Mięsak kości

Przegląd

Najczęstszym pierwotnym rakiem kości u dzieci jest kostniakomięsak, który powstaje z prymitywnych komórek mezenchymalnych tworzących kości (generujących osteoidy). Można go sklasyfikować jako pierwotny (brak podstawowej patologii kości) lub wtórny (podstawowa patologia, która przeszła złośliwe zwyrodnienie / konwersję), stanowiąc około 20% wszystkich pierwotnych guzów kości.

Kostniakomięsak objawia się w sposób wysoce niejednorodny, co pozwala na podział na różne podgrupy w oparciu o stopień zróżnicowania, lokalizację w kości i wariancję histologiczną. Obrazowanie, wygląd demograficzny i aktywność biologiczna tych mięsaków są bardzo zmienne w porównaniu z innymi guzami kości.

Wybory dotyczące leczenia i przeżywalności znacznie się poprawiły w ostatnich latach dzięki nieustannym wysiłkom kilku specjalistów medycznych, chirurgicznych i naukowych.

Epidemiologia mięsaka kości

Rozkład wiekowy kostniakomięsaka jest bimodalny. Początkowy szczyt występuje w wieku od 10 do 14 lat, zbiegając się z gwałtownym wzrostem dojrzewania. Ten podtyp stanowi zdecydowaną większość pierwotnych kostniakomięsaków. Częstość występowania kostniakomięsaka u dzieci w wieku od 0 do 14 lat wynosi cztery przypadki na milion osób, niezależnie od pochodzenia etnicznego lub płci. W przypadku dzieci w wieku od 0 do 19 lat wskaźnik ten wzrasta do pięciu przypadków na milion osób rocznie.

Następny zauważalny szczyt występuje u osób w wieku powyżej 65 lat, kiedy występowanie kostniakomięsaka jest bardziej prawdopodobne jako wtórne złośliwe zwyrodnienie choroby Pageta, miejsca zawału kości i tak dalej. Zaobserwowano, że wiek pacjenta wiąże się z przeżyciem; Starsi ludzie mają najniższy wskaźnik przeżywalności. Śmiertelność z powodu kostniakomięsaka stale spada w tempie około 1,3% rocznie. Niezależnie od płci, 5-letni wskaźnik całkowitego przeżycia wynosi około 68%.

Kostniakomięsak jest siódmym najczęściej występującym nowotworem złośliwym u młodzieńców, stanowiącym około 2,4% wszystkich nowotworów dziecięcych. Najbardziej rozpowszechnionym nowotworem jest białaczka (30%), a następnie nowotwory złośliwego ośrodkowego układu nerwowego (22,3%), nerwiak zarodkowy (7,3%), guz Wilmsa (5,6%), chłoniak nieziarniczy (4,5%), mięsak prążkowanokomórkowy (3,1%) i siatkówczak (2,8%).

Ze wskaźnikiem zapadalności 6,8 przypadków na milion osób, czarni są grupą etniczną najbardziej narażoną na kostniakomięsak. Latynosi zajmują drugie miejsce, ze wskaźnikiem zapadalności 6,5 przypadków na milion osób. Rak ten dotyka białych ludzi w tempie 4,6 przypadków na milion osób rocznie.

Wcześniej zgłaszano, że częstość występowania kostniakomięsaka jest większa u mężczyzn niż u kobiet, odpowiednio 5,4 przypadków na milion mężczyzn i 4 przypadków na milion kobiet.

Patofizjologiczne i radiologiczne cechy kostniakomięsaka

Kostniakomięsaki są bardziej rozpowszechnione w miejscach wzrostu kości, prawdopodobnie dlatego, że proliferacja powoduje, że komórki osteoblastyczne w tej lokalizacji są bardziej narażone na nabycie mutacji, które mogą prowadzić do transformacji komórek (gen RB i gen p53 są powszechnie zaangażowane).

