Kaulų sarkoma

Apžvalga

Dažniausias pirminis vaikų kaulų vėžys yra osteosarkoma, atsirandanti dėl primityvių kaulų formavimo (osteoidus generuojančių) mezenchiminių ląstelių. Jis gali būti klasifikuojamas kaip pirminis (be pagrindinės kaulų patologijos) arba antrinis (pagrindinė patologija, kuriai buvo atlikta piktybinė degeneracija / konversija), sudarantis apie 20% visų pirminių kaulų navikų.

Osteosarkoma pasireiškia labai nevienalytiškai, todėl ją galima suskirstyti į įvairius pogrupius pagal diferenciacijos laipsnį, vietą kauluose ir histologinį dispersiją. Šių sarkomų vaizdavimo išvaizda, demografija ir biologinis aktyvumas yra labai skirtingi, palyginti su kitais kaulų navikais.

Gydymo pasirinkimas ir išgyvenimas pastaraisiais metais smarkiai pagerėjo dėl negailestingų kelių medicinos, chirurgijos ir mokslo specialistų pastangų. 

Kaulų sarkomos epidemiologija

Osteosarkomos pasiskirstymas pagal amžių yra bimodalinis. Pradinis pikas įvyksta nuo 10 iki 14 metų amžiaus, sutampantis su brendimo augimo šuoliu. Šis potipis sudaro didžiąją dalį pirminių osteosarkomų. Osteosarkomos dažnis vaikams nuo 0 iki 14 metų yra keturi atvejai milijonui žmonių, nepriklausomai nuo etninės kilmės ar lyties. Vaikams nuo 0 iki 19 metų šis rodiklis padidėja iki penkių atvejų milijonui žmonių per metus.

Kitas pastebimas pikas atsiranda vyresniems nei 65 metų asmenims, kai osteosarkomos atsiradimas yra labiau tikėtinas antrinis piktybinis navikas, kurį sukelia piktybinė Paget ligos degeneracija, kaulų infarkto vietos ir pan. Pastebėta, kad paciento amžius siejasi su išgyvenimu; Vyresnio amžiaus žmonių išgyvenamumas yra mažiausias. Mirtingumas nuo osteosarkomos kasmet nuolat mažėjo ir sudarė apie 1,3 %. Nepriklausomai nuo lyties, bendras 5 metų išgyvenamumas yra apie 68 %.

Osteosarkoma yra septintas labiausiai paplitęs jaunatvinis piktybinis navikas, sudarantis apie 2,4 % visų vaikų navikų. Labiausiai paplitęs vėžys yra leukemija (30%), po to seka centrinės nervų sistemos piktybiniai navikai (22,3%), neuroblastoma (7,3%), Wilmso navikas (5,6%), ne Hodžkino limfoma (4,5%), rabdomiosarkoma (3,1%) ir retinoblastoma (2,8%).

6,8 atvejo milijonui žmonių tenka 6,8 atvejo, juodaodžiai yra etninė grupė, kurią labiausiai veikia osteosarkoma. Antroje vietoje yra ispanai, kurių sergamumas siekia 6,5 atvejo milijonui žmonių. Šis vėžys kasmet paveikia baltuosius žmones 4,6 atvejo milijonui žmonių.

Anksčiau buvo pranešta, kad osteosarkomos dažnis vyrams buvo didesnis nei moterims: atitinkamai 5,4 atvejo milijonui vyrų ir 4 atvejai milijonui moterų.

Osteosarkomos patofiziologinės ir radiologinės savybės

Osteosarkomos yra labiau paplitusios kaulų augimo vietose, galbūt dėl to, kad dėl proliferacijos osteoblastinės ląstelės šioje vietoje yra labiau linkusios įgyti mutacijų, kurios gali sukelti ląstelių transformaciją (dažniausiai dalyvauja RB genas ir p53 genas).

