アルツハイマー病

認知症は、日常生活を損なうほど深刻な認知能力の低下を指す一般的な用語です。アルツハイマー病 は最も一般的なタイプの認知症であり、高齢者の認知症症例の少なくとも3分の2に影響を及ぼします。

アルツハイマー病は、記憶、理解、言語、注意、推論、判断などの行動能力および認知能力の漸進的な低下を引き起こす神経変性状態です。米国では、それは6番目に多い死亡原因です。早期発症はまれであり、アルツハイマー病患者の10%未満に発生します。アルツハイマー病の治療法はありませんが、特定の症状を緩和する可能性のある治療法があります。

アルツハイマー病の症状は、病気の段階によって異なります。認知障害の重症度に応じて、アルツハイマー病は前臨床または前症候性、軽度、または認知症の段階に分類されます。 

実行機能障害は、初期段階では軽度から重度の範囲である可能性があります。次に、言語の問題と視空間能力の喪失があります。無関心、社会的孤立、脱抑制、興奮、精神病、および徘徊は、中期から後期に蔓延している神経精神症状です。 

アルツハイマー病は常に進行する病気です。65歳でアルツハイマー病と診断された人の平均寿命は4〜8年です。アルツハイマー病は、最初の症状が現れてから20年間人々に影響を与える可能性があります。アルツハイマー病では、肺炎が最も一般的な死亡原因です。

アルツハイマー病疫学

アルツハイマー病は、家族型と散発型、早期発症(65歳以前)と遅発性(65歳以降)に分けることができます。一般集団におけるアルツハイマー病の6か月の有病率は5.5%から9%と推定されています。  

米国では、65歳以上の約450万人が臨床的アルツハイマー病を患っています。65歳を過ぎると、発生率は5年ごとに2倍になります。年齢別発生率は、65歳以前は年間1%未満から85歳を超えると年間6%に大幅に上昇します。有病率は65歳の10%から85歳以降は40%に増加します。女性はアルツハイマー病の発生率がやや高く、85歳を大幅に超えています。

アルツハイマー病病態生理学

異常な神経炎プラークと神経原線維変化の蓄積は、アルツハイマー病の特徴です。

プラークは、球形のより大きな軸索終末に囲まれた細胞外アミロイドベータペプチドのコアを有する小さな病変である。アミロイド前駆体タンパク質として知られる膜貫通タンパク質は、ベータアミロイドペプチド(APP)の供給源です。アルファ、ベータ、およびガンマセクレターゼとして知られるプロテアーゼは、APPタンパク質からベータアミロイドペプチドを分解します。 

APPは通常、α-セクレターゼまたはβ-セクレターゼによって切断され、結果として生じる小さな断片はニューロンに有害ではありません。しかしながら、β-セクレターゼとそれに続くγ-セクレターゼによる切断は、42個のアミノ酸ペプチド(β-アミロイド42)を産生する。ベータアミロイド42レベルの増加によって引き起こされるアミロイドの凝集は、ニューロン損傷を促進する。ベータアミロイド42は、通常のAPP分解よりも原線維アミロイドタンパク質産生を増強する。APP遺伝子は21番染色体にあり、家族のアルツハイマー病に関連しています。

アルツハイマー病では、髄膜動脈と脳動脈の周りのアミロイド沈着、および灰白質。多巣性灰白質堆積物は、プラークとして知られるミリアリー構造を生成するために統合されます。しかし、脳スキャンでは、認知症のない人の中にはアミロイド斑が明らかになりましたが、脳スキャンでは認知症の人にはプラークが見られませんでした。

タウタンパク質は、神経原線維変化と呼ばれるニューロンにおいて原線維細胞質内凝集体を形成する。タウタンパク質の主な仕事は、軸索微小管を安定に保つことです。微小管は細胞内輸送に不可欠であり、ニューロンの軸索に沿って走っています。タウタンパク質は微小管を一緒に維持する役割を果たします。アルツハイマー病では、細胞外β-アミロイドの蓄積によりタウの過剰リン酸化が起こり、タウ凝集体の発生が起こります。 

