Kaulu sarkoma

Pārskats

Visbiežāk sastopamais primārais bērnu kaulu vēzis ir osteosarkoma, kas rodas no primitīvām kaulu veidojošām (osteoīdu ģenerējošām) mezenhimālām šūnām. To var klasificēt kā primāru (nav pamata kaulu patoloģijas) vai sekundāru (pamatā esošā patoloģija, kas ir bijusi ļaundabīga deģenerācija / pārveidošana), kas veido aptuveni 20% no visiem primārajiem kaulu audzējiem.

Osteosarkoma izpaužas ļoti neviendabīgā veidā, ļaujot to iedalīt dažādās apakšgrupās, pamatojoties uz diferenciācijas pakāpi, atrašanās vietu kaulā un histoloģisko dispersiju. Šo sarkomu attēlveidošanas izskats, demogrāfija un bioloģiskā aktivitāte ir ļoti mainīga, salīdzinot ar citiem kaulu audzējiem.

Ārstēšanas izvēle un izdzīvošanas gadījumu skaits pēdējos gados ir dramatiski uzlabojies, pateicoties vairāku medicīnas, ķirurģijas un zinātnisko speciālistu nerimstošajiem centieniem. 

Kaulu sarkomas epidemioloģija

Osteosarkomas vecuma sadalījums ir bimodāls. Sākotnējais maksimums notiek vecumā no 10 līdz 14 gadiem, kas sakrīt ar pubertātes augšanas pieaugumu. Šis apakštips veido lielāko daļu primāro osteosarkomu. Osteosarkomas sastopamības biežums bērniem vecumā no 0 līdz 14 gadiem ir četri gadījumi uz miljonu cilvēku neatkarīgi no etniskās piederības vai dzimuma. Bērniem vecumā no 0 līdz 19 gadiem šis rādītājs pieaug līdz pieciem gadījumiem uz miljonu cilvēku gadā.

Nākamais pamanāmais maksimums notiek indivīdiem, kas vecāki par 65 gadiem, kad osteosarkomas rašanās, visticamāk, ir sekundārs ļaundabīgs audzējs, ko izraisa ļaundabīga Pageta slimības deģenerācija, kaulu infarkta vietas utt. Ir novērots, ka pacienta vecums ir saistīts ar izdzīvošanu; gados vecākiem cilvēkiem ir viszemākais izdzīvošanas rādītājs. Mirstība no osteosarkomas katru gadu nepārtraukti samazinās, sasniedzot aptuveni 1,3 %. Neatkarīgi no dzimuma 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs ir aptuveni 68 %.

Osteosarkoma ir septītais izplatītākais nepilngadīgo ļaundabīgais audzējs, kas veido aptuveni 2,4 % no visiem bērnu audzējiem. Visizplatītākais vēzis ir leikēmija (30%), kam seko centrālās nervu sistēmas ļaundabīgi audzēji (22,3%), neiroblastoma (7,3%), Vilmsa audzējs (5,6%), ne-Hodžkina limfoma (4,5%), rabdomiosarkoma (3,1%) un retinoblastoma (2,8 %).

Ar saslimstības rādītāju 6,8 gadījumi uz miljonu cilvēku, melnādainie ir etniskā grupa, kuru, visticamāk, ietekmē osteosarkoma. Hispanics ir otrais, un saslimstības līmenis ir 6,5 gadījumi uz miljonu cilvēku. Šis vēzis skar baltos cilvēkus ar ātrumu 4,6 gadījumi uz miljonu cilvēku katru gadu.

Iepriekš tika ziņots, ka osteosarkomas sastopamība vīriešiem ir lielāka nekā sievietēm, attiecīgi 5,4 gadījumi uz miljonu vīriešu un 4 gadījumi uz miljonu sieviešu.

Osteosarkomas patofizioloģiskās un radioloģiskās pazīmes

Osteosarkomas ir vairāk izplatītas kaulu augšanas vietās, iespējams, tāpēc, ka proliferācija padara osteoblastiskās šūnas šajā vietā, visticamāk, iegūs mutācijas, kas varētu izraisīt šūnu transformāciju (parasti ir iesaistīts RB gēns un p53 gēns).

