Quando la perdita di memoria è la più importante, viene indicata come decadimento cognitivo lieve amnesico, ed è comunemente considerata una fase prodromica della malattia di Alzheimer. Il decadimento cognitivo lieve amnestico è più del 90% probabilmente correlato alla malattia di Alzheimer.

 

Quante fasi per la malattia di Alzheimer?

La malattia di Alzheimer progredisce in tre fasi, con un modello progressivo di deterioramento cognitivo e funzionale. Precoce o lieve, medio o moderato e tardivo o grave sono le tre fasi. La malattia è nota per colpire l'ippocampo, che è correlato alla memoria ed è responsabile dei sintomi iniziali della compromissione della memoria. Il grado di compromissione della memoria aumenta con l'avanzare della malattia.

Fase iniziale:

Il progressivo deterioramento dell'apprendimento e della memoria nei pazienti con malattia di Alzheimer porta infine a una diagnosi conclusiva. Più comuni dei problemi di memoria sono il linguaggio, la funzione esecutiva, la percezione (agnosia) e le menomazioni dell'esecuzione del movimento (aprassia). La malattia di Alzheimer colpisce non tutte le abilità di memoria allo stesso modo. I ricordi più vecchi della vita di una persona (memoria episodica), i fatti appresi (memoria semantica) e la memoria implicita (la conoscenza del corpo di come eseguire compiti, come mangiare con una forchetta o bere da un bicchiere) sono influenzati meno dei fatti o dei ricordi più recenti.

I problemi linguistici sono caratterizzati principalmente da un declino del vocabolario e da una diminuzione della fluidità delle parole, con conseguente impoverimento generale della lingua parlata e scritta. In questa fase, il malato di Alzheimer è tipicamente in grado di articolare correttamente i pensieri fondamentali. 

Specifiche difficoltà di coordinazione e pianificazione del movimento (aprassia) possono essere presenti durante l'esecuzione di compiti motori fini come scrivere, disegnare o vestirsi, sebbene siano spesso inosservati. Le persone con malattia di Alzheimer possono spesso continuare a svolgere molte attività separatamente man mano che la condizione si sviluppa, anche se possono richiedere assistenza o supervisione con le attività cognitivamente più impegnative.

Fase intermedia:

Il deterioramento progressivo impedisce infine l'indipendenza, con i pazienti incapaci di svolgere la maggior parte delle attività quotidiane. I problemi di linguaggio emergono a causa della difficoltà di mantenere la lingua, con conseguenti frequenti sostituzioni di parole errate (parafasie). Anche le capacità di lettura e scrittura si stanno deteriorando. Con il passare del tempo e il peggioramento della malattia di Alzheimer, le sequenze motorie complesse diventano meno coordinate, aumentando il rischio di caduta. I problemi di memoria si intensificano durante questa fase e la persona potrebbe non riuscire a riconoscere i parenti stretti. La memoria a lungo termine, che in precedenza era intatta, inizia a deteriorarsi.

I cambiamenti nel comportamento e nella neuropsichiatria diventano sempre più comuni. Vagabondaggio, irritazione e labilità emotiva sono sintomi comuni, che possono portare a singhiozzo, episodi di aggressività non premeditata o resistenza al caregiving con sundowning è un'altra possibilità. 

Circa il 30% delle persone con malattia di Alzheimer ha identificazioni errate illusorie e altri sintomi deliranti. I soggetti perdono di vista anche il progresso e le restrizioni della malattia (anosognosia). Può verificarsi incontinenza urinaria. Questi sintomi causano stress per le famiglie e i caregiver, che può essere alleviato trasferendo l'individuo dall'assistenza domiciliare a un'altra struttura di assistenza a lungo termine.

Fase finale:

Il paziente dipende interamente dai caregiver durante questa fase, definita come fase avanzata o grave. Il linguaggio è limitato a frasi di base o anche a singole parole, portando infine all'afasia totale. Le persone possono spesso comprendere e ricambiare i segnali emotivi nonostante la loro perdita di abilità linguistiche parlate. Sebbene l'aggressività possa persistere, l'eccessiva apatia e la stanchezza sono sintomi più diffusi. 

Le persone che hanno il morbo di Alzheimer alla fine non saranno in grado di eseguire anche i compiti più fondamentali in modo indipendente; La loro massa muscolare e il loro movimento diminuiranno fino al punto in cui saranno costretti a letto e incapaci di nutrirsi. La causa della mortalità è spesso un problema esterno, come l'infezione da ulcera da pressione o la polmonite, piuttosto che la malattia stessa.