Guz może znajdować się na końcu długiej kości (zwykle w metafizie). Zwykle wpływa na bliższy koniec kości piszczelowej lub kości ramiennej lub dystalny koniec kości udowej. W 60% przypadków kostniakomięsak dotyka okolicy kolana, 15% biodra, 10% barku i 8% szczęki. Ze względu na kolce guza zwapniałej kości promieniujące pod kątem prostym, guz wydaje się solidny, twardy i nieregularny ("jodła", "zjedzona" lub "wybuch słońca" podczas kontroli rentgenowskiej). Te kąty proste łączą się, tworząc trójkąt Codmana, który jest typowy, ale nie diagnostyczny dla kostniakomięsaka. Otaczające tkanki zostały zaatakowane.

Obecność osteoidu (tworzenie kości) w guzie jest charakterystyczną mikroskopijną cechą kostniakomięsaka. Komórki nowotworowe są bardzo pleomorficzne (anaplastyczne), z wieloma niezwykłymi mitozami. Komórki te tworzą osteoid-kość nowotworową, która charakteryzuje się nieregularnymi beleczkami (amorficznymi, eozynofilowymi / różowymi) z zwapnieniem rdzenia lub bez (hematoksylinofilowy / niebieski, ziarnisty).

Macierz osteoidowa zawiera komórki nowotworowe. Guz można scharakteryzować na podstawie cech komórek nowotworowych (niezależnie od tego, czy przypominają komórki kostne, komórki chrząstki czy komórki fibroblastów). Wielojądrowe duże komórki osteoklastopodobne można zaobserwować w kostniakomięsakach.

Jakie są przyczyny mięsaka kości?

Kilka organizacji badawczych bada rakowe komórki macierzyste i ich zdolność do wytwarzania nowotworów, a także geny i białka, które indukują różne fenotypy:

Radioterapia w niepowiązanych stanach może być rzadką przyczyną.
Mały nadliczbowy chromosom markerowy lub gigantyczny chromosom pręcikowy jest obecny w komórkach nowotworowych OS niskiego stopnia, w tym niskiego stopnia centralnego OS i przykostnego OS, niosą różne potencjalnie pronowotworowe geny i uważa się, że przyczyniają się do rozwoju tych systemów operacyjnych.
Przypadki rodzinne, w których delecja chromosomu 13q14 inaktywuje gen siatkówczaka, wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju kostniakomięsaka.
Dysplazje kości, w tym choroba Pageta kości, dysplazja włóknista, enchondromatoza i dziedziczne egzostozy mnogie, zwiększają ryzyko kostniakomięsaka.
Zespół Li-Fraumeni (mutacja germinalna TP53) jest czynnikiem predysponującym do rozwoju kostniakomięsaka.
Zespół Rothmunda-Thomsona (tj. Autosomalny recesywny związek wrodzonych wad kości, dysplazji włosów i skóry, hipogonadyzmu i zaćmy) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem tej choroby.
Duże dawki Sr-90, nazywane poszukiwaczem kości, zwiększają ryzyko raka kości i białaczki u zwierząt i przypuszcza się, że robią to u ludzi.

Nie ma przekonującego związku między fluoryzacją wody a rakiem lub zgonami z powodu raka, zarówno ogólnie, jak i zwłaszcza w przypadku raka kości i kostniakomięsaka. Seria badań wykazała, że zawartość fluoru w wodzie nie miała związku z kostniakomięsakiem. Poglądy na temat związku między ekspozycją na fluor a kostniakomięsakiem pochodzą z badań przeprowadzonych w 1990 roku w ramach amerykańskiego Narodowego Programu Toksykologicznego, w którym znaleziono niejednoznaczne dowody na związek między fluorem a kostniakomięsakiem u mężczyzn.

W rzeczywistości fluor jest naturalnie obecny w źródłach wody, ale wiele społeczności zdecydowało się dodać dodatkowy fluor do punktu, w którym może zminimalizować próchnicę zębów. Fluor jest również znany ze swojego potencjału do stymulowania produkcji nowej kości. Jednak dodatkowe badania wskazują, że fluoryzowana woda nie stwarza ryzyka kostniakomięsaka u ludzi. Większość badań obejmowała śledzenie liczby przypadków pacjentów z kostniakomięsakiem w niektórych lokalizacjach o różnym stężeniu fluoru w wodzie pitnej.