Audzējs var atrasties gara kaula galā (parasti metafīzē). Tas parasti ietekmē stilba kaula vai pleca proksimālo galu vai ciskas kaula distālo galu. 60% gadījumu osteosarkoma skar reģionu ap ceļgalu, 15% gūžā, 10% plecā un 8% žoklī. Tā kā taisnā leņķī izstaro kalcificēta kaula audzēja spiculas, audzējs šķiet ciets, ciets un neregulārs ("egles", "kodes ēst" vai "saules pārsprāgšanas" izskats rentgena pārbaudē). Šie taisnie leņķi apvienojas, lai izveidotu Codman trijstūri, kas ir tipisks, bet ne osteosarkomas diagnosticējums. Apkārtējie audi ir iebrukuši.

Osteoīda (kaulu veidošanās) klātbūtne audzējā ir raksturīga osteosarkomas mikroskopiska iezīme. Audzēja šūnas ir ļoti pleomorfas (anaplastiskas), ar daudzām neparastām mitozēm. Šīs šūnas rada osteoīda-audzēja kaulu, kam raksturīgas neregulāras trabekulas (amorfas, eozinofīlas/rozā) ar vai bez kodola kalcifikācijas (hematoksilinofils/zils, granulēts).

Osteoīdu matrica satur audzēja šūnas. Audzēju var raksturot, pamatojoties uz audzēja šūnu īpašībām (neatkarīgi no tā, vai tās atgādina kaulu šūnas, skrimšļa šūnas vai fibroblastu šūnas). Daudzkodolu osteoklastiem līdzīgas lielas šūnas var redzēt osteosarkomās. 

Kādi ir kaulu sarkomas cēloņi?

Vairākas pētniecības organizācijas pēta vēža cilmes šūnas un to spēju ražot audzējus, kā arī gēnus un proteīnus, kas izraisa atšķirīgus fenotipus:

• Staru terapija nesaistītiem stāvokļiem var būt rets iemesls.
• Neliela superskaitliska marķiera hromosoma vai milzu stieņa hromosoma atrodas zemas pakāpes OS audzēja šūnās, ieskaitot zemas pakāpes centrālo OS un paraosteal OS, kas satur dažādus potenciāli pro-vēža gēnus, un tiek uzskatīts, ka tie veicina šo OS attīstību.
• Ģimenes gadījumi, kad hromosomas 13q14 delēcija inaktivē retinoblastomas gēnu, ir saistīti ar augstu osteosarkomas attīstības risku.
• Kaulu displāzijas, ieskaitot Pageta kaulu slimību, šķiedru displāziju, enhondromatozi un iedzimtas multiplās eksostozes, palielina osteosarkomas risku.
• Li–Fraumeni sindroms (dīgļlīnijas TP53 mutācija) ir predisponējošs faktors osteosarkomas attīstībai.
• Rotmunda–Tomsona sindroms (t.i., iedzimtu kaulu defektu, matu un ādas displāziju, hipogonādisma un kataraktas autosomāli recesīva saistība) ir saistīts ar paaugstinātu šīs slimības risku.
• Lielas Sr-90 devas, sauktas par kaulu meklētāju, palielina kaulu vēža un leikēmijas risku dzīvniekiem, un tiek pieņemts, ka tas tiek darīts cilvēkiem.

Nav pārliecinošas saiknes starp ūdens fluorizāciju un vēža vai vēža izraisītiem nāves gadījumiem gan kopumā, gan jo īpaši kaulu vēža un osteosarkomas gadījumā. Virkne pētījumu atklāja, ka fluorīda saturam ūdenī nebija nekādas saistības ar osteosarkomu. Uzskati par saikni starp fluorīdu iedarbību un osteosarkomu izriet no ASV Nacionālās toksikoloģijas programmas 1990. gada pētījuma, kurā tika atrasti nepārliecinoši pierādījumi par saikni starp fluorīdu un osteosarkomu vīriešiem.

Patiesībā fluorīds dabiski atrodas ūdens avotos, taču daudzas kopienas ir izvēlējušās pievienot papildu fluorīdu vietai, kur tas var samazināt zobu bojāšanos. Fluorīds ir slavens arī ar savu potenciālu stimulēt jaunu kaulu ražošanu. Tomēr papildu pētījums liecina, ka fluorēts ūdens cilvēkiem nerada osteosarkomas risku. Lielākā daļa pētījumu ietvēra osteosarkomas pacientu gadījumu skaita izsekošanu noteiktās vietās ar atšķirīgu fluorīdu koncentrāciju dzeramajā ūdenī.