Auglys gali būti ilgo kaulo gale (dažniausiai metafizėje). Paprastai jis veikia proksimalinį blauzdikaulio ar žastikaulio galą arba distalinį šlaunikaulio galą. 60% atvejų osteosarkoma paveikia regioną aplink kelį, 15% klubo, 10% peties ir 8% žandikaulio. Dėl kalcifikuoto kaulo naviko spiculių, spinduliuojančių stačiu kampu, auglys atrodo kietas, kietas ir netaisyklingas ("eglė", "kandys suvalgytas" arba "saulės pliūpsnis" atrodo rentgeno patikrinime). Šie statūs kampai sujungia, kad susidarytų Codmano trikampis, kuris yra tipiškas, bet ne osteosarkomos diagnostika. Buvo įsiveržta į aplinkinius audinius.

Osteoido (kaulų susidarymo) buvimas navike yra būdingas mikroskopinis osteosarkomos bruožas. Naviko ląstelės yra labai pleomorfinės (anaplastinės), turinčios daug neįprastų mitozių. Šios ląstelės sukuria osteoidą - naviko kaulą, kuriam būdingos netaisyklingos trabekulos (amorfinės, eozinofilinės / rožinės spalvos) su šerdies kalcifikacija arba be jos (hematoksilinofilinė / mėlyna, granuliuota).

Osteoidinėje matricoje yra naviko ląstelių. Auglį galima apibūdinti pagal naviko ląstelių savybes (nesvarbu, ar jos panašios į kaulų ląsteles, kremzlės ląsteles ar fibroblastų ląsteles). Osteosarkomose galima pastebėti daugiabranduoles osteoklastas primenančias dideles ląsteles. 

Kokios yra kaulų sarkomos priežastys?

Kelios mokslinių tyrimų organizacijos tiria vėžio kamienines ląsteles ir jų gebėjimą gaminti navikus, taip pat genus ir baltymus, kurie sukelia skirtingus fenotipus:

• Radioterapija nesusijusioms būklėms gali būti reta priežastis.
• Mažos kokybės OS naviko ląstelėse, įskaitant žemos kokybės centrinę OS ir paraostealinę OS, yra maža viršutinio žymeklio chromosoma arba milžiniška lazdelės chromosoma, turinti įvairius potencialiai vėžinius genus, ir manoma, kad jie prisideda prie šių OS vystymosi.
• Šeiminiai atvejai, kai 13q14 chromosomos ištrynimas inaktyvuoja retinoblastomos geną, yra susijęs su didele osteosarkomos vystymosi rizika.
• Kaulų displazijos, įskaitant kaulų Paget'o ligą, pluoštinę displaziją, enchondromatozę ir paveldimas daugybines egzostozes, padidina osteosarkomos riziką.
• Li–Fraumeni sindromas (gemalo linijos TP53 mutacija) yra osteosarkomos vystymąsi skatinantis veiksnys.
• Rothmundo–Tomsono sindromas (t. y. autosominis recesyvinis įgimtų kaulų defektų, plaukų ir odos displazijų, hipogonadizmo ir kataraktos ryšys) yra susijęs su padidėjusia šios ligos rizika.
• Didelės Sr-90 dozės, pravardžiuojamos kaulų ieškotoju, padidina kaulų vėžio ir leukemijos riziką gyvūnams ir manoma, kad tai daro žmonės.

Nėra įtikinamo ryšio tarp vandens fluoravimo ir vėžio ar mirčių nuo vėžio tiek apskritai, tiek ypač kaulų vėžio ir osteosarkomos atveju. Keletas tyrimų atskleidė, kad fluorido kiekis vandenyje neturėjo jokio ryšio su osteosarkoma. Nuomonės apie ryšį tarp fluorido poveikio ir osteosarkomos kyla iš 1990 m. JAV nacionalinės toksikologijos programos tyrimo, kuriame rasta neįtikinamų įrodymų apie ryšį tarp fluorido ir osteosarkomos vyrams.

Tiesą sakant, fluoro natūraliai yra vandens šaltiniuose, tačiau daugelis bendruomenių nusprendė pridėti papildomo fluoro, kad jis galėtų sumažinti dantų ėduonį. Fluoridas taip pat garsėja savo potencialu skatinti naujų kaulų gamybą. Tačiau papildomi tyrimai rodo, kad fluoruotas vanduo nekelia osteosarkomos pavojaus žmonėms. Dauguma tyrimų apėmė osteosarkomos pacientų atvejų skaičiaus stebėjimą tam tikrose vietovėse, kuriose fluoridų koncentracija geriamajame vandenyje skiriasi.