タウ凝集体は、ねじれた対のらせん状のフィラメントである神経原線維変化を生成します。それらは海馬から始まり、残りの大脳皮質に広がります。もつれは、プラークよりもアルツハイマー病とのより重要な関連があります。

海馬錐体細胞の顆粒膜変性は、アルツハイマー病のもう一つの特徴である。アルツハイマー病の神経変性過程における血管寄与の役割は完全には理解されていない。皮質下梗塞は認知症の可能性を4倍にします。脳血管疾患はまた、認知症の重症度およびそれが進行する速度を誇張する。

アルツハイマー病の原因

遺伝的および環境的危険因子の両方がアルツハイマー病に影響を与えます。最も重要な危険因子は年齢です。65歳では、アルツハイマー病を発症する確率は約3%であり、85年までに30%以上に上昇します。65歳未満の人々での発生はあまり知られていませんが、推定では、この年齢層が全症例の約3%を占めることが示唆されています。人口の高齢化に伴い総数は増加していますが、一部の国では年齢別の発生率が低下しています。

アルツハイマー病は、それがいつ現れるか、そしてそれが遺伝性であるかどうかに基づいて分類されます。早期発症型アルツハイマー病は65歳より前に発症しますが、遅発性アルツハイマー病は95%以上を占め、65歳を超えて現れます。メンデル(典型的には優性)遺伝は家族性アルツハイマー病を特徴付けるが、散発性アルツハイマー病は単純な家族性リンクを持たない 。遺伝子変異のため、早期発症型アルツハイマー病のほぼすべての症例は家族性ですが、遅発性アルツハイマー病の大部分は散発的な原因によるものです。 

ダウン症の人の最大80%が65歳までに認知症を発症します。ダウン症は、APP遺伝子を含む21番染色体のトリソミーによって引き起こされ、この遺伝子のコピーが3つあるとAレベルが上昇するのに十分です。ただし、この状態になる可能性が高いのは、21番染色体上の他の遺伝子の三重化に一部関連している可能性があります。

散発性アルツハイマー病は、遺伝的および環境的危険因子の組み合わせによって引き起こされることが多く、その中で最も一般的なのは脳の低灌流と炎症です。外傷、敗血症、および感染症関連の炎症は、短期および長期の両方の認知障害に関連しています。高齢者の外傷性脳損傷と骨折は、認知症のリスクの増加に関連しています。 

血管疾患と認知症は密接な関係があります。高血圧や心臓発作などの心血管疾患、および虚血などの脳血管疾患は、アルツハイマー病のリスク増加に関連しています。貧しい食生活、肥満、高コレステロール、座りがちな生活は、血管疾患や認知症を発症する危険因子です。貧しい食生活と高コレステロール値は、全身と脳の両方で代謝障害を引き起こし、酸素レベルの変化を引き起こす可能性があります。さらに、2型糖尿病は認知症の発生率をほぼ2倍にします。 

アルツハイマー病遺伝学

アルツハイマー病は、ほぼ完全な浸透度を持つ常染色体優性の状態です。21番染色体のAAP遺伝子、14番染色体のプレセニリン1(PSEN1)、1番染色体上のプレセニリン2(PSEN2)の3つの遺伝子の変異は、常染色体優性型の疾患に関連しています。ベータアミロイドペプチドの産生および凝集の増加は、APP変異に起因する可能性がある。PSEN1およびPSEN2変異は、ガンマセクレターゼプロセシングを妨害することにより、ベータアミロイド蓄積を引き起こします。早期発症型アルツハイマー病の大部分は、これら3つの遺伝子の突然変異によって引き起こされ、全症例の約5%から10%を占めます。

アルツハイマー病の臨床症状

初期症状は、年齢やストレスに起因することがよくあります。広範な神経心理学的検査により、人がアルツハイマー病診断の臨床基準を満たす最大8年前の軽度の認知障害を特定できます。これらの初期の兆候は、最も複雑な日常業務にも影響を与える可能性があります。最も明白な欠陥は短期記憶喪失であり、これは以前に学んだ知識を思い出すことの困難と新しい教材を学ぶことの失敗として現れます。