W konsekwencji mediana stężeń fluoru w próbkach kości pacjentów z kostniakomięsakiem i kontrolnych nowotworów nie różni się istotnie. Wykazano, że stężenia fluoru w kościach, a także ekspozycja na fluor u pacjentów z kostniakomięsakiem, nie różnią się od stężenia u osób zdrowych.

Oznaki i objawy mięsaka kości

Objawy kostniakomięsaka mogą utrzymywać się przez długi czas, być może tygodnie lub miesiące, zanim pacjenci zwrócą się o pomoc lekarską. Najczęstszym objawem jest ból kości, który pogarsza się wraz z wysiłkiem. Rodzice często obawiają się, że ich dziecko skręciło kostkę, rozwinęło zapalenie stawów lub doświadcza rosnących bólów. Historia urazowego urazu mięśniowo-szkieletowego może, ale nie musi być obecna.

Z wyjątkiem teleangiektatycznej odmiany kostniakomięsaka, która jest związana ze złamaniami patologicznymi, złamania patologiczne nie są powszechną cechą kostniakomięsaka. W wyniku dyskomfortu możesz chodzić z utykaniem. W zależności od wielkości i umiejscowienia guza, obrzęk lub guzek mogą, ale nie muszą być rejestrowane. Objawy ogólnoustrojowe, takie jak te występujące w chłoniaku (gorączka, nocne poty itp.), są dość rzadkie.

Objawy oddechowe są rzadkie, ale kiedy się pojawiają, sugerują ciężkie zajęcie płuc. Dodatkowe objawy są rzadkie, ponieważ przerzuty do innych miejsc są niezwykle rzadkie.

Wyniki badania fizykalnego są zazwyczaj skupione wokół lokalizacji guza pierwotnego i mogą obejmować:

Wyczuwalna masa może być delikatna i ciepła z lub bez leżącej pulsacji lub bruitu, chociaż te objawy są niespecyficzne.
Wspólne zaangażowanie ze zmniejszonym zakresem ruchu.
Miejscowa lub regionalna limfadenopatia (nietypowa).
Objawy oddechowe z postaciami przerzutowymi.

Jak zdiagnozowano kostniakomięsaka?

Wytyczne National Comprehensive Cancer Network 2020 dotyczące wstępnej oceny kostniakomięsaka (wersja 1.2020):

Historia kliniczna i badanie fizykalne

Analiza laboratoryjna poziomów dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i fosfatazy alkalicznej (ALP):

W pierwszym badaniu ocenia się markery biochemiczne, takie jak fosfataza alkaliczna w surowicy (ALP) i dehydrogenazy mleczanowe (LDH), ponieważ dają one dowody na diagnozę i rokowanie. Ze względu na zwiększoną aktywność osteoblastyczną związaną z kostniakomięsakiem, poziomy ALP będą podwyższone. Bardzo wysokie poziomy są związane z dużym obciążeniem guzem i są często uważane za złe wskazanie prognostyczne. Bardzo ważna jest również ocena poziomu biomarkerów na późniejszym etapie procesu leczenia, ponieważ poziomy mogą spaść wraz z udaną terapią lub wzrosnąć wraz z chorobą resztkową lub nawrotem.

Obrazowanie diagnostyczne pierwotnego miejsca guza:

Radiogramy: Podczas gdy MRI jest złotym standardem diagnozowania kostniakomięsaka, radiogramy są zazwyczaj pierwszym badaniem uzyskanym, gdy podczas badania fizykalnego zostanie znaleziona możliwa masa kostna. Konwencjonalny radiogram kostniakomięsaka może wykazywać następujące cechy: rdzeniaste i korowe zniszczenie kości, przepuszczalna lub zjedzona przez mole kora, konfiguracja "Sunburst" (z powodu agresywnego zapalenia okostnej), konfiguracja "trójkąta Codmana" (z powodu podniesienia okostnej z dala od kości), źle zdefiniowana "puszysta" lub "chmuropodobna" zmiana kostna, masa tkanek miękkich, zwapnienie osteoida.