Todėl fluorido koncentracijos mediana osteosarkoma sergančių pacientų ir navikų kontrolinių gyvūnų mėginiuose iš esmės nesiskiria. Nustatyta, kad fluorido koncentracija kauluose, taip pat fluorido ekspozicija osteosarkoma sergantiems pacientams nesiskiria nuo sveikų žmonių. 

Kaulų sarkomos požymiai ir simptomai

Osteosarkomos simptomai gali išlikti ilgą laiką, galbūt savaites ar mėnesius, kol pacientai kreipiasi į gydytoją. Dažniausias simptomas yra kaulų skausmas, kuris pablogėja mankštinantis. Tėvai dažnai nerimauja, kad jų vaikas patempė kulkšnį, išsivystė artritas arba patiria augančius skausmus. Anksčiau buvęs trauminis raumenų ir kaulų sistemos pažeidimas gali būti arba nebūti.

Išskyrus telangiektazinę osteosarkomos įvairovę, kuri yra susijusi su patologiniais lūžiais, patologiniai lūžiai nėra dažnas osteosarkomos bruožas. Dėl diskomforto galite vaikščioti šlubuodami. Priklausomai nuo naviko dydžio ir vietos, patinimas ar vienkartinis gali būti registruojamas arba ne. Sisteminiai simptomai, tokie kaip limfoma (karščiavimas, naktinis prakaitavimas ir pan.), Yra gana reti.

Kvėpavimo takų simptomai yra nedažni, tačiau kai jie pasireiškia, jie rodo sunkų plaučių pažeidimą. Papildomi simptomai yra nedažni, nes metastazės į kitas vietas yra labai retos.

Fizinio tyrimo išvados paprastai yra sutelktos į pirminio naviko vietą ir gali apimti:

• Apčiuopiama masė gali būti švelni ir šilta su viršutine pulsacija ar bruitu arba be jo, nors šie požymiai yra nespecifiniai.
• Bendras dalyvavimas su sumažėjusia judesių amplitu.
• Vietinė ar regioninė limfadenopatija (neįprasta).
• Kvėpavimo takų radiniai su metastazavusiomis formomis.

Kaip diagnozuojama osteosarkoma?

Nacionalinio visuotinio vėžio tinklo 2020 m. osteosarkomos pradinio vertinimo gairės (1.2020 versija):

Klinikinė istorija ir fizinis egzaminas

Laboratorinė laktato dehidrogenazės (LDH) ir šarminės fosfatazės (ŠF) koncentracijos analizė: 

Pirmajame darbe vertinami biocheminiai žymenys, tokie kaip serumo šarminė fosfatazė (ALP) ir laktato dehidrogenazės (LDH), nes jie suteikia įrodymų diagnozei ir prognozei. Dėl padidėjusio osteoblastinio aktyvumo, susijusio su osteosarkoma, ALP lygis bus padidėjęs. Ypač didelis kiekis buvo susijęs su dideliu naviko krūviu ir dažnai laikomas prasta prognostine indikacija. Taip pat labai svarbu įvertinti biologinių žymenų lygį vėliau gydymo proceso metu, nes jis gali sumažėti sėkmingai gydant arba pakilti dėl liekamosios ligos ar atkryčio.

Diagnostinis pirminės naviko vietos vaizdavimas:

• Rentgenogramos: Nors MRT yra auksinis osteosarkomos diagnozavimo standartas, rentgenogramos paprastai yra pirmasis tyrimas, įgytas, kai fizinio egzamino metu randama galima kaulų masė. Įprasta osteosarkomos rentgenograma gali parodyti šias savybes: meduliarinį ir žievės kaulų sunaikinimą, pralaidžią ar kandžių suvalgytą žievę, "Sunburst" konfigūraciją (dėl agresyvaus periostito), "Codmano trikampio" konfigūraciją (dėl periosteumo pakilimo nuo kaulo), netinkamai apibrėžtą "pūkuotą" arba "debesų pavidalo" kaulinį pažeidimą, minkštųjų audinių masę, osteoido kalcifikaciją.

