Botsarcoom

Overzicht

De meest voorkomende primaire pediatrische botkanker is osteosarcoom, dat ontstaat door primitieve botvormende (osteoïde genererende) mesenchymale cellen. Het kan worden geclassificeerd als primair (geen onderliggende botpathologie) of secundair (onderliggende pathologie die kwaadaardige degeneratie / conversie heeft ondergaan), goed voor ongeveer 20% van alle primaire bottumoren.

Osteosarcoom manifesteert zich op een zeer heterogene manier, waardoor het kan worden onderverdeeld in verschillende subgroepen op basis van de mate van differentiatie, locatie in het bot en histologische variantie. Het beeldvormende uiterlijk, de demografie en de biologische activiteit van deze sarcomen zijn sterk variabel in vergelijking met andere bottumoren.

Behandelingskeuzes en overlevingskansen zijn de afgelopen jaren dramatisch verbeterd dankzij de niet-aflatende inspanningen van verschillende medische, chirurgische en wetenschappelijke specialisten. 

 

Epidemiologie van botsarcoom

De leeftijdsverdeling van osteosarcoom is bimodaal. De eerste piek vindt plaats tussen de leeftijd van 10 en 14 jaar, samenvallend met de puberale groeigolf. Dit subtype is goed voor de overgrote meerderheid van de primaire osteosarcomen. De incidentie van osteosarcoom bij kinderen van 0 tot 14 jaar is vier gevallen per miljoen personen, ongeacht etniciteit of geslacht. Voor kinderen van 0 tot 19 jaar stijgt dit percentage tot vijf gevallen per miljoen personen per jaar.

De volgende merkbare piek treedt op bij personen ouder dan 65 jaar, wanneer het optreden van osteosarcoom waarschijnlijker secundaire maligniteit is, veroorzaakt door kwaadaardige degeneratie van de ziekte van Paget, plaatsen van botinfarct, enzovoort. De leeftijd van de patiënt is waargenomen om verband te houden met overleving; ouderen hebben de laagste overlevingskans. De sterftecijfers door osteosarcoom zijn voortdurend gedaald met een snelheid van ongeveer 1,3% per jaar. Ongeacht het geslacht ligt de totale overlevingskans van 5 jaar rond de 68 %.

Osteosarcoom is de zevende meest voorkomende juveniele maligniteit, goed voor ongeveer 2,4% van alle pediatrische tumoren. De meest voorkomende kanker is leukemie (30%), gevolgd door maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (22,3%), neuroblastoom (7,3%), Wilms-tumor (5,6%), non-Hodgkin-lymfoom (4,5%), rabdomyosarcoom (3,1%) en retinoblastoom (2,8%).

Met een incidentie van 6,8 gevallen per miljoen personen zijn zwarten de etnische groep die het meest waarschijnlijk wordt beïnvloed door osteosarcoom. Hispanics komen op de tweede plaats, met een incidentie van 6,5 gevallen per miljoen mensen. Deze kanker treft blanke mensen met een snelheid van 4,6 gevallen per miljoen personen per jaar.

De incidentie van osteosarcoom is eerder gemeld groter te zijn bij mannen dan bij vrouwen, met respectievelijk 5,4 gevallen per miljoen mannen en 4 gevallen per miljoen vrouwen.

 

Pathofysiologische en radiologische kenmerken van osteosarcoom

Osteosarcomen komen vaker voor op botgroeiplaatsen, mogelijk omdat proliferatie osteoblastische cellen op deze locatie meer kans geeft om mutaties te verwerven die kunnen leiden tot celtransformatie (het RB-gen en het p53-gen zijn vaak betrokken).