注意力、計画、柔軟性、抽象的思考などのエグゼクティブスキルの微妙な問題、および意味記憶(意味の記憶と概念関係)の欠陥は、初期段階のアルツハイマー病の症状である可能性があります。この段階では、無関心と絶望が観察され、無関心は病気を通して最も持続的な症状のままです。 

この病気の前臨床段階は、軽度認知障害としても知られています。これは、通常の老化と認知症の間の移行期としてしばしば識別されます。軽度の認知障害は、いくつかの症状を伴って現れることがあります。記憶喪失が最も顕著な場合、それは健忘性軽度認知障害と呼ばれ、一般的にアルツハイマー病の前駆期と考えられています。健忘性軽度認知障害は、90%以上がアルツハイマー病に関連している可能性があります。

アルツハイマー病の病期はいくつありますか?

アルツハイマー病は3段階で進行し、進行性の認知障害および機能障害パターンがあります。早期または軽度、中期または中等度、および後期または重度の3つの段階です。この病気は、記憶に関連し、記憶障害の初期症状の原因となる海馬に影響を与えることが知られています。記憶障害の程度は、病気が進行するにつれて増加します。

初期段階:

アルツハイマー病患者の学習と記憶の進行性の悪化は、最終的に決定的な診断につながります。記憶の問題よりも一般的なのは、言語、実行機能、知覚(失認)、および運動実行(失行)の障害です。アルツハイマー病は、すべての記憶力に同じように影響を与えるわけではありません。人の人生の古い記憶(エピソード記憶)、学んだ事実(意味記憶)、および暗黙の記憶(フォークで食事をしたり、グラスから飲んだりするなどのタスクを実行する方法に関する身体の知識)は、新しい事実や記憶よりも影響を受けません。

言語の問題は、主に語彙の減少と単語の流暢さの低下によって特徴付けられ、その結果、話し言葉と書き言葉の一般的な貧困が生じます。この段階では、アルツハイマー病の患者は通常、基本的な考えを適切に表現することができます。 

特定の運動の調整と計画の困難(失行)は、書き込み、スケッチ、ドレッシングなどの細かい運動タスクの実行中に存在する可能性がありますが、検出されないことがよくあります。アルツハイマー病の人は、状態が進行するにつれて多くの活動を別々に実行し続けることがよくありますが、最も認知的に要求の厳しい活動では支援または監督が必要になる場合があります。

中期:

進行性の悪化は最終的に自立を妨げ、患者はほとんどの日常業務を行うことができません。言語を保持するのが難しいために発話の問題が発生し、誤った単語の置換(パラファシア)が頻繁に発生します。読み書き能力も低下しています。時間が経ち、アルツハイマー病が悪化するにつれて、複雑な運動配列の調整が低下し、転倒のリスクが高まります。記憶の問題はこの段階を通して激化し、その人は近親者を認識できない可能性があります。以前は無傷だった長期記憶が劣化し始めます。

行動と神経精神医学の変化はますます一般的になっています。徘徊、刺激、情緒不安定は一般的な症状であり、すすり泣き、計画外の攻撃性のエピソード、または日没を伴う介護への抵抗につながる可能性があります。 

アルツハイマー病の人の約30%は、錯覚誤認やその他の妄想症状を持っています。被験者は病気の進行と制限も見失います(病態失認)。尿失禁が発生する可能性があります。これらの症状は家族や介護者にストレスを引き起こし、在宅介護から別の介護施設に移すことで軽減することができます。

追い込み：

患者は、後期段階または重度の段階と呼ばれるこの段階で介護者に完全に依存しています。言語は基本的な文または単一の単語に限定され、最終的には完全な失語症につながります。人々は、話し言葉の能力が失われているにもかかわらず、感情的な手がかりを理解して往復することがよくあります。攻撃性は持続する可能性がありますが、過度の無関心と倦怠感がより一般的な症状です。 