 

Diagnosi per la malattia di Alzheimer

Gli elementi essenziali per la diagnosi includono una storia completa e un esame fisico. È anche fondamentale ottenere una storia dalla famiglia e dai caregiver del paziente, poiché alcuni pazienti potrebbero non essere consapevoli della loro condizione. Per distinguersi da altre varietà di demenza, è fondamentale identificare l'insorgenza e i primi sintomi. È essenziale acquisire una valutazione accurata delle abilità funzionali come le attività fondamentali e individuali della vita quotidiana.

È necessario un esame fisico completo, compreso un esame neurologico completo e una valutazione dello stato mentale, per valutare lo stadio della malattia ed escludere altri disturbi. Nella maggior parte dei casi, un esame clinico approfondito può produrre una ragionevole accuratezza diagnostica. 

Per escludere altri disturbi, è necessaria una valutazione neurologica approfondita. L'esame neurologico è spesso normale nella malattia di Alzheimer.   I pazienti con malattia di Parkinson, demenza con corpi di Lewy e TBI con o senza demenza hanno tutti anosmia. I pazienti con malattia di Alzheimer grave non presentano sintomi lateralizzati. 

Alla fine diventano muti, non riescono a rispondere alle richieste verbali, rimangono confinati a letto e spesso scivolano in uno stato vegetativo persistente. Un esame dello stato mentale dovrebbe valutare la concentrazione, l'attenzione, la memoria recente e remota, il linguaggio, il funzionamento visuospaziale, la prassi e il funzionamento esecutivo.

Altri strumenti diagnostici possono aiutare nel processo di diagnosi, come ad esempio:

• Test di laboratorio di routine: L'emocromo completo (CBC), il pannello metabolico completo (CMP), l'ormone stimolante la tiroide (TSH), la B12 sono solitamente controllati per escludere altre cause.
• TC cerebrale: Può mostrare atrofia cerebrale e allargamento del terzo ventricolo. 
• Analisi del liquido cerebrospinale (CSF): può mostrare bassi livelli di beta-amiloide e proteine tau elevate che sono utili nella diagnosi della fase preclinica. 
• Elettroencefalografia (EEG): in genere mostra un rallentamento generalizzato senza caratteristiche focali. È diagnosticamente utile ma ancora non specifico. 
• Risonanza magnetica volumetrica: viene utilizzata per quantificare correttamente i cambiamenti volumetrici del cervello e rivela il restringimento del lobo temporale mediale nella malattia di Alzheimer. Tuttavia, poiché il restringimento dell'ippocampo è anche associato a una normale compromissione della memoria legata all'età, l'efficacia della risonanza magnetica volumetrica per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer è discutibile. La risonanza magnetica volumetrica deve ancora essere dimostrata come uno strumento prezioso nella diagnosi della malattia di Alzheimer.
• Test genetici: Generalmente non è consigliato per la malattia di Alzheimer. È occasionalmente usato nelle famiglie con rara malattia di Alzheimer ad esordio precoce.

 

Trattamento per la malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer non ha una cura conosciuta. C'è solo una terapia sintomatica disponibile. Due categorie di farmaci sono approvati per il trattamento della malattia di Alzheimer: inibitori della colinesterasi e antagonisti parziali del N-metil D-aspartato (NMDA).

 

Inibitori della colinesterasi:

Gli inibitori della colinesterasi funzionano aumentando la quantità di acetilcolina nel corpo, che è un neurotrasmettitore utilizzato dalle cellule nervose per comunicare tra loro ed è essenziale per l'apprendimento, la memoria, e il funzionamento cognitivo. Tre farmaci in questa categoria sono approvati dalla FDA per il trattamento della malattia di Alzheimer: donepezil, rivastigmina, e galantamina.

Donepezil è efficace in tutte le fasi della malattia di Alzheimer. Galantamina e rivastigmina sono autorizzati per l'uso nel trattamento della demenza. Donepezil e galantamina sono inibitori dell'acetilcolinesterasi che agiscono rapidamente e sono reversibili. La rivastigmina è un inibitore lento e reversibile dell'acetilcolinesterasi e della butirrilcolinesterasi. A causa della sua dose una volta al giorno, il donepezil è spesso favorito rispetto agli altri. Galantamina si presenta sotto forma di una pillola due volte al giorno o una capsula a rilascio prolungato una volta al giorno. Non è appropriato per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale o grave insufficienza epatica. 

Gli effetti collaterali più comuni di questi farmaci sono manifestazioni gastrointestinali. I disturbi del sonno sono più diffusi con donepezil. A causa dell'elevato tono vagale, possono svilupparsi bradicardia, problemi di conduzione cardiaca e sincope, e questi farmaci sono controindicati in individui con gravi anomalie della conduzione cardiaca.

 

N-metil D-aspartato parziale (NMDA): Memantina

La memantina inibisce i recettori NMDA e diminuisce l'accumulo di calcio nella cellula. La FDA lo ha approvato per il trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave. Gli effetti avversi comuni includono vertigini, dolori muscolari, mal di testa e costipazione. Può essere combinato con inibitori della colinesterasi.