De tumor kan zich aan het einde van een lang bot bevinden (meestal in de metafyse). Het beïnvloedt meestal het proximale uiteinde van het scheenbeen of opperarmbeen, of het distale uiteinde van het dijbeen. In 60% van de gevallen beïnvloedt osteosarcoom het gebied rond de knie, 15% bij de heup, 10% bij de schouder en 8% in de kaak. Vanwege de tumor spicules van verkalkt bot die haaks uitstralen, lijkt de tumor solide, hard en onregelmatig ("dennenboom", "mot-gegeten" of "zon-uitbarsting" kijken op röntgeninspectie). Deze rechte hoeken combineren om een Codman-driehoek te produceren, die typisch is, maar niet diagnostisch voor osteosarcoom. De omliggende weefsels zijn binnengedrongen.

De aanwezigheid van osteoide (botvorming) in de tumor is een kenmerkend microscopisch kenmerk van osteosarcoom. Tumorcellen zijn zeer pleomorf (anaplastisch), met veel ongewone mitoses. Deze cellen creëren osteoide-tumorbot, dat wordt gekenmerkt door onregelmatig trabeculae (amorf, eosinofiel / roze) met of zonder kernverkalking (hematoxylinofiel / blauw, granulair).

De osteoid matrix bevat tumorcellen. De tumor kan worden gekarakteriseerd op basis van de kenmerken van de tumorcellen (of ze nu lijken op botcellen, kraakbeencellen of fibroblastcellen). Multinucleated osteoclast-achtige grote cellen kunnen worden gezien in osteosarcomen. 

 

Wat zijn de oorzaken van botsarcoom?

Verschillende onderzoeksorganisaties onderzoeken kankerstamcellen en hun vermogen om tumoren te produceren, evenals de genen en eiwitten die verschillende fenotypen induceren:

• Radiotherapie voor niet-gerelateerde aandoeningen kan een zeldzame oorzaak zijn.
• Een klein boventallig markerchromosoom of een gigantisch staafchromosoom is aanwezig in de tumorcellen van laaggradig OS, waaronder laaggradig centraal OS en paraosteale OS dragen verschillende potentieel pro-kankerachtige genen en worden verondersteld bij te dragen aan de ontwikkeling van deze OS.
• Familiale gevallen waarbij de deletie van chromosoom 13q14 het retinoblastoomgen inactiveert, is geassocieerd met een hoog risico op de ontwikkeling van osteosarcoom.
• Botdysplasieën, waaronder de botziekte van Paget, vezelige dysplasie, enchondromatose en erfelijke meervoudige exostosen, verhogen het risico op osteosarcoom.
• Li-Fraumeni-syndroom (kiembaan TP53-mutatie) is een predisponerende factor voor de ontwikkeling van osteosarcoom.
• Rothmund-Thomson-syndroom (d.w.z. autosomaal recessieve associatie van aangeboren botafwijkingen, haar- en huiddysplasieën, hypogonadisme en cataract) is geassocieerd met een verhoogd risico op deze ziekte.
• Grote doses Sr-90, bijgenaamd botzoeker, verhogen het risico op botkanker en leukemie bij dieren en worden verondersteld dit bij mensen te doen.

Er is geen overtuigend verband tussen waterfluoridering en kanker of kankerdoden, zowel in het algemeen als in het bijzonder voor botkanker en osteosarcoom. Een reeks studies toonde aan dat het gehalte aan fluoride in water geen relatie had met osteosarcoom. De opvattingen over het verband tussen blootstelling aan fluoride en osteosarcoom komen voort uit een onderzoek uit 1990 van het Amerikaanse National Toxicology-programma, dat geen overtuigend bewijs vond van een verband tussen fluoride en osteosarcoom bij mannen.

Eigenlijk is fluoride van nature aanwezig in waterbronnen, maar veel gemeenschappen hebben ervoor gekozen om extra fluoride toe te voegen tot het punt waarop het tandbederf kan minimaliseren. Fluoride staat ook bekend om zijn potentieel om de productie van nieuw bot te stimuleren. Aanvullend onderzoek geeft echter aan dat gefluorideerd water geen risico vormt op osteosarcoom bij de mens. Het grootste deel van het onderzoek omvatte het volgen van het aantal osteosarcoompatiënten op bepaalde plaatsen met variërende fluorideconcentraties in drinkwater.