• Magnetinio rezonanso tomografija: nustačius įtartiną pažeidimą rentgenogramoje, MRT gali prireikti tolesniam apibūdinimui. MRT yra būtina priemonė apibrėžiant naviko mastą kaulo viduje ir išorėje. Į tyrimą turėtų būti įtrauktas visas dalyvaujantis kaulas, taip pat vienas sąnarys virš ir vienas sąnarys žemiau naviko, kad nebūtų praleisti "praleisti" pažeidimai. 

MRT gali tiksliai ir tiksliai apibrėžti naviko laipsnį gretimuose minkštuosiuose audiniuose, sąnarių dalyvavimą, nepriklausomai nuo to, ar navikas kerta fiziologinį laipsnį, ar ne, arti artimiausio neurovaskulinio pluošto. Beveik kiekvienas gydymo aspektas yra vertinamas naudojant MRT, nuo priešoperacinio galūnes tausojančios rezekcijos įvertinimo iki chemoterapijos atsako laipsnio naviko nekrozės, susitraukimo ir geresnės kapsuliacijos pavidalu. Tradicinės osteosarkomos MRT sekos gali parodyti:

T1 svertiniai vaizdai

1. Nekaulėjęs minkštųjų audinių komponentas: tarpinis signalo intensyvumas
2. Osteoidiniai komponentai: mažas signalo intensyvumas
3. Peritumoralinė edema: tarpinis signalo intensyvumas
4. Išsibarstę kraujavimo židiniai: kintamas signalo intensyvumas, pagrįstas chroniškumu

T2 svertiniai vaizdai

1. Nekaulėjęs minkštųjų audinių komponentas: didelis signalo intensyvumas
2. Osteoidiniai komponentai: mažas signalo intensyvumas
3. Peritumoralinė edema: didelis signalo intensyvumas

• Kompiuterinė tomografija (KT): KT paprastai naudojamas biopsijos planavimui ir ligos stadijai. Išskyrus atvejus, kai aptariamas kaulinis pažeidimas pirmiausia yra lytinis, KT gali reikšmingai neprisidėti prie tiesioginio naviko įvertinimo po rentgenografijos ir MRT. Nedideli mineralizuotos medžiagos kiekiai gali būti neaptinkami ant paprastos plėvelės ir MRT lytinių pažeidimų atveju. Kita vertus, krūtinės ląstos KT yra pasirinktas metastazių vertinimo būdas.

Branduolinis vaizdavimas:

• Pozitronų emisijos tomografija: PET vaizdavimas yra branduolinės medicinos vaizdavimo tipas, aptinkantis labai metabolinius pažeidimus. Tai gyvybiškai svarbi priemonė vertinant naviko dydį ir tikrinant, ar nėra subtilių anomalijų, jei pirmojo diagnostinio vaizdavimo metu nustatoma įtartina masė. PET yra naudingas vėliau terapijos kurse nustatant pasikartojimą.

• Radionuklidų kaulų skenavimas: Technecio 99 metilendifosfonato (Tc99 MDP) kaulų skenavimas yra veiksmingas ir lengvai prieinamas vaizdavimo būdas kaulinėms metastazėms aptikti. Tai pigesnė, bet ne tokia specifinė PET vaizdavimo alternatyva.

Osteosarkomos biopsija:

Biopsija reikalinga, kai fizinis tyrimas, laboratorinė analizė ir diagnostinis vaizdavimas nustato, kad yra pažeidimas, suderinamas su osteosarkoma. Siekiant sumažinti pasikartojimą dėl tikėtino šio trakto sėjimo vėžinėmis ląstelėmis, galutinis chirurginis gydymas turi apimti biopsijos trakto iškirpimą, kuris turėtų būti ištatuiruotas, kad būtų lengviau identifikuoti. Idealiu atveju chirurgas, kuris atlieka biopsiją, turėtų būti tas pats asmuo, kuris atlieka rezekciją, kad jie būtų susipažinę su biopsijos eiga ir apimtimi.