È anche necessario trattare l'ansia, la depressione e la psicosi, che sono comuni nelle fasi intermedie e tardive della malattia di Alzheimer. A causa della loro azione anticolinergica, gli antidepressivi triciclici dovrebbero essere evitati. Gli antipsicotici sono usati solo per l'agitazione acuta se il paziente o il caregiver ha esaurito tutte le altre opzioni. Tuttavia, i loro limitati vantaggi dovrebbero essere bilanciati contro il leggero rischio di ictus e mortalità.

 

Diagnosi differenziale della demenza di Alzheimer

La diagnosi differenziale della demenza di Alzheimer si pone con la pseudo-demenza, la demenza da corpi di Lewy, la demenza vascolare e la degenerazione lobare frontotemporale. Altri disturbi da considerare ed escludere quando si valuta la malattia di Alzheimer includono disturbi della memoria associati all'età, abuso di alcol o droghe, carenza di vitamina B12, pazienti in dialisi, problemi alla tiroide e polifarmacia.

• Demenza da corpi di Lewy: Circa il 15% dei casi di demenza può essere attribuito alla demenza da corpi di Lewy. I corpi corticali di Lewy sono le anomalie istologiche riscontrate in questi pazienti. I pazienti con demenza da corpi di Lewy presentano caratteristiche cliniche fondamentali (fluttuazione cognitiva, allucinazioni visive, uno o più sintomi di Parkinson con insorgenza successiva allo sviluppo del declino cognitivo), segni clinici suggestivi (disturbo del comportamento del sonno REM e grave sensibilità antipsicotica).

 

• Demenza frontotemporale: Rappresenta dal 5% al 10% di tutti i casi di demenza, con un'età media di esordio di 53 anni, ed è più frequente negli uomini che nelle donne. La demenza frontotemporale è classificata in due tipi: variazione comportamentale e variante linguistica. Disinibizione, apatia, perdita di compassione, azioni stereotipate o ossessive, iperoralità e diminuzione della cognizione sociale e delle capacità esecutive sono necessari per una possibile diagnosi di variante comportamentale. La variante linguistica ha un declino nella capacità linguistica. Oltre a questi sintomi, la prova di una mutazione genetica o del coinvolgimento del lobo frontale e temporale alla TC/RM è necessaria per una diagnosi probabile. 

 

• Demenza da dialisi: La demenza da dialisi è una conseguenza neurologica della dialisi a lungo termine. Potrebbe essere correlato a problemi vascolari (i pazienti in dialisi hanno maggiori probabilità di avere un ictus), problemi metabolici o dialisi stessa. Una volta era associato alla tossicità dell'alluminio. Tuttavia, questo non è più il caso a causa delle sostituzioni con sostanze contenenti alluminio. 

 

Prognosi della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è quasi sempre progressiva. Una persona con diagnosi di malattia di Alzheimer all'età di 65 anni ha un'aspettativa di vita media di 4-8 anni. Alcune persone con malattia di Alzheimer potrebbero vivere fino a 20 anni dopo la comparsa dei primi sintomi. La polmonite è la principale causa di mortalità nella malattia di Alzheimer.

 

Conclusione

La malattia di Alzheimer è la causa più comune di demenza e una malattia neurodegenerativa cronica. Sebbene siano stati trovati alcuni difetti genetici causali (ad esempio, mutazioni del gene della proteina precursore dell'amiloide) e fattori di rischio (ad esempio, età), il processo effettivo che causa la malattia di Alzheimer rimane poco chiaro. 

I principali segni istologici della malattia di Alzheimer sono le placche senili formate dalla deposizione extracellulare della proteina beta-amiloide nella materia grigia del cervello e i grovigli neurofibrillari causati dall'accumulo intracellulare di proteina tau. 

Il segno più diffuso della malattia di Alzheimer è la perdita di memoria a breve termine. Durante il corso della malattia, diverse abilità cognitive, come il controllo dell'attenzione, il ragionamento, l'orientamento e il linguaggio, sono influenzate. Gli individui con malattia di Alzheimer di solito possono mantenere una facciata sociale mentre la condizione si sviluppa. 

L'esame clinico viene utilizzato per fare la diagnosi, anche se la valutazione neuropsicologica, l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) e l'imaging sono occasionalmente impiegati pure. Attualmente non esiste un trattamento curativo. Gli inibitori della colinesterasi e gli antagonisti della N-metil-D-aspartato (NMDA) possono essere usati per trattare i sintomi. Lo sviluppo della malattia di Alzheimer è estremamente variabile. Il periodo medio di sopravvivenza dopo la diagnosi varia tra 3 e 10 anni.