アルツハイマー病を患っている人は、最終的には最も基本的な義務さえ独立して実行できなくなります。彼らの筋肉量と動きは、寝たきりになり、自分自身を養うことができなくなるまで低下します。死亡の原因は、病気そのものではなく、褥瘡感染症や肺炎などの外的問題であることがよくあります。

アルツハイマー病の診断

診断に不可欠なものには、包括的な病歴と身体検査が含まれます。一部の患者は自分の状態に気づいていない可能性があるため、患者の家族や介護者から病歴を取得することも重要です。他の種類の認知症と区別するためには、発症と初期症状を特定することが重要です。基本的および個々の日常生活課題などの機能的スキルの正確な評価を身に付けることが不可欠です。

完全な神経学的検査と精神状態評価を含む包括的な身体検査は、病期を評価し、他の障害を除外するために必要です。ほとんどの場合、徹底的な臨床検査により、合理的な診断精度が得られます。 

他の障害を除外するには、徹底的な神経学的評価が必要です。神経学的検査は、アルツハイマー病では頻繁に正常です。  パーキンソン病、レビー小体型認知症、認知症の有無にかかわらずTBIの患者はすべて無嗅覚症を患っています。重度のアルツハイマー病の患者は、側性症状を示さない。 

彼らは最終的に無言になり、口頭での要求に応答せず、ベッドに閉じ込められたままになり、しばしば持続的な植物状態に陥ります。精神状態の検査では、集中力、注意力、最近および遠隔記憶、言語、視空間機能、実践、および実行機能を評価する必要があります。

次のような他の診断ツールが診断プロセスに役立ちます。

• 定期的な臨床検査: 全血球計算(CBC)、完全代謝パネル(CMP)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、B12は通常、他の原因を除外するためにチェックされます。
• 脳CT: 脳萎縮と第三脳室の広がりを示すことがあります。 
• 脳脊髄液(CSF)分析: 前臨床段階の診断に役立つ低レベルのベータアミロイドおよび上昇したタウタンパク質を示すことができます。 
• 脳波(EEG): 通常、焦点の特徴のない全身性減速を示します。診断上は役立ちますが、それでも非特異的です。 
• 体積MRI:脳の体積変化を適切に定量化し、アルツハイマー病の内側側頭葉の収縮を明らかにするために利用されます。しかし、海馬の収縮は正常な加齢に伴う記憶障害にも関連しているため、アルツハイマー病の早期診断に対する体積MRIの有効性には疑問があります。体積MRIは、アルツハイマー病の診断における貴重なツールとしてはまだ示されていません。
• 遺伝子検査: 一般的にアルツハイマー病にはお勧めできません。まれな早期発症型アルツハイマー病の家族で使用されることがあります。

アルツハイマー病の治療

アルツハイマー病には既知の治療法はありません。対症療法が利用可能です。アルツハイマー病の治療には、コリンエステラーゼ阻害剤と部分N-メチルD-アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬の2つのカテゴリーが承認されています。

コリンエステラーゼ阻害剤:

コリンエステラーゼ阻害剤は、神経細胞が相互に通信するために利用する神経伝達物質であり、学習、記憶、および認知機能に不可欠な体内のアセチルコリンの量を増加させることによって機能します。このカテゴリーの3つの薬は、アルツハイマー病の治療のためにFDAに承認されています:ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン。

ドネペジルはアルツハイマー病のすべての段階で効果的です。ガランタミンとリバスチグミンは、認知症の治療に使用することが認可されています。ドネペジルおよびガランタミンは、迅速に作用し、可逆的であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。リバスチグミンは、ゆっくりとした可逆的なアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ阻害剤です。1日1回の投与量のため、ドネペジルは他のものよりも頻繁に好まれます。.ガランタミンは、1日2回の錠剤または1日1回の徐放性カプセルの形で提供されます。末期腎疾患または重度の肝機能障害のある患者には適していません。. 