Rezonans magnetyczny: po zidentyfikowaniu podejrzanej zmiany na zdjęciu rentgenowskim, MRI może być konieczne do dalszej charakterystyki. MRI jest niezbędnym narzędziem do określania zakresu guza wewnątrz i na zewnątrz kości. Cała zaangażowana kość, a także jeden staw powyżej i jeden staw poniżej guza, powinny zostać włączone do badania, aby "pominąć" zmian nie zostały pominięte.

MRI może dokładnie i precyzyjnie określić stopień guza w sąsiednich tkankach miękkich, zajęcie stawów, niezależnie od tego, czy guz przekracza pęcherz, bliskość najbliższego wiązki nerwowo-naczyniowej. Prawie każdy aspekt leczenia można ocenić za pomocą MRI, od przedoperacyjnej oceny resekcji oszczędzającej kończyny do stopnia odpowiedzi chemioterapii w postaci martwicy guza, kurczenia się i ulepszonej kapsułkowania. Tradycyjne sekwencje nabyte w MRI kostniakomięsaka mogą wykazać, co następuje:

Obrazy ważone T1

Składnik nieskostniałych tkanek miękkich: pośrednie natężenie sygnału
Składniki osteoidowe: niska intensywność sygnału
Obrzęk okołonowotworowy: pośrednie natężenie sygnału
Rozproszone ogniska krwotoku: zmienne natężenie sygnału w oparciu o przewlekłość

Obrazy ważone T2

Składnik nieskostniałych tkanek miękkich: wysoka intensywność sygnału
Składniki osteoidowe: niska intensywność sygnału
Obrzęk okołoguzowy: wysoka intensywność sygnału

Tomografia komputerowa (CT): CT jest zwykle stosowany do pomocy w planowaniu biopsji i stadium choroby. O ile omawiana zmiana kostna nie jest głównie lityczna, CT może nie przyczynić się znacząco do bezpośredniej oceny guza po radiografii i MRI. Małe ilości zmineralizowanego materiału mogą być niewykrywalne na zwykłym filmie i MRI w przypadku zmian litycznych. Z drugiej strony CT klatki piersiowej jest metodą wyboru do oceny przerzutów.

Obrazowanie jądrowe:

Pozytonowa Tomografia Emisyjna: Obrazowanie PET jest rodzajem obrazowania medycyny nuklearnej, które wykrywa zmiany wysoce metaboliczne. Jest to istotne narzędzie do oceny wielkości guza i badań przesiewowych w kierunku subtelnych nieprawidłowości, jeśli podejrzana masa zostanie zidentyfikowana przy pierwszym obrazowaniu diagnostycznym. PET jest przydatny później w kursie terapii do wykrywania nawrotów.

Radionuklid Skan kości: Badanie kości metylenodifosfonianu technetu 99 (Tc99 MDP) jest skuteczną i łatwo dostępną metodą obrazowania do wykrywania przerzutów kostnych. Jest to tańsza, ale mniej specyficzna alternatywa dla obrazowania PET.

Biopsja kostniakomięsaka:

Biopsja jest wymagana, gdy badanie fizykalne, analiza laboratoryjna i obrazowanie diagnostyczne ustalą istnienie zmiany zgodnej z kostniakomięsakiem. Aby zminimalizować nawrót z powodu prawdopodobnego wysiewu tego przewodu komórkami nowotworowymi, ostateczne leczenie chirurgiczne musi obejmować wycięcie przewodu biopsji, który powinien być wytatuowany w celu łatwej identyfikacji. Chirurg, który wykonuje biopsję, powinien być idealnie tą samą osobą, która wykonuje resekcję, aby była zaznajomiona z przebiegiem i zakresem biopsji.