Līdz ar to fluorīdu koncentrācijas mediāna osteosarkomas pacientu un audzēju kontroles kaulu paraugos būtiski neatšķiras. Ir pierādīts, ka fluorīdu koncentrācija kaulos, kā arī fluorīdu iedarbība osteosarkomas pacientiem neatšķiras no veseliem cilvēkiem. 

Kaulu sarkomas pazīmes un simptomi

Osteosarkomas simptomi var būt noturīgi ilgu laiku, iespējams, nedēļas vai mēnešus, pirms pacienti meklē medicīnisko palīdzību. Visbiežāk sastopamais simptoms ir kaulu sāpes, kas pastiprinās, vingrojot. Vecāki bieži ir noraizējušies, ka viņu bērns ir sastiepis potīti, attīstījis artrītu vai piedzīvojis pieaugošas sāpes. Traumatiskas muskuļu un skeleta sistēmas traumas anamnēzē var būt vai nebūt klāt.

Izņemot telangiektātisko osteosarkomas šķirni, kas saistīta ar patoloģiskiem lūzumiem, patoloģiskie lūzumi nav izplatīta osteosarkomas iezīme. Diskomforta rezultātā jūs varat staigāt ar mīkstu. Atkarībā no audzēja lieluma un atrašanās vietas var vai nevar reģistrēt pietūkumu vai vienreizēju. Sistēmiskie simptomi, piemēram, tie, kas konstatēti limfomā (drudzis, svīšana naktī utt.), Ir diezgan reti.

Elpceļu simptomi ir retāk sastopami, bet, kad tie rodas, tie liecina par smagu plaušu iesaistīšanos. Papildu simptomi ir retāk sastopami, jo metastāzes uz citām vietām ir ārkārtīgi reti sastopamas.

Fiziskās pārbaudes rezultāti parasti ir vērsti uz primārā audzēja atrašanās vietu un var ietvert:

• Taustāma masa var būt maiga un silta ar vai bez pārmērīgas pulsācijas vai bruita, lai gan šīs pazīmes ir nespecifiskas.
• Kopīga iesaistīšanās ar samazinātu kustību diapazonu.
• Vietējā vai reģionālā limfadenopātija (neparasta).
• Elpošanas atrades ar metastātiskām formām.

Kā tiek diagnosticēta osteosarkoma?

Nacionālā visaptverošā vēža tīkla 2020. gada vadlīnijas osteosarkomas sākotnējai novērtēšanai (versija 1.2020):

Klīniskā vēsture un fiziskais eksāmens

Laktāta dehidrogenāzes (LDH) un sārmainās fosfatāzes (ALP) līmeņa laboratoriskās analīzes: 

Pirmajā darbā tiek novērtēti bioķīmiskie marķieri, piemēram, seruma sārmainās fosfatāzes (ALP) un laktāta dehidrogenāzes (LDH), jo tie sniedz pierādījumus diagnozei un prognozei. Tā kā palielinās osteoblastiskā aktivitāte, kas saistīta ar osteosarkomu, ALP līmenis būs paaugstināts. Ļoti augsts līmenis ir saistīts ar lielu audzēja slogu un bieži tiek uzskatīts par sliktu prognostisku indikāciju. Ir arī ļoti svarīgi novērtēt biomarķieru līmeni vēlāk ārstēšanas procesā, jo veiksmīgas terapijas laikā līmenis var samazināties vai paaugstināties ar atlikušo slimību vai recidīvu.

Primārā audzēja vietas diagnostiskā attēlveidošana:

• Rentgenogrammas: Lai gan MRI ir zelta standarts osteosarkomas diagnosticēšanai, rentgenogrammas parasti ir pirmais pētījums, kas iegūts, kad fiziskā eksāmena laikā tiek atrasta iespējamā kaulu masa. Parastajam osteosarkomas rentgenogrammai var būt šādas pazīmes: medulāra un kortikāla kaulu iznīcināšana, permeatīvs vai kožu ēsts garozs, "Sunburst" konfigurācija (agresīva periostīta dēļ), "Codman trīsstūra" konfigurācija (periosteuma pacēluma dēļ prom no kaula), slikti definēts "pūkains" vai "mākonim līdzīgs" osseous bojājums, mīksto audu masa, osteoīda kalcifikācija.