Als gevolg hiervan zijn de mediane fluorideconcentraties in botmonsters van osteosarcoompatiënten en tumorcontroles niet wezenlijk verschillend. Fluorideconcentraties in botten, evenals blootstelling aan fluoride bij osteosarcoompatiënten, hebben aangetoond dat ze niet verschillen van gezonde personen. 

 

Tekenen en symptomen van botsarcoom

Osteosarcoom symptomen kunnen aanhoudend zijn voor een lange periode, misschien weken of maanden, voordat patiënten medische hulp zoeken. Het meest voorkomende presenterende symptoom is botpijn, die verergert met lichaamsbeweging. Ouders zijn vaak bang dat hun kind een enkel heeft verstuikt, artritis heeft ontwikkeld of groeipijnen ervaart. Een voorgeschiedenis van traumatisch musculoskeletale letsel kan al dan niet aanwezig zijn.

Met uitzondering van de teleangiëctatische variëteit van osteosarcoom, die verband houdt met pathologische fracturen, zijn pathologische fracturen geen gemeenschappelijk kenmerk van osteosarcoom. Als gevolg van het ongemak kunt u slap lopen. Afhankelijk van de grootte en locatie van de tumor kan al dan niet een zwelling of knobbel worden geregistreerd. Systemische symptomen, zoals die gevonden bij lymfoom (koorts, nachtelijk zweten, enzovoort), zijn vrij zeldzaam.

Ademhalingssymptomen zijn ongewoon, maar wanneer ze zich voordoen, suggereren ze ernstige betrokkenheid van de longen. Bijkomende symptomen zijn ongewoon omdat uitzaaiingen naar andere plaatsen buitengewoon ongewoon zijn.

Bevindingen van lichamelijk onderzoek zijn meestal gericht op de locatie van de primaire tumor en kunnen omvatten:

• Een voelbare massa kan zacht en warm zijn met of zonder een bovenliggende pulsatie of bruit, hoewel deze tekenen niet-specifiek zijn.
• Gezamenlijke betrokkenheid met verminderd bewegingsbereik.
• Lokale of regionale lymfadenopathie (ongebruikelijk).
• Respiratoire bevindingen met gemetastaseerde vormen.

 

Hoe osteosarcoom wordt gediagnosticeerd?

National Comprehensive Cancer Network's 2020-richtlijnen voor initiële evaluatie van osteosarcoom (versie 1.2020):

Klinische geschiedenis en lichamelijk onderzoek

Laboratoriumanalyse van lactaatdehydrogenase (LDH) en alkalische fosfatase (ALP) niveaus: 

In de eerste work-up worden biochemische markers zoals alkalische fosfatase (ALP) en lactaatdehydrogenasen (LDH) geëvalueerd omdat ze bewijs leveren voor diagnose en prognose. Vanwege de verhoogde osteoblastische activiteit geassocieerd met osteosarcoom, zullen de ALP-niveaus verhoogd zijn. Extreem hoge niveaus zijn in verband gebracht met een grote tumorlast en worden vaak beschouwd als een slechte prognostische indicatie. Het is ook van cruciaal belang om biomarkerniveaus later in het behandelingsproces te beoordelen, omdat de niveaus kunnen dalen met succesvolle therapie of kunnen stijgen met resterende ziekte of terugval.

 

Diagnostische beeldvorming van primaire tumorplaats:

• Röntgenfoto's: Hoewel MRI de gouden standaard is voor het diagnosticeren van osteosarcoom, zijn röntgenfoto's meestal de eerste studie die wordt verkregen wanneer een mogelijke botmassa wordt gevonden tijdens een lichamelijk onderzoek. Een conventionele röntgenfoto van osteosarcoom kan de volgende kenmerken vertonen: medullaire en corticale botvernietiging, permeatieve of mot-gegeten cortex, "Sunburst" -configuratie (als gevolg van agressieve periostitis), "Codman-driehoek" -configuratie (vanwege verhoging van het periosteum weg van het bot), slecht gedefinieerde "donzige" of "wolkachtige" botvormige laesie, wekedelenmassa, verkalking van osteoide.