Dėl didelio tikslumo tradiciškai buvo manoma, kad geriausia alternatyva yra atviras požiūris į biopsiją. Tačiau pastaraisiais metais tyrimai parodė, kad atvira technika yra susijusi su padidėjusia problemų, tokių kaip infekcija, prastas žaizdų gijimas ir naviko ląstelių sėjimas, rizika.

Dėl to pagrindinė biopsija iš esmės pakeitė įprastą atvirą techniką ne tik dėl sumažėjusio chirurginės lovos naviko ląstelių užteršimo pavojaus, bet ir dėl pigesnių išlaidų bei trumpesnio atsigavimo laiko. Tai ypač svarbu pacientams, kurie turi galimybę atlikti galūnes tausojančias operacijas, kuriose kuo daugiau vietinių audinių turėtų būti kuo saugiau.

Svarbu tai, kad naujausi tyrimai parodė, kad biopsijai smulkios adatos aspiracija yra neveiksminga, nes ji nesuteikia pakankamai audinio mėginio patikimai diagnozei nustatyti. Po biopsijos patologai turėtų ištirti audinių mėginius šviežiu arba užšaldytu formatu, kad būtų galima galutinai diagnozuoti, klasifikuoti ir histologiškai subtipuoti, o visa tai turės įtakos medicininio ir chirurginio gydymo metodui. 

Osteosarkomos gydymas

Pasirinktas osteosarkomos gydymas yra visiškas radikalus chirurginis naviko išskyrimas. Nors apie 90% pacientų gali būti atlikta galūnių gelbėjimo operacija, tokioms problemoms kaip infekcija, protezų atsipalaidavimas ir nesąjungiškumas arba vietinis naviko pasikartojimas gali prireikti tolesnės operacijos ar amputacijos.

Mifamurtidas skiriamas pacientui po operacijos, siekiant pašalinti naviką, ir jis naudojamas kartu su chemoterapija, kad sunaikintų likusias vėžio ląsteles, sumažindamas pasikartojimo tikimybę. Be to, pašalinus naviką, rotacija yra galimybė.

Pacientams, sergantiems osteosarkoma, naudinga medicinos onkologo ir ortopedinio onkologo, turinčio sarkomos gydymo patirties, patirtis. Dabartinis priežiūros standartas yra neoadjuvantinė chemoterapija (chemoterapija, skiriama prieš operaciją), po kurios atliekama chirurginė rezekcija. Auglio ląstelių nekrozės (ląstelių mirties) dalis, nustatyta navike po operacijos, rodo prognozę ir taip pat informuoja onkologą apie tai, ar po operacijos reikia keisti chemoterapijos režimą.

Kai įmanoma, galūnių gelbėjimo ortopedinė operacija (arba kai kuriais atvejais amputacija) derinama su didelės metotreksato dozės ir leukovorino gelbėjimo, intraarterinės cisplatinos, adriamicino, ifosfamido ir mesnos, BCD (bleomicino, ciklofosfamido, daktinomicino), etopozido ir muramilo tripeptido deriniu. Rotacinė plastika yra galimybė. Jei nekrozės greitis yra mažas, ifosfamidas gali būti skiriamas kaip adjuvantinis gydymas.

Nepaisant osteosarkomos gydymo veiksmingumo, jis turi vieną mažiausių vaikų vėžio išgyvenamumo rodiklių. Geriausias dokumentuotas 10 metų išgyvenamumas yra 92%; Naudojamas gydymas yra intensyvus intraarterinis režimas, kuris pritaiko terapiją, pagrįstą arteriografiniu atsaku. Tam tikruose tyrimuose trejų metų išgyvenamumas be įvykių svyruoja nuo 50 iki 75 procentų, o penkerių metų išgyvenamumas svyruoja nuo 60 iki 85 procentų. Iš viso 65–70 proc. prieš penkerius metus gydytų pacientų tebegyvena ir šiandien. Tai yra tipiški išgyvenamumo rodikliai, kurie labai skiriasi priklausomai nuo individualios nekrozės dažnio.