Ze względu na wysoki wskaźnik dokładności, otwarte podejście do biopsji było tradycyjnie uważane za najlepszą alternatywę. Jednak w ostatnich latach badania wykazały, że otwarta technika wiąże się ze zwiększonym ryzykiem problemów, takich jak infekcja, słabe gojenie się ran i wysiewanie komórek nowotworowych w lokalizacji.

W rezultacie biopsja rdzenia w dużej mierze zastąpiła konwencjonalną technikę otwartą, nie tylko ze względu na zmniejszone ryzyko zanieczyszczenia komórek nowotworowych łóżka chirurgicznego, ale także ze względu na tańszy koszt i krótszy czas rekonwalescencji. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów, którzy mają możliwość operacji oszczędzających kończyny, w których należy oszczędzać jak najwięcej miejscowej tkanki, tak bezpiecznie, jak to możliwe.

Co ważne, ostatnie badania wykazały, że aspiracja cienkoigłowa jest nieskuteczna w przypadku biopsji, ponieważ nie zapewnia wystarczającej próbki tkanki do wiarygodnej diagnozy. Po biopsji patolodzy powinni badać próbki tkanek w formacie świeżym lub mrożonym w celu ostatecznej diagnozy, klasyfikacji i histologicznych podtypów, z których wszystkie wpłyną na podejście medyczne i chirurgiczne.

Leczenie kostniakomięsaka

Leczenie z wyboru kostniakomięsaka polega na całkowitym radykalnym chirurgicznym wycięciu guza en bloc. Chociaż około 90% pacjentów może mieć operację ratowania kończyny, problemy takie jak infekcja, rozluźnienie protezy i brak połączenia lub miejscowy nawrót guza mogą wymagać dalszej operacji lub amputacji.

Mifamurtyd podaje się pacjentowi po zabiegu chirurgicznym usunięcia guza i stosuje się go z chemioterapią w celu zniszczenia wszelkich pozostałych komórek nowotworowych, zmniejszając ryzyko nawrotu. Ponadto, gdy guz został usunięty, możliwa jest rotacjaplastyka.

Pacjenci z kostniakomięsakiem korzystają z wiedzy onkologa medycznego i onkologa ortopedy, którzy mają doświadczenie w leczeniu mięsaków. Obecnym standardem opieki jest chemioterapia neoadiuwantowa (chemioterapia podawana przed operacją), a następnie resekcja chirurgiczna. Odsetek martwicy komórek nowotworowych (śmierci komórki) znalezionej w guzie po operacji wskazuje na rokowanie, a także informuje onkologa o tym, czy schemat chemioterapii powinien zostać zmieniony po operacji.

Jeśli to możliwe, chirurgia ortopedyczna ratująca kończynę (lub amputacja w niektórych przypadkach) jest połączona z kombinacją wysokiej dawki metotreksatu z ratowaniem leukoworyny, cisplatyną dotętniczą, adriamycyną, ifosfamidem z mesna, BCD (bleomycyna, cyklofosfamid, daktynomycyna), etopozydem i tripeptydem muramylu. Plastyka rotacyjna jest opcją. Jeśli częstość występowania martwicy jest niska, ifosfamid można podawać jako terapię adiuwantową.

Pomimo skuteczności leczenia kostniakomięsaka, ma jeden z najniższych wskaźników przeżywalności raka u dzieci. Najlepiej udokumentowany 10-letni wskaźnik przeżycia wynosi 92%; Zastosowane leczenie to intensywny schemat wewnątrztętniczy, który dostosowuje terapię w oparciu o odpowiedź arteriograficzną. W niektórych badaniach trzyletnie przeżycie wolne od zdarzeń waha się od 50 do 75 procent, podczas gdy pięcioletnie przeżycie waha się od 60 do 85 procent. Ogólnie rzecz biorąc, 65-70% pacjentów leczonych pięć lat temu nadal żyje. Są to typowe wskaźniki przeżycia, które różnią się znacznie w zależności od indywidualnego wskaźnika martwicy.