 

• Magnetic Resonance Imaging: na het identificeren van een verdachte laesie op een röntgenfoto, kan MRI nodig zijn voor verdere karakterisering. MRI is een onmisbaar hulpmiddel voor het bepalen van de omvang van een tumor binnen en buiten het bot. Het geheel van het betrokken bot, evenals een gewricht boven en een gewricht onder de tumor, moet in het onderzoek worden opgenomen, zodat "skip" -laesies niet worden gemist. 

MRI kan nauwkeurig en nauwkeurig de mate van tumor in de aangrenzende zachte weefsels afbakenen, gewrichtsbetrokkenheid, of de tumor de lichaamsbouw al dan niet kruist, nabijheid van de dichtstbijzijnde neurovasculaire bundel. Bijna elk aspect van de behandeling is te beoordelen met MRI, van pre-chirurgische beoordeling voor ledemaatsparende resectie tot de mate van chemotherapierespons in de vorm van tumornecrose, krimp en verbeterde kapseling. Traditionele sequenties verkregen in MRI van osteosarcoom kunnen het volgende aantonen:

T1 Gewogen afbeeldingen

1. Niet-verbeende weke delen component: intermediaire signaalintensiteit
2. Osteoid componenten: lage signaalintensiteit
3. Peritumoraal oedeem: intermediaire signaalintensiteit
4. Verspreide foci van bloeding: variabele signaalintensiteit op basis van chroniciteit

T2 gewogen afbeeldingen

1. Niet-verbeende weke delen component: hoge signaalintensiteit
2. Osteoid componenten: lage signaalintensiteit
3. Peritumoraal oedeem: hoge signaalintensiteit

 

• Computertomografie (CT): CT wordt over het algemeen gebruikt om te helpen bij biopsieplanning en ziektestadiëring. Tenzij de botvormige laesie in kwestie voornamelijk lytisch is, kan CT niet aanzienlijk bijdragen aan de directe evaluatie van de tumor na radiografie en MRI. Kleine hoeveelheden gemineraliseerd materiaal kunnen niet detecteerbaar zijn op gewone film en MRI in het geval van lytische laesies. CT van de borstkas, aan de andere kant, is de modaliteit bij uitstek voor het beoordelen van metastasen.

 

Nucleaire beeldvorming:

• Positron Emissie Tomografie: PET-beeldvorming is een vorm van beeldvorming van nucleaire geneeskunde die zeer metabole laesies detecteert. Het is een essentieel hulpmiddel voor het evalueren van de tumorgrootte en screening op subtiele afwijkingen als een verdachte massa wordt geïdentificeerd bij de eerste diagnostische beeldvorming. PET is later in de therapiekuur nuttig voor het opsporen van recidief.

 

• Radionuclide Bot Scan: Technetium 99 methyleendifosfaat (Tc99 MDP) botscan is een effectieve en direct beschikbare beeldvormingsmodaliteit voor het detecteren van benige metastase. Het is een goedkoper maar minder specifiek alternatief voor PET-beeldvorming.

 

Biopsie van osteosarcoom:

Een biopsie is vereist wanneer het lichamelijk onderzoek, laboratoriumanalyse en diagnostische beeldvorming het bestaan van een laesie vaststellen die compatibel is met osteosarcoom. Om herhaling als gevolg van waarschijnlijk zaaien van dit kanaal met kankercellen te minimaliseren, moet de laatste chirurgische behandeling excisie van het biopsiekanaal omvatten, dat moet worden getatoeëerd voor eenvoudige identificatie. De chirurg die de biopsie uitvoert, moet idealiter dezelfde persoon zijn die de resectie uitvoert, zodat ze bekend zijn met het verloop en de reikwijdte van de biopsie.