• Magnētiskās rezonanses attēlveidošana: pēc aizdomīga bojājuma identificēšanas rentgenogrammā var būt nepieciešama MRI turpmākai raksturošanai. MRI ir neaizstājams līdzeklis, lai noteiktu audzēja apjomu kaulā un ārpus tā. Pētījumā jāiekļauj viss iesaistītais kauls, kā arī viena locītava virs audzēja un viena locītava zem audzēja, lai netiktu izlaisti bojājumi. 

MRI var precīzi un precīzi noteikt audzēja pakāpi blakus esošajos mīkstajos audos, locītavu iesaistīšanos, neatkarīgi no tā, vai audzējs šķērso ķermeņa uzbūvi, tuvumu tuvākajam neirovaskulārajam saišķim. Gandrīz katrs ārstēšanas aspekts ir novērtējams ar MRI, sākot no pirmsoperācijas novērtējuma ekstremitāšu saudzējošai rezekcijai līdz ķīmijterapijas reakcijas pakāpei audzēja nekrozes, saraušanās un uzlabotas kapsulas veidā. Tradicionālās sekvences, kas iegūtas osteosarkomas MRI, var parādīt:

T1 svērtie attēli

1. Pārkaulojies mīksto audu komponents: vidēja signāla intensitāte
2. Osteoīdu komponenti: zema signāla intensitāte
3. Peritumorālā tūska: vidēja signāla intensitāte
4. Izkliedēti asiņošanas perēkļi: mainīga signāla intensitāte, pamatojoties uz hroniskumu

T2 svērtie attēli

1. Ne-pārkaulojies mīksto audu komponents: augsta signāla intensitāte
2. Osteoīdu komponenti: zema signāla intensitāte
3. Peritumorālā tūska: augsta signāla intensitāte

• Datortomogrāfija (CT): CT parasti izmanto, lai palīdzētu ar biopsijas plānošanu un slimību izstādīšanu. Ja vien attiecīgais osseous bojājums nav galvenokārt lītisks, CT nedrīkst ievērojami palielināt audzēja tiešo novērtējumu pēc radiogrāfijas un MRI. Nelieli mineralizēta materiāla daudzumi var būt nenosakāmi uz vienkāršas plēves un MRI lītisku bojājumu gadījumā. No otras puses, krūšu CT ir izvēles modalitāte metastāžu novērtēšanai.

Kodolattēls:

• Pozitronu emisijas tomogrāfija: PET attēlveidošana ir kodolmedicīnas attēlveidošanas veids, kas atklāj ļoti vielmaiņas bojājumus. Tas ir būtisks instruments audzēja lieluma novērtēšanai un smalku noviržu skrīningam, ja pirmajā diagnostikas attēlveidošanā tiek identificēta aizdomīga masa. PET ir noderīgs vēlāk terapijas kursā recidīva noteikšanai.

• Radionuklīdu kaulu skenēšana: Tehnēcija 99 metilēndifosfonāta (Tc99 MDP) kaulu skenēšana ir efektīva un viegli pieejama attēlveidošanas modalitāte kaulu metastāžu noteikšanai. Tā ir lētāka, bet mazāk specifiska alternatīva PET attēlveidošanai.

Osteosarkomas biopsija:

Biopsija ir nepieciešama, ja fiziskais eksāmens, laboratorijas analīze un diagnostikas attēlveidošana nosaka bojājuma esamību, kas ir saderīgs ar osteosarkomu. Lai samazinātu atkārtošanos sakarā ar iespējamu šī trakta sēšanu ar vēža šūnām, galīgajai ķirurģiskajai ārstēšanai jāietver biopsijas trakta izgriešana, kas būtu jātetovē, lai to varētu viegli identificēt. Ķirurgam, kurš veic biopsiju, ideālā gadījumā vajadzētu būt tai pašai personai, kas veic rezekciju, lai viņi būtu iepazinušies ar biopsijas gaitu un apjomu.