これらの薬の 最も一般的な副作用 は胃腸症状です。睡眠障害はドネペジルでより一般的です。迷走神経緊張の上昇のために、徐脈、心臓伝導の問題、および失神が発症する可能性があり、これらの薬物は重度の心臓伝導異常を有する個人には禁忌である。

部分N-メチルD-アスパラギン酸(NMDA):メマンチン

メマンチンはNMDA受容体を阻害し、細胞内のカルシウム蓄積を減少させます。FDAは、中等度から重度のアルツハイマー病の治療を承認しています。一般的な副作用には、めまい、体の痛み、頭痛、便秘などがあります。コリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせることができます。

また、アルツハイマー病の中期から後期によく見られる不安、うつ病、精神病の治療も必要です。それらの抗コリン作用のために、三環系抗うつ薬は避けるべきである。抗精神病薬は、患者または介護者が他のすべての選択肢を使い果たした場合にのみ、急性興奮に使用されます。ただし、それらの限られた利点は、脳卒中や死亡のわずかなリスクとバランスをとる必要があります。

アルツハイマー型認知症 の鑑別診断

アルツハイマー型認知症の鑑別診断には、偽痴呆、レビー小体型認知症、血管性痴呆、前頭側頭葉変性症などがあります。アルツハイマー病を評価する際に考慮および除外する他の障害には、加齢に伴う記憶障害、アルコールまたは薬物乱用、ビタミンB12欠乏症、透析患者、甲状腺の問題、およびポリファーマシーが含まれます。

• レビー小体型認知症: 認知症の症例の約15%は、レビー小体型認知症に起因する可能性があります。皮質レビー小体は、これらの患者に見られる組織学的異常です。レビー小体型認知症の患者には、中核的な臨床的特徴(変動する認知、幻覚、認知機能低下の発症後に発症するパーキンソン病の1つ以上の症状)、示唆的な臨床的特徴(レム睡眠行動障害および重度の抗精神病薬感受性)があります。.

• 前頭側頭型認知症: 認知症の全症例の5%から10%を占め、平均発症年齢は53歳で、女性よりも男性でより頻繁です。前頭側頭型認知症は、行動の変動と言語の多様性の2つのタイプに分類されます。行動変異の可能な診断には、脱抑制、無関心、思いやりの喪失、ステレオタイプまたは強迫行動、過経口性、社会的認知および実行能力の低下が必要です。言語バリアントは言語能力の低下を持っています。これらの症状に加えて、CT / MRIでの遺伝子変異または前頭葉および側頭葉の関与の証拠が、可能性のある診断に必要です。 

• 透析認知症: 透析認知症は、長期透析の神経学的結果です。血管の問題(透析患者は脳卒中を起こす可能性が高い)、代謝の問題、または透析自体に関連している可能性があります。かつてはアルミニウムの毒性と関連していました。しかし、アルミニウム含有物質への置き換えにより、これはもはや当てはまりません。 

アルツハイマー病の予後

アルツハイマー病はほとんどの場合進行性です。65歳でアルツハイマー病と診断された人の平均寿命は4〜8年です。アルツハイマー病の人の中には、最初の症状が現れてから最大20年間生きる人もいます。肺炎は、アルツハイマー病の主な死亡原因です。

結論

アルツハイマー病は、認知症および慢性神経変性疾患の最も一般的な原因です。特定の原因遺伝子欠損(例えば、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子変異)および危険因子(例えば、年齢)が見出されているが、アルツハイマー病を引き起こす実際のプロセスは不明のままである。 

アルツハイマー病の主な組織学的特徴は、脳灰白質におけるベータアミロイドタンパク質の細胞外沈着によって形成される老人斑と、細胞内タウタンパク質の蓄積によって引き起こされる神経原線維変化です。 

アルツハイマー病の最も一般的な兆候は短期記憶喪失です。病気の経過中に、注意制御、推論、方向性、言語などのいくつかの認知スキルが影響を受けます。アルツハイマー病の人は、通常、状態が進行するにつれて社会的ファサードを維持することができます。 

臨床検査は診断に使用されますが、神経心理学的評価、脳脊髄液(CSF)分析、およびイメージングも使用される場合があります。現在、治癒的治療法はありません。コリンエステラーゼ阻害剤およびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニストは、症状の治療に使用できます。アルツハイマー病の発症は非常に多様です。診断後の平均生存期間は3年から10年の範囲です。