Vanwege de hoge nauwkeurigheid werd een open benadering van biopsie traditioneel beschouwd als het beste alternatief. In de afgelopen jaren heeft onderzoek echter aangetoond dat een open techniek geassocieerd is met een verhoogd risico op problemen zoals infectie, slechte wondgenezing en tumorcelzaaien van de locatie.

Als gevolg hiervan heeft de kernbiopsie de conventionele open techniek grotendeels vervangen, niet alleen vanwege het verminderde gevaar van tumorcelbesmetting van het operatiebed, maar ook vanwege goedkopere kosten en kortere hersteltijd. Het is vooral belangrijk voor patiënten die de mogelijkheid hebben om ledematensparende operaties uit te voeren, waarbij zoveel mogelijk lokaal weefsel zo veilig mogelijk moet worden gespaard.

Belangrijk is dat recent onderzoek heeft aangetoond dat fijne naaldaspiratie niet effectief is voor biopsie, omdat het niet genoeg weefselmonster oplevert voor een betrouwbare diagnose. Na de biopsie moeten pathologen weefselmonsters in vers of bevroren formaat bestuderen voor een sluitende diagnose, gradatie en histologische subtypering, die allemaal van invloed zijn op de medische en chirurgische behandelingsaanpak. 

 

Behandeling van osteosarcoom

De voorkeursbehandeling voor osteosarcoom is een totaal radicale chirurgische en bloc excisie van de tumor. Hoewel ongeveer 90% van de patiënten een ledemaatreddingsoperatie kan ondergaan, kunnen problemen zoals infectie, prothese losraken en niet-vereniging, of lokaal tumorrecidief verdere chirurgie of amputatie vereisen.

Mifamurtide wordt gegeven aan een patiënt na een operatie om een tumor te verwijderen, en het wordt gebruikt met chemotherapie om eventuele resterende kankercellen te vernietigen, waardoor de kans op herhaling wordt verlaagd. Bovendien, wanneer de tumor is verwijderd, is rotatieplastiek een mogelijkheid.

Patiënten met osteosarcoom profiteren van de expertise van een medisch oncoloog en een orthopedisch oncoloog die ervaring hebben met de behandeling van sarcomen. De huidige zorgstandaard is neoadjuvante chemotherapie (chemotherapie die vóór de operatie wordt toegediend), gevolgd door chirurgische resectie. Het aandeel tumorcelnecrose (celdood) dat na de operatie in de tumor wordt aangetroffen, geeft de prognose aan en informeert de oncoloog ook over de vraag of het chemotherapieregime na de operatie moet worden gewijzigd.

Indien mogelijk wordt limb-salvage orthopedische chirurgie (of amputatie in sommige gevallen) gecombineerd met een combinatie van hooggedoseerd methotrexaat met leucovorine rescue, intra-arteriële cisplatine, adriamycine, ifosfamide met mesna, BCD (bleomycine, cyclofosfamide, dactinomycine), etoposide en muramyltripeptide. Rotatieplastiek is een optie. Als de snelheid van necrose laag is, kan ifosfamide worden toegediend als een adjuvante therapie.

Ondanks de werkzaamheid van de behandeling voor osteosarcoom, heeft het een van de laagste overlevingskansen voor pediatrische kanker. De best gedocumenteerde 10-jaarsoverleving is 92%; de gebruikte behandeling is een intensief intra-arterieel regime dat de therapie op maat maakt op basis van arteriografische respons. In bepaalde studies varieert de driejaars eventvrije overleving van 50 tot 75 procent, terwijl de vijfjaarsoverleving varieert van 60 tot 85 procent. In totaal leeft 65-70% van de patiënten die vijf jaar geleden werden behandeld nog steeds. Dit zijn typische overlevingskansen die aanzienlijk variëren op basis van de individuele necrosesnelheid.