Pateicoties augstajam precizitātes līmenim, atklāta pieeja biopsijai tradicionāli tika uzskatīta par labāko alternatīvu. Tomēr pēdējos gados pētījumi ir atklājuši, ka atvērta metode ir saistīta ar paaugstinātu tādu problēmu risku kā infekcija, slikta brūču dzīšana un audzēja šūnu sēšana vietā.

Tā rezultātā kodola biopsija lielā mērā ir aizstājusi parasto atvērto tehniku ne tikai tāpēc, ka ir samazināts audzēja šūnu piesārņojuma risks ķirurģiskajā gultnē, bet arī lētāku izmaksu un īsāka atveseļošanās laika dēļ. Tas ir īpaši svarīgi pacientiem, kuriem ir iespēja veikt ekstremitāšu saudzējošas operācijas, kurās pēc iespējas drošāk jāsaudzē pēc iespējas vairāk vietējo audu.

Svarīgi ir tas, ka nesenie pētījumi ir parādījuši, ka smalkas adatas aspirācija ir neefektīva biopsijai, jo tā nenodrošina pietiekami daudz audu parauga uzticamai diagnozei. Pēc biopsijas patologiem jāpēta audu paraugi svaigā vai saldētā formātā pārliecinošai diagnostikai, klasificēšanai un histoloģiskai subtitrēšanai, un tas viss ietekmēs medicīniskās un ķirurģiskās ārstēšanas pieeju. 

Osteosarkomas ārstēšana

Osteosarkomas ārstēšana ir totāla radikāla ķirurģiska audzēja izgriešana. Lai gan aptuveni 90% pacientu var veikt ekstremitāšu glābšanas operācijas, tādām problēmām kā infekcija, protēžu atslābums un nepievienošanās vai lokāla audzēja atkārtošanās var būt nepieciešama turpmāka operācija vai amputācija.

Mifamurtīds tiek ievadīts pacientam pēc operācijas, lai noņemtu audzēju, un to lieto kopā ar ķīmijterapiju, lai iznīcinātu visas atlikušās vēža šūnas, samazinot atkārtošanās iespēju. Turklāt, kad audzējs ir noņemts, rotācijas plastika ir iespēja.

Pacienti ar osteosarkomu gūst labumu no medicīnas onkologa un ortopēdiskā onkologa zināšanām, kuriem ir pieredze sarkomu ārstēšanā. Pašreizējais aprūpes standarts ir neoadjuvanta ķīmijterapija (ķīmijterapija, ko ievada pirms operācijas), kam seko ķirurģiska rezekcija. Audzēja šūnu nekrozes (šūnu nāves) īpatsvars, kas konstatēts audzējā pēc operācijas, norāda uz prognozi, kā arī informē onkologu par to, vai pēc operācijas jāmaina ķīmijterapijas shēma.

Ja iespējams, ekstremitāšu glābšanas ortopēdiskā ķirurģija (vai dažos gadījumos amputācija) tiek kombinēta ar lielas devas metotreksāta un leikovorīna glābšanas, intraarteriālā cisplatīna, adriamicīna, ifosfamīda un mesnas, BCD (bleomicīna, ciklofosfamīda, daktinomicīna), etopozīda un muramiltrieptīda kombināciju. Rotācijas plastika ir iespēja. Ja nekrozes ātrums ir zems, ifosfamīdu var lietot kā adjuvantu terapiju.

Neskatoties uz osteosarkomas ārstēšanas efektivitāti, tai ir viens no zemākajiem bērnu vēža izdzīvošanas rādītājiem. Vislabāk dokumentētais 10 gadu izdzīvošanas rādītājs ir 92%; Izmantotā ārstēšana ir intensīva intraarteriāla shēma, kas pielāgo terapiju, pamatojoties uz arteriogrāfisko reakciju. Dažos pētījumos trīs gadu dzīvildze bez notikumiem svārstās no 50 līdz 75 procentiem, bet piecu gadu dzīvildze svārstās no 60 līdz 85 procentiem. Kopumā 65–70% pacientu, kas ārstēti pirms pieciem gadiem, dzīvo vēl šodien. Tie ir tipiski izdzīvošanas rādītāji, kas ievērojami atšķiras atkarībā no individuālā nekrozes līmeņa.