Filgrastimas ir pegfilgrastimas gerina baltųjų kraujo ląstelių ir neutrofilų kiekį. Anemija gali būti gydoma kraujo perpylimais ir epoetinu alfa. Osteosarkomos ląstelių linijų grupės kompiuterinis tyrimas atskleidė naujus bendrus ir specifinius osteosarkomos gydymo tikslus (proteominius ir genetinius), o fenotipai atskleidė didesnę svarbą naviko mikroaplinkai. 

Osteosarkomos prognozė

Prognozė skirstoma į tris grupes:

I etapas: osteosarkoma yra reta ir apima parostealinę osteosarkomą arba žemos kokybės centrinę osteosarkomą. Ji turi puikią prognozę (>90%) su plačia rezekcija.

II etapas: Prognozę lemia naviko vieta (proksimalinis blauzdikaulis, šlaunikaulis, dubens ir pan.), Auglio masės dydis ir neoadjuvantinės chemoterapijos sukeltos nekrozės laipsnis. Kitos patologinės charakteristikos, tokios kaip p-glikoproteino laipsnis, nesvarbu, ar navikas yra cxcr4 teigiamas, ar Her2 teigiamas, taip pat yra būtinos, nes jos yra susijusios su tolimomis plaučių metastazėmis.

Pacientams, sergantiems metastazavusia osteosarkoma, prognozė yra geresnė, kai jie turi ilgesnį metastazių laiką (nuo 12 mėnesių iki 4 mėnesių), mažiau metastazių ir yra rezekuojami. Pageidautina, kad metastazės būtų mažesnės, o ne ilgesnė metastazių delsa. Tie, kurie buvo gydomi ilgesnį laiką (ilgiau nei 24 mėnesius) ir turi mažiau mazgelių (du ar mažiau), turi geriausią prognozę, o dvejų metų išgyvenamumas po metastazių yra 50%, penkerių metų išgyvenamumas - 40%, o 10 metų išgyvenamumas - 20%. Prognozė yra prastesnė, jei metastazės yra vietinės ir regioninės.

III etapas: Pagrindinio naviko ir plaučių mazgų rezektingumas, pagrindinio naviko nekrozės laipsnis ir galbūt metastazių skaičius lemia osteosarkomos prognozę su plaučių metastazėmis. Bendras išgyvenamumas yra apie 30%.

Nežinomą nepilnamečių vėžio mirčių skaičių sukelia piktybiniai kaulų ir sąnarių navikai. Mirtingumas nuo osteosarkomos kasmet mažėjo maždaug 1,3 proc.

Išvada

Piktybiniai kaulų navikai apibūdinami kaip pirminiai (atsirandantys dėl nenormalių kaulų ar kremzlių ląstelių) arba antriniai (atsirandantys dėl normalių kaulų ar kremzlių ląstelių) (kitų navikų kaulų metastazės). Šių navikų vėžinės ląstelės primena ankstyvuosius kaulų ląstelių tipus, kurie paprastai padeda formuotis naujam kauliniam audiniui, tačiau osteosarkomos kaulinis audinys yra silpnesnis nei normaliuose kauluose. 

Dauguma osteosarkomų atsiranda vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiesiems. Nors paaugliai yra dažniausiai kenčianti amžiaus grupė, osteosarkoma gali pasireikšti bet kuriame amžiuje.

Osteosarkomos yra dažniausi pirminiai kaulų navikai. Šis navikas skiriasi pagal pirminę vietą, radiologines savybes ir paciento amžių, kuriuo jis dažnai atsiranda. Skausmas, kuris intensyvėja naktį arba su fiziniu krūviu, yra dažnas, ir jį paprastai lydi edema.

Chemoterapija, spindulinis gydymas ir (arba) galutinis chirurginis išpjaustymas gali būti reikalingas priklausomai nuo naviko tipo ir stadijos. Kaulų navikai taip pat gali išsivystyti dėl metastazių iš kitų pirminių piktybinių navikų. Metastazės dažniausiai randamos stubure ir dubenyje, jas dažniausiai sukelia plaučių, krūties ar prostatos vėžys.

Gydymas sutelktas į pagrindinį vėžį, taip pat skausmo valdymą ir lūžių prevenciją dėl metastazių.