Filgrastym i pegfilgrastym poprawiają poziom białych krwinek i neutrofili. Niedokrwistość można leczyć transfuzjami krwi i epoetyną alfa. Badanie obliczeniowe panelu linii komórkowych kostniakomięsaka ujawniło nowe wspólne i specyficzne cele leczenia (proteomiczne i genetyczne) w kostniakomięsaku, podczas gdy fenotypy wykazały większe znaczenie dla mikrośrodowisk nowotworowych.

Rokowanie kostniakomięsaka

Rokowanie dzieli się na trzy grupy:

Etap I: kostniakomięsak jest rzadki i obejmuje kostniakomięsaka przyusznego lub centralny kostniakomięsak o niskim stopniu złośliwości. Ma doskonałe rokowanie (>90%) z szeroką resekcją.

Etap II: Rokowanie zależy od lokalizacji guza (bliższa kość piszczelowa, kość udowa, miednica itp.), Wielkość masy guza i stopień martwicy spowodowanej chemioterapią neoadiuwantową. Inne cechy patologiczne, takie jak stopień glikoproteiny p, czy guz jest cxcr4-dodatni, czy Her2-dodatni, są również niezbędne, ponieważ są one związane z odległymi przerzutami do płuc.

Pacjenci z przerzutowym kostniakomięsakiem mają lepsze rokowanie, gdy mają dłuższy czas do przerzutów (dłuższy niż 12 miesięcy do 4 miesięcy), mniej przerzutów i są resekcyjni. Zaleca się mieć mniej przerzutów niż dłuższe opóźnienie do przerzutów. Ci, którzy byli leczeni przez dłuższy okres czasu (ponad 24 miesiące) i mają mniej guzków (dwa lub mniej), mają najlepsze rokowanie, z dwuletnim wskaźnikiem przeżycia po przerzutach wynoszącym 50%, pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 40% i 10-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 20%. Rokowanie jest gorsze, jeśli przerzuty są zarówno lokalne, jak i regionalne.

Etap III: Resekcja guza głównego i guzków płuc, stopień martwicy guza leżącego u podstaw i być może liczba przerzutów określają rokowanie kostniakomięsaka z przerzutami do płuc. Całkowity wskaźnik przeżycia wynosi około 30%.

Nieznana liczba zgonów z powodu młodzieńczych nowotworów jest spowodowana złośliwymi nowotworami kości i stawów. Śmiertelność z powodu kostniakomięsaka spada w tempie około 1,3% rocznie.

Konkluzja

Złośliwe guzy kości są scharakteryzowane jako pierwotne (powstające z nieprawidłowych komórek kości lub chrząstki) lub wtórne (powstające z normalnych komórek kości lub chrząstki) (przerzuty do kości innych nowotworów). Komórki nowotworowe w tych guzach przypominają wczesne typy komórek kostnych, które zwykle pomagają w tworzeniu nowej tkanki kostnej, ale tkanka kostna w kostniakomięsaku jest słabsza niż w normalnych kościach.

Większość kostniakomięsaków występuje u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych. Chociaż nastolatki są najczęściej dotkniętą grupą wiekową, kostniakomięsak może wystąpić w każdym wieku.

Kostniakomięsaki są najczęstszymi pierwotnymi guzami kości. Guz ten różni się pod względem pierwotnej lokalizacji, cech radiologicznych i wieku pacjenta, w którym często się pojawia. Ból, który nasila się w nocy lub podczas ćwiczeń fizycznych, jest częsty i zwykle towarzyszy mu obrzęk.

Chemioterapia, radioterapia i / lub ostateczne wycięcie chirurgiczne mogą być konieczne w zależności od rodzaju i stadium guza. Guzy kości mogą również rozwinąć się w wyniku przerzutów z innych pierwotnych nowotworów złośliwych. Przerzuty najczęściej występują w kręgosłupie i miednicy i są zwykle spowodowane rakiem płuc, piersi lub prostaty.

Leczenie koncentruje się na raku podstawowym, a także na leczeniu bólu i zapobieganiu złamaniom z powodu przerzutów.