Filgrastims un pegfilgrastims uzlabo balto asins šūnu un neitrofilo leikocītu līmeni. Anēmiju var ārstēt ar asins pārliešanu un alfa epoetīnu. Osteosarkomas šūnu līniju paneļa skaitļošanas pētījums atklāja jaunus kopīgus un specifiskus ārstēšanas mērķus (proteomiku un ģenētisku) osteosarkomas gadījumā, savukārt fenotipi atklāja lielāku nozīmi audzēja mikrovidē. 

Osteosarkomas prognoze

Prognoze ir sadalīta trīs grupās:

I posms: osteosarkoma ir reta un ietver parosteal osteosarkomu vai zemas pakāpes centrālo osteosarkomu. Tam ir lieliska prognoze (>90%) ar plašu rezekciju.

II posms: Prognozi nosaka audzēja atrašanās vieta (proksimālais stilba kauls, ciskas kauls, iegurnis utt.), Audzēja masas lielums un neoadjuvantas ķīmijterapijas izraisītās nekrozes pakāpe. Būtiskas ir arī citas patoloģiskas īpašības, piemēram, p-glikoproteīna pakāpe, neatkarīgi no tā, vai audzējs ir cxcr4 pozitīvs vai Her2 pozitīvs, jo tās ir saistītas ar attālām plaušu metastāzēm.

Pacientiem ar metastātisku osteosarkomu ir labāka prognoze, ja viņiem ir ilgāks laiks līdz metastāzēm (vairāk nekā 12 mēneši līdz 4 mēneši), mazāk metastāžu un viņi ir rezecējami. Vēlams, lai būtu mazāk metastāžu, nevis ilgāks metastāžu latentums. Tiem, kuri ir ārstēti ilgāku laiku (vairāk nekā 24 mēnešus) un kuriem ir mazāk mezgliņu (divi vai mazāk), ir vislabākā prognoze, ar divu gadu izdzīvošanas rādītāju pēc metastāzēm 50%, piecu gadu izdzīvošanas rādītājs 40% un 10 gadu izdzīvošanas rādītājs 20%. Prognoze ir sliktāka, ja metastāzes ir gan vietējas, gan reģionālas.

III posms: Galvenā audzēja un plaušu mezglu rezecējamība, pamatā esošā audzēja nekrozes pakāpe un, iespējams, metastāžu skaits nosaka osteosarkomas prognozi ar plaušu metastāzēm. Kopējās dzīvildzes rādītājs ir aptuveni 30%.

Nezināms skaits nepilngadīgo vēža nāves gadījumu izraisa ļaundabīgi kaulu un locītavu audzēji. Osteosarkomas mirstības rādītāji katru gadu ir samazinājušies par aptuveni 1,3%.

Secinājums

Ļaundabīgus kaulu audzējus raksturo kā primārus (kas rodas no patoloģiskām kaulu vai skrimšļa šūnām) vai sekundārus (kas rodas no normālām kaulu vai skrimšļa šūnām) (citu audzēju metastāzes kaulos). Vēža šūnas šajos audzējos atgādina agrīnos kaulu šūnu veidus, kas parasti palīdz veidot jaunus kaulu audus, bet osteosarkomas kaulu audi ir vājāki nekā parastos kaulos. 

Lielākā daļa osteosarkomu rodas bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem. Lai gan pusaudži ir visbiežāk nomocītā vecuma grupa, osteosarkoma var rasties jebkurā vecumā.

Osteosarkomas ir visbiežāk sastopamie primārie kaulu audzēji. Šis audzējs atšķiras pēc primārās atrašanās vietas, radioloģiskajām īpašībām un pacienta vecuma, kurā tas bieži rodas. Sāpes, kas pastiprinās naktī vai ar fiziskiem vingrinājumiem, ir biežas, un to parasti pavada tūska.

Atkarībā no audzēja veida un stadijas var būt nepieciešama ķīmijterapija, staru terapija un / vai galīgā ķirurģiskā izgriešana. Kaulu audzēji var attīstīties arī citu primāro ļaundabīgo audzēju metastāžu rezultātā. Metastāzes visbiežāk sastopamas mugurkaulā un iegurnī, un tās parasti izraisa plaušu, krūts vai prostatas vēzis.

Ārstēšana koncentrējas uz pamata vēzi, kā arī sāpju pārvaldību un lūzumu novēršanu metastāžu dēļ.