Filgrastim en pegfilgrastim verbeteren de niveaus van witte bloedcellen en neutrofielen. Bloedarmoede kan worden behandeld met bloedtransfusies en epoëtine alfa. Computationele studie van een panel van osteosarcoomcellijnen onthulde nieuwe gemeenschappelijke en specifieke behandelingsdoelen (proteomisch en genetisch) in osteosarcoom, terwijl fenotypen een grotere relevantie voor tumormicro-omgevingen onthulden. 

 

Prognose van osteosarcoom

De prognose is onderverdeeld in drie groepen:

Stadium I: osteosarcoom is zeldzaam en omvat parosteaal osteosarcoom of laaggradig centraal osteosarcoom. Het heeft een uitstekende prognose (>90%) met brede resectie.

Fase II: De prognose wordt bepaald door de locatie van de tumor (proximale tibia, dijbeen, bekken, enzovoort), de grootte van de tumormassa en de mate van necrose veroorzaakt door neoadjuvante chemotherapie. Andere pathologische kenmerken, zoals de mate van p-glycoproteïne, of de tumor cxcr4-positief of Her2-positief is, zijn ook essentieel, omdat deze verband houden met longmetastasen op afstand.

Patiënten met gemetastaseerd osteosarcoom hebben een betere prognose wanneer ze een langere tijd hebben om uit te metastase (groter dan 12 maanden tot 4 maanden), minder metastasen en reseceerbaar zijn. Het verdient de voorkeur om minder metastasen te hebben in plaats van een langere latentie tot metastase. Degenen die voor een langere periode (meer dan 24 maanden) zijn behandeld en minder knobbeltjes (twee of minder) hebben, hebben de beste prognose, met een overlevingspercentage van twee jaar na uitzaaiingen van 50%, een vijfjaarsoverleving van 40% en een 10-jaarsoverleving van 20%. De prognose is slechter als de uitzaaiingen zowel lokaal als regionaal zijn.

Fase III: De reseceerbaarheid van de hoofdtumor en longknobbels, de mate van necrose van de onderliggende tumor en misschien het aantal metastasen bepalen de prognose van osteosarcoom met longmetastasen. De totale overlevingskans ligt rond de 30%.

Een onbekend aantal juveniele kankerdoden wordt veroorzaakt door kwaadaardige neoplasmata van de botten en gewrichten. Osteosarcoom sterftecijfers zijn gedaald met een snelheid van ongeveer 1,3% per jaar.

 

Conclusie

Kwaadaardige bottumoren worden gekenmerkt als primair (voortkomend uit abnormale bot- of kraakbeencellen) of secundair (voortkomend uit normale bot- of kraakbeencellen) (botmetastasen van andere tumoren). De kankercellen in deze tumoren lijken op vroege soorten botcellen, die gewoonlijk helpen bij de vorming van nieuw botweefsel, maar het botweefsel in een osteosarcoom is zwakker dan dat in normale botten. 

De meerderheid van de osteosarcomen komt voor bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen. Hoewel tieners de meest getroffen leeftijdsgroep zijn, kan osteosarcoom op elke leeftijd voorkomen.

Osteosarcomen zijn de meest voorkomende primaire bottumoren. Deze tumor verschilt in termen van primaire locatie, radiologische kenmerken en de leeftijd van de patiënt waarop deze vaak ontstaat. Pijn die 's nachts of met lichaamsbeweging intensiveert, komt vaak voor en gaat over het algemeen gepaard met oedeem.

Chemotherapie, bestraling en / of ultieme chirurgische excisie kan nodig zijn, afhankelijk van het type en het stadium van de tumor. Bottumoren kunnen zich ook ontwikkelen als gevolg van metastase van andere primaire maligniteiten. Metastasen worden meestal gevonden in de wervelkolom en het bekken en worden meestal veroorzaakt door long-, borst- of prostaatkanker.

De behandeling richt zich op de onderliggende kanker, evenals pijnbestrijding en fractuurpreventie als gevolg van uitzaaiingen.